Абакавир инструкция по применению побочные действия

Состав

Действующее вещество:

абакавира сульфат — 702,800 мг, в пересчете на абакавир — 600,0 мг.

Вспомогательные вещества

: целлюлоза микрокристаллическая — 395,200 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 48,000 мг; повидон-К25 — 36,000; магния стеарат -12,000 мг; кремния диоксид коллоидный — 6,000 мг.

Состав оболочки

: опадрай II 85F220118 Желтый — 30,000 мг; в том числе: поливиниловый спирт — 12,000 мг; титана диоксид — 7,392 мг; макрогол-3350 — 6,060 мг; тальк — 4.440 мг; краситель железа оксид желтый — 0,108 мг.

Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 часа, а в виде раствора для приема внутрь — примерно 1 час.
Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUС) — для таблетированной формы абакавира не отличается от таковой для абакавира в виде раствора для приема внутрь.

При приеме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, a AUC в течение 12-часового интервала между приемами доз — в среднем 6,02 мкг*ч/мл. После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, a AUC∞ — в среднем 11,95 мкг* ч/мл. Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее.

Прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44 %. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 часа после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составила 0,14 мкг/мл.

При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приема до 0,74 мкг/мл при ее измерении через 3-4 ч после приема абакавира.

Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 часа после приема препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.

В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизмененном виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5′-глюкуронида, составляющих около 66 % от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.

Выведение

В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизменном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.

Особые группы пациентов


Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается в форме таблеток при приеме внутрь у детей. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме была выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, в связи приемом более высоких доз в мг/кг при приеме таблеток.
Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.

Пациенты с нарушением функции почек

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности примерно такая же, как у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения — в 1,58 раза. На показатель AUС метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.

Пациенты с нарушением функции печени легкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки.
Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, таким образом, применение абакавира противопоказано у этих групп пациентов.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела более 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• Дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы);
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;
• Печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Для обеспечения точности дозирования препарата таблетку рекомендуется проглатывать полностью без деления, однако в качестве альтернативы допускается деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Для лечения детей и тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма — раствор для приема внутрь.

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза препарата Абакавир — 600 мг/сутки. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка 300 мг или 2 таблетки 150 мг или 1/2 таблетки 600 мг) 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 600 мг или 2 таблетки 300 мг).

Особые группы пациентов


Дети


Дети с массой тела от 14 до 25 кг

• Дети с массой тела от 14 до 20 кг: рекомендуемая доза препарата Абакавир — 150 мг (1 таблетка 150 мг или 1/2 таблетки 300 мг (разломить точно по риске)) 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 2 таблетки 150 мг);
• дети с массой тела более 20 кг, но менее 25 кг: рекомендуемая доза препарата Абакавир — 150 мг утром (1/2 таблетки 300 мг (разломить точно по риске) или 1 таблетка 150 мг) и 300 мг вечером (1 таблетка 300 мг или 2 таблетки 150 мг); или 450 мг 1 раз в сутки (11/2 таблетки 300 мг или 1 таблетка 300 мг и 1 таблетка 150 мг или 3 таблетки 150 мг);
• для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение абакавира в виде раствора для приема внутрь.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы абакавира не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Учитывая необходимость применения меньших доз абакавира у больных с нарушениями функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата его назначают в виде раствора для приема внутрь. Отсутствуют данные по фармакокинетике и безопасности применения абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Таким образом, применение абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени противопоказано.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Особые указания

Гиперчувствительность

Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся появлением лихорадки и/или сыпи с другими симптомами, указывающими на полиорганное поражение.
РГЧ могут угрожать жизни и в редких случаях приводить к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения. Риск развития РГЧ при применении абакавира значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Вместе с тем, РГЧ к абакавиру наблюдались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

Следует придерживаться следующих правил:

• Статус в отношении аллеля HLA-B*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии абакавиром.
• Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение абакавиром у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA-B*5701 или у пациентов с отрицательным статусом в отношении HLA-B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время применения абакавир-содержащего лекарственного препарата.
• При подозрении на РГЧ терапия абакавиром должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии абакавиром после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.
• После прекращения лечения абакавиром по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение абакавира или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
• Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир. после подозреваемой РГЧ на абакавир может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.
• Пациентов, у которых развилась РГЧ, следует проинструктировать о необходимости передачи остатков препарата лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

Клиническая картина РГЧ к абакавиру

РГЧ к абакавиру были хорошо охарактеризованы в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появлялись в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции — 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.
Практически все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь как часть синдрома.
Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.
При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, эти симптомы исчезают после прекращения приема абакавира.

