Актавис таблетки инструкция по применению

• русский

• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Летрозол Актавис

Международное непатентованное название

Летрозол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — летрозол 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, натрия крахмала гликолят тип А, магния стеарат

состав оболочки: Опадрай желтый II 85F32410 (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е172)).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Антагонисты гормонов и их аналоги. Ингибиторы ферментов. Летрозол.

Код ATХ L02BG04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Сmax/ составляет 129  20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7  18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади AUC под кривой “концентрация-время”) не изменяется. Незначительное влияние на скорость всасывания не считается клинически значимым, и поэтому летрозол можно принимать не значительно от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После приема 2,5 мг 14C-меченого летрозола, приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола является низким. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Его кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87  0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель, после приема 2,5 мг 14C-меченого летрозола здоровыми добровольцами в постменопаузе, в моче было обнаружено 88,2  7.6% радиоактивности, а в кале – 3,8  0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7  7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5 — 2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер.

Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

В исследованиях, проведенных с различной степенью почечной функции (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), не было обнаружено влияния на фармакокинетику летрозола после однократного приема в дозе 2,5 мг. В аналогичном исследовании, проведенном у испытуемых с различной степенью печеночной функции, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени, средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. В сравнительном исследовании фармакокинетики летрозола после однократного перорального приема дозы у восьми испытуемых мужского пола с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени (оценка C по классификации Чайлд-Пью) с таковыми у здоровых добровольцев (n = 8), AUC и t1/2 увеличивались на 95 и 187%, соответственно. Таким образом, летрозол следует назначать с осторожностью и после рассмотрения потенциального риска /пользы для таких пациентов.

Фармакодинамика

Летрозол Актавис – противоопухолевое средство, нестероидный селективный ингибитор ароматазы (фермента синтеза эстрогенов), оказывает антиэстрогенное действие.

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов и используемой гормональной терапии, устранение эстроген-опосредованной стимуляции роста является необходимым условием для ответного подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются главным образом под действием фермента ароматазы, который превращает андрогены надпочечников (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы может быть достигнуто подавление биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол является нестероидным ингибитором активности ароматазы. Он ингибирует фермент ароматазу путем конкурентного связывания с гемом цитохрома P450 ароматазы, что в итоге приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, где они присутствуют.

У здоровых женщин в период постменопаузы однократные дозы Летрозола Актавис, составляющие 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижают уровни эстрона и эстрадиола в сыворотке крови от исходного уровня на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У пациенток, в период постменопаузы с распространенной формой рака молочной железы, ежедневное применение Летрозола Актавис в дозах от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня, у всех лечившихся пациентов. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и более, во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов, указывающего на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление синтеза эстрогенов поддерживалось на протяжении всего курса лечения у всех этих пациентов.

Летрозол Актавис является высокоспецифичным ингибитором активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не было обнаружено. Не были обнаружены клинически значимые изменения плазменных концентраций кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина в плазме крови среди пациентов в постменопаузе, получавших лечение Летрозолом Актавис в суточной дозе от 0,1 до 5 мг. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения Летрозолом Актавис в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Никаких изменений не было отмечено в уровне плазменных концентраций андрогенов (андростендиона и тестостерона) у здоровых женщин в постменопаузальный период после применения разовых доз летрозола 0,1, 0,5 и 2,5 мг или в уровне плазменных концентраций андростендиона у больных женщин в постменопаузе, получавших суточные дозы от 0,1 до 5 мг, что указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению предшественников андрогенов. Не было отмечено изменений плазменных уровней ЛГ и ФСГ при применении пациентами Летрозола Актавис, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням теста всасывания тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (T4) и трийодотиронина (Т3).

Показания к применению

— адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, с гормоно-позитивным раком молочной железы на ранних стадиях

— расширенная адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым предварительно была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет

— терапия первой линии у женщин в период постменопаузы с гормонозависимым распространенным раком молочной железы

— распространенный рак молочной железы у женщин с естественным или искусственно вызванным постменопаузальным статусом после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенами

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза Летрозола Актавис составляет 2.5 мг один раз в сутки. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.

При адъювантной терапии рекомендуется продолжать лечение в течение 5 лет или пока не настанет рецидив опухоли. При адъювантной терапии, клинический опыт доступен в течение 2 лет (средняя продолжительность лечения составляет 25 месяцев).

При расширенной адъювантной терапии, клинический опыт доступен в течение 4 лет (средняя продолжительность лечения).