В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, чем симптомы РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности. Лактоацидоз, как правило, развивался спустя несколько месяцев терапии. Необходимо прекратить терапию аналогами нуклеозидов в случае симптоматических проявлений гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирования гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении абакавира у любых пациентов (в особенности — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют тщательного наблюдения.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствие значительного повышения активности трансаминаз) лечение абакавиром необходимо приостановить.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина.
Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные нежелательные реакции часто были транзиторными.
Были зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (повышенный тонус мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно.
Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией.
Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Панкреатит

Были зафиксированы случаи панкреатита, хотя причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена.

Терапия, содержащая три НИОТ

У пациентов с высоким уровнем вирусной нагрузки (>100 000 копий/мл) назначение трехкомпонентной комбинации, содержащей абакавир, ламивудин и зидовудин, требует особого рассмотрения.
Были получены сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и возникновении резистентности на ранних стадиях, когда в качестве режима терапии один раз в сутки применяли комбинацию абакавира с тенофовира дизопроксил фумаратом и ламивудином.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность абакавира не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Абакавир противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
У пациентов с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений со стороны функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения при наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

Заболевания почек

Абакавир не должен назначаться пациентам с терминальной хронической почечной недостаточностью.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии.
Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции

Применение абакавира или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию. Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить небольшое повышение риска его возникновения. В целом, данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют ни подтвердить, ни опровергнуть причинно- следственную связь между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное увеличение риска. При назначении абакавира следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

Предупредительная карточка для пациента


Внимание!

Абакавир таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Всегда носите с собой эту карточку.

Поскольку препарат «Абакавир» содержит абакавир, у некоторых пациентов, принимающих данный препарат, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат.

НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией по поводу возможности дальнейшего приема препарата Абакавир, в случае если:

1. у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ

2. у Вас появился один или более симптомов, по крайней мере, из двух из перечисленных ниже групп:

• лихорадка;
• одышка, боли в горле или кашель;
• тошнота или рвота, или диарея, или боль в животе;
• повышенная утомляемость или болевые ощущения, или общее недомогание.

Если Вы прекратили прием препарата Абакавир в результате реакции гиперчувствительности, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Абакавир или любой другой препарат, содержащий абакавир, так как в течение нескольких часов это может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.

Описание

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика

Абакавир — нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму, карбовир-5′-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице РНК и остановке репликации ВИЧ. Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП ВИЧ) ампренавиром.

У полученных in vitrо штаммов ВИЧ-1, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) — M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения 50% ингибирующей концентрации (IC50) (повышение IC50 в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации.

Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ИП ВИЧ или ННИОТ маловероятна. Неэффективность режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией — M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах центральной нервной системы (ЦНС).

По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке — 2,6 ч).

Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг 2 раза в сутки в клиническом исследовании с перекрестным дизайном у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов.

Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки но сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 раза в сутки (увеличение AUC в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24,ss ) на 32 %. максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Сmах24,ss) на 99 %), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ- инфицированными пациентами. Эффективность и безопасность абакавира при условии однократного приема суточной дозы была показана в клиническом исследовании (CNA30021).

Побочные действия

Для многих зарегистрированных нежелательных реакций остается неясным, связано ли их развитие с применением абакавира, либо широкого спектра лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются проявлением основного заболевания.
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), часто развиваются как проявления реакции гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента на наличие РГЧ. Если препарат Абакавир был отменен в связи с появлением любого из вышеперечисленных симптомов и принято решение возобновить терапию препаратом Абакавир, то лечение следует начинать только под непосредственным медицинским наблюдением.
Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить РГЧ к абакавиру. В таких случаях необходимо прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления.

Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не являются ограничивающими лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• часто — потеря аппетита, гиперлакгатемия; 
• редко — лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы

:

• часто — головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• часто — тошнота, рвота, диарея; 
• редко — панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь (при отсутствии системных проявлений); 
• очень редко — полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• часто — лихорадка, сонливость, утомляемость.

В контролируемых клинических исследованиях изменение лабораторных показателей при лечении абакавиром наблюдалось нечасто, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно сопровождавшегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие терапии аналогами нуклеозидов.

Описание отдельных нежелательных реакций


Гиперчувствительность

Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции также могут протекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/психики

• головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

• миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

• лихорадка, утомляемость, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Возобновление приема препарата после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда реакции также возникали при возобновлении терапии абакавиром после его отмены, вызванной появлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении применения абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Метаболические параметры

• Масса тела, концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии сопровождалось метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.

Дети

Данные по безопасности, подтверждающие однократное дозирование абакавира у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, были получены в исследовании ARROW (COL 105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ-1, получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. Не было выявлено никаких дополнительных проблем в отношении безопасности у детей, принимавших абакавир один или два раза в сутки, по сравнению со взрослыми.
Подробную информацию о клиническом ведении в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см. в разделе «Особые указания».

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение абакавира во время беременности и после родов оценивали по данным Реестра применения антиретровирусных препаратов во время беременности более чем у 2000 женщин. Данные, доступные в Реестре применения антиретровирусных препаратов во время беременности, не указывают на увеличение риска развития серьезных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. Имеются данные о влиянии абакавира в репродуктивных исследованиях на животных. При необходимости применения препарата Абакавир во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали НИОТ. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями. Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена.

Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и родов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Взаимодействие

Исследования in vitro и анализ основных известных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами маловероятно. Абакавир характеризуется отсутствием способности к ингибированию метаболизма с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.
В исследованиях in vitro также показано, что абакавир не вступает во взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции метаболизма в печени. Таким образом, взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазы ВИЧ и другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин. при их воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшать концентрацию абакавира в плазме крови.

Влияние абакавира на фармакокинетику других веществ

In vitro абакавир демонстрирует отсутствие или слабую способность к ингибированию белков-переносчиков лекарственных препаратов: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (P-gp); и минимальное ингибирование транспортера органических катионов 1 (ОСТ1), ОСТ2 и белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов 2-К (МАТЕ2-К). Таким образом, не ожидается, что абакавир будет влиять на концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих белков- переносчиков.
Абакавир является ингибитором белка МАТЕ1 in vitro, однако обладает слабой способностью влиять на концентрации субстратов белка МАТЕ1 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 600 мг).

Влияние других веществ на фармакокинетику абакавира

In vitro абакавир не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, МАТЕ1, МАТЕ2-К, ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью белка 2 (MRP2) или MRP4, поэтому не ожидается, что лекарственные препараты, которые влияют на активность данных переносчиков, будут влиять на концентрации абакавира в плазме крови.
Несмотря на то, что in vitro абакавир является субстратом BCRP и P-gp, клинические исследования показали отсутствие клинически значимых изменении фармакокинетики абакавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами Р-gp и BCRP).

Лекарственные взаимодействия, связанные с абакавиром


Этанол

При совместном применении этанол оказывает влияние на метаболизм абакавира, приводя к увеличению AUC абакавира примерно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти результаты не считаются клинически значимыми. На метаболизм этанола абакавир не влияет.

Метадон

По данным фармакокинетического исследования при применении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки совместно с метадоном отмечалось снижение Сmах абакавира на 35 % и задержка Тmах на 1 ч, однако AUC не изменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клинически значимыми.
В одном исследовании абакавир повышал средний системный клиренс метадона на 22%. Это изменение не считается клинически значимым у большинства пациентов, однако в некоторых случаях может возникать необходимость в коррекции дозы метадона. Вследствие этого пациенты, получающие лечение метадоном и абакавиром, должны находиться под наблюдением в связи с возможностью развития синдрома отмены, проявляющегося при снижении дозировки.

Ретиноиды

Ретиноидные соединения, такие как изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако до настоящего времени не изучалось.