У пациентов с распространенным или метастатическим заболеванием, лечение Летрозолом Актавис следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухоли.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек.

У пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется.

Недостаточно данных в случаях почечной недостаточности с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин или у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Побочные действия

При оценке частоты возникновения разных побочных эффектов использовались такие градации: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), иногда (от 1/1 000 до <1/100), редко (от 1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Очень часто

— приливы крови, повышенная потливость, чуство усталости, в том числе астения

— артралгия

Часто

— тошнота, рвота, диспепсия, анорексия, повышение аппетита, запор, диарея, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия

— головная боль, головокружение, депрессия

— облысение, сыпь, в том числе эритематозная, макулопапулезная, псориаформная и везикулярная сыпь

— миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей

— недомогание

— периферические отеки

Иногда

— сердцебиение, тахикардия

— тромбофлебит, в том числе поверхностный и глубокий тромбофлебит, гипертензия ишемическая патология сердца

— чувство тревоги, в том числе нервозность, раздражительность

— сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезии, в том числе парестезия, гипестезия, нарушение вкуса, нарушение мозгового кровообращения

— стоматит, сухость во рту

— боль в животе

— повышение уровня печеночных ферментов

— инфекции мочевыделительной системы, увеличение частоты мочеиспускания

— вагинальнык кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в груди

— лейкопения

— отек генерализованный

— катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения

— артрит

— зуд, сухость кожи, крапивница

— повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, жажда

— уменьшение массы тела

— опухолевая боль (не применяется при адъювантной и расширенной адъювантной терапии)

— одышка, кашель

Редко

— легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Очень редко

— ангионевротический отек, анафилактические реакции

Противопоказания

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

— эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы)

— непереносимость лактулозы, синдром мальабсорбции глюкозы — галактозы

— беременность и период лактации

— детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Клинические исследования взаимодействия с циметидином и варфарином показали, что одновременное применение Летрозола Актавис с этими препаратами не приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Кроме того, обзор базы данных клинических исследований показал отсутствие каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия с другими часто назначаемыми препаратами.

В настоящее время не существует какого-либо клинического опыта относительно использования Летрозола Актавис в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

In vitro, Летрозол Актавис подавляет активность изоферментов 2А6 и, умеренно, 2С19, цитохрома Р450. Таким образом, следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов, метаболизм которых преимущественно зависит от этих изоферментов, и терапевтический индекс которых является узким.

Особые указания

У пациентов с невыясненным статусом постменопаузы следует определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения с целью точного установления статуса менопаузы.

Почечная недостаточность

Нет данных о применении Летрозола Актавис у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед применением препарата Летрозол Актавис, следует провести тщательную оценку между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью время полувыведения летрозола приблизительно в два-три раза дольше, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения врача. Таким образом, Летрозол Актавис следует назначать с осторожностью и после тщательного рассмотрения потенциального риска и ожидаемым эффектом.

Эффекты на костную ткань

Летрозол Актавис является мощным препаратом, снижающим уровень эстрогена. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии средний период наблюдения продолжительностью 30 и 49 месяцев, соответственно, является недостаточным для полной оценки риска переломов, ассоциированных с длительным сроком использования летрозола. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющим повышенный риск остеопороза, необходима точная оценка минеральной плотности костей посредством костной денситометрии перед началом адъювантной или расширенной адъювантной терапии и должен проводиться мониторинг развития остеопороза во время и после лечения Летрозолом Актавис. В случае необходимости, должна быть начата и тщательно контролироваться терапия или профилактика остеопороза.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Маловероятно, что применение Летрозола Актавис нарушит способность пациенток водить автомобиль или управлять механизмами.

Однако, поскольку при использовании Летрозола Актавис наблюдались нечастые случаи усталости и головокружения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и использовании машин.

Передозировка

Были зарегистрированы отдельные сообщения о случаях передозировки Летрозолом Актавис. Специфический антидот не известен.

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочных эффектов препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток упаковывают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги.

По 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском и государственном языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л., Румыния

11-й Айон Михалаче бульвар, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Владелец регистрационного удостоверения

Актавис Групп, Исландия.

Наименование и страна организации-упаковщика

С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л., Румыния

11-й Айон Михалаче бульвар, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство Актавис Интернешнл Лтд в г. Алматы

Республика Казахстан, 050009, г. Алматы, ул. Муканова, 241-1А.

Тел./факс: 8 (727) 313 74 30, 313 74 31;

Электронный адрес: actavis@actavis.kz; сайт: www.actavis.com