Передозировка

Симптомы:

в клинических исследованиях не было выявлено нежелательных реакций при приеме абакавира в разовых дозах до 1200 мг и суточных до 1800 мг. Действие препарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

: в случае передозировки абакавиром за пациентами устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и своевременного начала лечения. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа для удаления абакавира неизвестна.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данных о влиянии абакавира на способность управлять автотранспортом и обращаться с механизмами не имеется.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Каждый пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению.

Гиперчувствительность

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска

В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты, содержащие абакавир, не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7,8% (66 пациентов из 847) до 3,4 % (27 пациентов из 803) (р % (23 пациентов из 842) до 0,0% (0 пациентов из 802) (р HLA-B*5701 развивается реакция гиперчувствительности по сравнению с 0-4% пациентов, у которых этот аллель отсутствует.

Врачам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир. Скрининг также рекомендуется проводить перед повторным назначением абакавира пациентам с неизвестным HLA-B* 5701-статусом, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.

Использование абакавир-содержащих препаратов не рекомендуется у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским наблюдением, когда потенциальная польза превышает риск, связанный с применением препарата.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения об использовании препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменить и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Клиническая картина

Реакция гиперчувствительности к абакавиру характеризуется появлением симптомов, указывающих на полиорганное поражение. Самые частые симптомы — лихорадка и/или сыпь — отмечаются у большинства пациентов. Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются утомляемость, недомогание, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе, нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки).

Симптомы гиперчувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых шести недель применения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с консультациями каждые 2 недели, особенно в течение первых 2 месяцев терапии препаратом Абакавир.

Если при появлении симптомов гиперчувствительности лечение абакавиром продолжается, они становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Лечение

При появлении симптомов гиперчувствительности к абакавиру пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, ДОЛЖЕН немедленно обратиться к лечащему врачу за консультацией. Постановка диагноза реакции гиперчувствительности к абакавиру требует немедленной отмены препарата. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечения препаратом Абакавир или другим препаратом, содержащим абакавир, после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата еще более выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотонию), которые могут привести к летальному исходу.

Для предотвращения позднего выявления и снижения риска развития жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности, следует полностью прекратить прием препарата Абакавир при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других диагнозов (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Необходимо соблюдать особую осторожность для тех пациентов, которые одновременно начали принимать препарат Абакавир и другие лекарственные препараты, известные возможностью вызывать кожные реакции (например, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — ННИОТ). Это связано с тем, что в настоящее время трудно дифференцировать сыпь, вызванную этими препаратами, и реакцию гиперчувствительности на абакавир.

Не следует возобновлять лечения препаратом Абакавир или иным препаратом, содержащим абакавир, даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме альтернативных лекарственных препаратов.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Абакавир

Вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, если после отмены препарата Абакавир предполагается возобновление лечения данным препаратом, необходимо выяснить причину отмены и убедиться в том, что у пациента не наблюдалось симптомов гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то возобновление лечения препаратом Абакавир или другим препаратом, содержащим абакавир, запрещено.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого- либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Наиболее распространенным изолированным симптомом реакции гиперчувствительности была кожная сыпь.

Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Абакавир или другим абакавир- содержащим препаратом у этих пациентов не рекомендуется. Однако, если в таких случаях вопрос о повторном назначении абакавира решается положительно, то лечение им проводят только под непосредственным медицинским наблюдением.

Реакция гиперчувствительности отмечается, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения абакавирсодержащим препаратом пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались и у которых перерыв в приеме препарата, содержащего абакавир, был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требуется наличие быстрого доступа к медицинской помощи у пациента или окружающих его людей.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B *5701 рекомендуется проводить до повторного назначения абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B * 5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное назначение абакавира пациентам- носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом перевешивает все возможные риски.

Необходимая информация для пациентов

Врач, назначающий препарат, должен ознакомить пациента со следующей информацией о реакции гиперчувствительности:

— пациент должен быть осведомлен о возможности появления угрожающих жизни симптомов гиперчувствительности и риске летального исхода, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA- В*5701;

— пациента необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA- В*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, ВСЕ пациенты при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу;

— пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру должны быть предупреждены о недопустимости возобновления применения препарата Абакавир или других препаратов, содержащих абакавир, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса;

— во избежание повторного применения препарата Абакавир пациентами, перенесшими реакцию гиперчувствительности, им рекомендуется вернуть оставшиеся таблетки препарата Абакавир врачу;

— пациенты, по какой-либо причине прервавшие лечение препаратом Абакавир (особенно в связи с возможными нежелательными реакциями или осложнениями лечения), перед, возобновлением приема препарата должны обратиться к лечащему врачу.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая двигательные).

Лактоацидоз имеет высокую смертность при отсутствии неотложного лечения и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз, как правило, проявляется спустя несколько месяцев терапии. Необходимо прекратить терапию аналогами нуклеозидов в случае симптоматических проявлений гиперлактатемии и метаболического или лактоацидоза, прогрессирования гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Применение препарата Абакавир и других абакавирсодержащих препаратов у любого пациента требует осторожности для любых пациентов (особенно женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, или гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и алкоголя).

Пациенты с сочетанным гепатитом С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином могут представлять собой особую группу риска. Пациенты с повышенным риском требует тщательного наблюдения.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и стеатозом, даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение препаратом Абакавир необходимо прекратить.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию анитретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Хотя все препараты из классов ингибиторов протеазы и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль в развитии данного осложнения.

Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Панкреатит: Возможно развитие панкреатита. Причинно — следственная связь с применением абакавира не установлена.

Терапия тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл) тройная терапия аналогами нуклеозидов (сочетание абакавира, ламивудина и зидовудина) нуждается в специальном рассмотрении. Были сообщения о вирусологической неудачи и развитии резистентности на ранней стадии, при сочетании абакавира с тенофовира дизопроксилфумаратом и ламивудином при приеме один раз в день.

Заболевания печени: Абакавир противопоказан пациентам с нарушение функции печени ( данная лекарственная форма) класс А, Б и С по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиетровирусной терапии, и должны находиться под наблюдением в соответствии с принятой практикой.

Пациенты с сопутствующим гепатитом В или С: Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску серьезных и потенциально смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, также необходимо ознакомиться с соответствующей информацией для этих лекарственных препаратов. Следует проявлять осторожность при совместном применении абакавира и рибавирина.

Заболевания почек: Абакавир не должен применяться у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит, и синдром Гийена-Барре) также могут проявиться в условиях восстановления иммунной системы. Однако, время появления является более изменчивым и может произойти через несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз: Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицито высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и /или при долгосрочном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они стали испытывать боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднения в движении.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Абакавир или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Проведение антиретровирусной терапии, в том числе препаратом Абакавир, не исключает возможности передачи ВИЧ половым путем или при контакте с инфицированной кровью и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, связанного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдательных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском развития инфаркта миокарда.

Тем не менее с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимализации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Абакавир (Рафарма) — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004539-141117

Торговое наименование препарата:

Абакавир

Международное непатентованное наименование:

Абакавир

Лекарственная форма:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

на 1 таблетку:
активное вещество: абакавира сульфат — 351,0 мг (в пересчете на абакавир 300 мг),
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 414,6 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 24,0 мг, магния стеарат — 8,0 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,4 мг
Пленочная оболочка: Опадрай жёлтый YS-1-12789-A (гипромеллоза 59 %, титана диоксид (Е171) 25,86 %, триацетин 8 %, железа оксид желтый (Е172) 6,14 %, полисорбат 80 1 %)- 14,0 мг

Описание:

Овальные двояковыпуклые таблетки от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Код АТХ:

J05AF06

Фармакологические свойства

Механизм действия

Абакавир является нуклеозидным аналогом ингибиторов обратной транскриптазы. Это мощный селективный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину.
Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5′-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro его механизм действия в отношении ВИЧ представляет собой ингибирование фермента обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи и остановке репликации вируса.
Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП ВИЧ) ампренавиром.
Фармакодинамические эффекты

Резистентные к абакавиру штаммы ВИЧ-1 были получены in vitro и характеризуются специфичными генотипическими изменениями в кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC₅₀(ингибирующая концентрация в отношении 50 % штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации. Резистентные к абакавиру штаммы могут также проявлять сниженную чувствительность к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но сохранять чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ингибиторами протеазы ВИЧ или ННИОТ маловероятна. Неэффективность терапии первой линии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.
Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами абакавир может сыграть роль в профилактике развития неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление резистентных штаммов в пределах центральной нервной системы (ЦНС).
По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу 300 мг за 24 ч до взятия проб для анализа, среднее геометрическое значение конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6 ч, в то время как среднее геометрическое значение периода полувыведения абакавира из плазмы крови составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по показателям AUC в состоянии равновесия за 24 ч (AUC_24,ss, выше на 32 %), максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (C_max24,ss, выше на 99 %) и остаточной концентрации в равновесном состоянии за 24 ч (C_min24,ss, выше на 18 %) по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки, что свидетельствует о возможности применении препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов в дозе 600 мг один раз в сутки.
Эффективность и безопасность препарата при применении один раз в сутки была также показана в базовом клиническом исследовании (CNA30021).

Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83 %. Время достижения максимальной сывороточной концентрации (t_max) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 ч.
При приеме абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки средняя максимальная равновесная концентрация (С_mах) составляла 3,00 мкг/мл, а средняя AUC в течение 12-часового периода между приемами препарата составляла 6,02 мкг*ч/мл (суточная AUC составила примерно 12,0 мкгхч/мл). После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг средняя C_max составляла около 4,26 мкг/мл, а средняя AUC» составляла 11,95 мкг*ч/мл.
Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает С_mах, но не влияет на общую концентрацию в плазме крови (AUC). Поэтому абакавир можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Не ожидается, что прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на его клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости in vitro таблеток абакавира в воде при условии, что пациент измельчает и добавляет в пищу или жидкость 100 % таблетки и принимает немедленно.
Распределение

Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при этом отношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44 %. В фармакокинетическом исследовании I фазы изучалось проникновение абакавира в СМЖ после применения в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Средняя концентрация абакавира в СМЖ достигалась через 1,5 ч после приема и составляла 0,14 мкг/мл. В другом фармакокинетическом исследовании при применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ со временем повышалась от примерно 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приема до примерно 0,74 мкг/мл через 3-4 ч после приема. Хотя максимальная концентрация может быть не достигнута через 4 часа, наблюдаемые значения в 9 раз превышают IC₅₀ абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л.
В исследованиях связывания с белками крови in vitro установлено, что в терапевтических концентрациях абакавир незначительно или умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это указывает на низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с вытеснением препаратов из связи с белками плазмы крови.
Метаболиты

Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5′-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5′-глюкуронида, что составляет около 66 % от введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками.
Выведение

Средний период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. После многократного прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не наблюдается значимая кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.
Особые группы пациентов

Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с соответствующими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUCo-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки.
Отсутствуют достаточные данные по безопасности для рекомендации применения абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорожденных младше 30 дней обеспечивает подобное или большее значение показателей AUC по сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.
Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и другие принимаемые лекарственные препараты.
Пациенты с нарушением функции почек Абакавир метаболизируется главным образом в печени, около 2 % его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения в 1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значение AUC метаболитов абакавира, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.
Для достижения экспозиции, соответствующей терапевтическому диапазону при применении препарата пациентами без заболеваний печени, пациентам с нарушением функции печени легкой степени следует принимать абакавир в дозе 200 мг два раза в сутки.
Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, таким образом, применение абакавира у этих групп пациентов не рекомендуется.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых, подростков и детей с массой тела более 25 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Дети с массой тела менее 25 кг (для данной лекарственной формы).
Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования, печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) (в связи с невозможностью коррекции дозы).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Применение абакавира во время беременности и после родов оценивали по данным Реестра применения антиретровирусных препаратов во время беременности более чем у 2000 женщин. Данные, доступные в Реестре применения антиретровирусных препаратов во время беременности, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. Имеются данные о влиянии абакавира в репродуктивных исследованиях на животных. При необходимости применения абакавира во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.
Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями. Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы

Абакавир должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Для обеспечения точности дозирования препарата таблетку рекомендуется проглатывать полностью без деления, однако в качестве альтернативы допускается деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Абакавир принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые, подростки и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза препарата — 600 мг/сутки. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата противопоказано при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования, при печеночной недостаточности легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) в связи с невозможностью коррекции дозы.

Побочное действие

Для многих зарегистрированных нежелательных реакций остается неясным, связано ли их развитие с применением абакавира либо широкого спектра лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются проявлением основного заболевания.
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь) часто развиваются как проявления реакции гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента на наличие РГЧ. Если абакавир был отменен в связи с появлением любого из вышеперечисленных симптомов, и принято решение возобновить терапию этим препаратом, то лечение следует начинать только под непосредственным медицинским наблюдением.
Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить РГЧ к абакавиру. В таких случаях необходимо прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления.
Большинство перечисленных ниже нежелательных реакций не являются ограничивающими лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: потеря аппетита, гиперлактатемия.
Редко: лактоацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея.
Редко: панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь (при отсутствии системных проявлений).
Очень редко: полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка, сонливость, утомляемость.
В контролируемых клинических исследованиях изменение лабораторных показателей при лечении абакавиром наблюдалось нечасто, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно сопровождавшегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие терапии аналогами нуклеозидов.
Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.
Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10 % пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.
Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции также могут протекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной кчетки и средостения
одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы/психики

головная боль, парестезия.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

лимфопения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

миалгия, редко миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.
Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения

лихорадка, утомляемость, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Возобновление приема препарата после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда реакции также возникали при возобновлении терапии препаратом абакавир после его отмены, вызванной появлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении применения препарата пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).
Метаболические параметры

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.
Применение комбинированной антиретровирусной терапии сопровождалось метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировалось и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Остеонекроз

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.
Дети

Данные по безопасности, подтверждающие однократное дозирование абакавира у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, были получены в исследовании ARROW (COL 105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ-1, получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. Не было выявлено никаких дополнительных проблем в отношении безопасности у детей, принимавших абакавир один или два раза в сутки, по сравнению со взрослыми.
Подробную информацию о клиническом ведении в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см. в разделе «Особые указания».

Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях не было выявлено нежелательных реакций при применении препарата в разовых дозах до 1200 мг и суточных до 1800 мг. Действие препарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.
Лечение

В случае передозировки препарата за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и своевременного начала лечения. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа для удаления абакавира неизвестна.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами маловероятно.
Абакавир характеризуется отсутствием способности к ингибированию метаболизма с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro также показано, что абакавир не вступает во взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции метаболизма в печени. Таким образом, взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазы ВИЧ и другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, при их воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшать концентрацию абакавира в плазме крови.
Влияние абакавира на фармакокинетику других веществ

In vitro абакавир демонстрирует отсутствие или слабую способность к ингибированию белков-переносчиков лекарственных препаратов: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, белка резистентности рака молочной железы (BCRJP) или Р-гликопротеина (P-gp); и минимальное ингибирование транспортера органических катионов 1 (ОСТ1), ОСТ2 и белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов 2-К (МАТЕ2-К). Таким образом, не ожидается, что абакавир будет влиять на концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих белков-переносчиков.
Абакавир является ингибитором белка МАТЕ1 in vitro, однако обладает слабой способностью влиять на концентрации субстратов белка МАТЕ1 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 600 мг).
Влияние других веществ на фармакокинетику абакавира

In vitro абакавир не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, МАТЕ1, МАТЕ2-К, ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью белка 2 (MRP2) или MRP4, поэтому не ожидается, что лекарственные препараты, которые влияют на активность данных переносчиков, будут влиять на концентрации абакавира в плазме крови.
Несмотря на то, что in vitro абакавир является субстратом BCRP и P-gp, клинические исследования показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами P-gp и BCRP).
Лекарственные взаимодействия, связанные с абакавиром

Этанол

При совместном применении этанол оказывает влияние на метаболизм абакавира, приводя к увеличению AUC абакавира примерно на 41 %. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти результаты не считаются клинически значимыми. На метаболизм этанола абакавир не влияет.
Метадон

По данным фармакокинетического исследования при применении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки совместно с метадоном отмечалось снижение С_mах абакавира на 35 % и задержка t_max на 1 ч, однако AUC не изменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний системный клиренс метадона на 22 %. Это изменение не считается клинически значимым у большинства пациентов, однако в некоторых случаях может возникать необходимость в коррекции дозы метадона. Вследствие этого пациенты, получающие лечение метадоном и абакавиром, должны находиться под наблюдением в связи с возможностью развития синдрома отмены, проявляющегося при снижении дозировки.
Ретиноиды

Ретиноидные соединения, такие как изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако до настоящего времени не изучалось.

Особые указания

Гиперчувствительность

Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся появлением лихорадки и/или сыпи с другими симптомами, указывающими на полиорганное поражение. РГЧ могут угрожать жизни и в редких случаях приводить к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения. Риск развития РГЧ при применении абакавира значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Вместе с тем, РГЧ к абакавиру наблюдались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.
Следует придерживаться следующих правил:

• Статус в отношении аллеля HLA-B*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии абакавиром.
• Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение препаратом абакавир у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA-B*5701 или у пациентов с отрицательным статусом в отношении HLA-B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время применения абакавир-содержащего лекарственного препарата.
• При подозрении на РГЧ терапия абакавиром должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии препаратом после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.
• После прекращения лечения абакавиром по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение препарата или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
• Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ на абакавир может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.
• Пациентов, у которых развилась РГЧ, следует проинструктировать о необходимости передачи остатков препарата лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

Клиническая картина РГЧ к абакавиру

РГЧ к абакавиру были хорошо охарактеризованы в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения.
Симптомы обычно появлялись в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции — 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.

Практически все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь как часть синдрома. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ, как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.

При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, эти симптомы исчезают после прекращения приема абакавира.
В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, чем симптомы РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.
Предупредительная карточка для пациентов с информацией о реакциях гиперчувствительности находится в конце данной инструкции.
Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.
Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Лактоацидоз, как правило, развивался спустя несколько месяцев терапии.
Необходимо прекратить терапию аналогами нуклеозидов в случае симптоматических проявлений гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирования гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении абакавира у любых пациентов (в особенности — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют тщательного наблюдения.
При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствие значительного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом необходимо приостановить.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия).
Данные нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (повышенный тонус мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.
Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс.
В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Панкреатит

Были зафиксированы случаи панкреатита, хотя причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена.
Терапия, содержащая три НИОТ

У пациентов с высоким уровнем вирусной нагрузки (>100 ООО копий/мл) назначение трехкомпонентной комбинации, содержащей абакавир, ламивудин и зидовудин, требует особого рассмотрения.
Были получены сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и возникновении резистентности на ранних стадиях, когда в качестве режима терапии один раз в сутки применяли комбинацию абакавира с тенофовира дизопроксил фумаратом и ламивудином.
Заболевания печени

Эффективность и безопасность абакавира не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
У пациентов с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений со стороны функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения при наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.
Заболевание почек

Абакавир не должен назначаться пациентам с терминальной хронической почечной недостаточностью.
Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировалось, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Оппортунистические инфекции

Применение абакавира или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.
Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ.
Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию. Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить небольшое повышение риска его возникновения. В целом, данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное увеличение риска. При назначении абакавира следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии абакавира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не имеется.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
По 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
По 60 таблеток в полимерную банку. Банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года.
Не принимать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Рафарма», Россия
399540, Липецкая обл., Тербунский район, поселение Тербунский с/с, с.Тербуны, ул. Дорожная, д. 6А,
АО «Рафарма», Россия
142432, Московская обл., Ногинский район, г. Черноголовка, проспект Академика Семенова, д 1, корп. 2/2,

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/ Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «МБА-групп», Россия
115230, г. Москва, Хлебозаводский проезд, д.7, стр. 9

Предупредительная карточка для пациента

Внимание!

Абакавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Всегда носите с собой эту карточку

Поскольку препарат содержит абакавир, у некоторых пациентов, принимающих препарат, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат.
Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу за консультацией по поводу возможности дальнейшего приема препарата в случае, если:
1) у Вас появилась кожная сыпь или
2) у Вас появился один или более симптомов по крайней мере из ДВУХ перечисленных ниже групп:

• лихорадка;
• одышка, боль в горле или кашель;
• тошнота или рвота или диарея или боль в животе;
• повышенная утомляемость или болевые ощущения или общее недомогание.

Если Вы прекратили прием абакавира в результате этой реакции, больше никогда не принимайте данный препарат или любой другой препарат, содержащий абакавир, так как в течение нескольких часов это может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Описание активных компонентов препарата АБАКАВИР . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 03.02.2006 г.

Реклама