Апремиласт (торговое название Aprezo) –пероральный препарат из группы селективных ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Назначается взрослым больным при воспалительных заболеваниях кожи и суставов. Благодаря избирательному механизму действия медпрепарат эффективно снижает воспаление, не оказывая выраженного иммуносупрессивного эффекта, и при этом обладает благоприятным профилем безопасности.
Самые частые показания к назначению Апремиласта:
- псориаз – хроническое аутоиммунное заболевание кожи, проявляющееся сухими обширными бляшками (псориатическими бляшками), шелушением и зудом;
- псориатический артрит – воспалительное поражение суставов на фоне псориаза, приводящее к боли, скованности и ограничению подвижности.
В основе этих состояний лежит дисбаланс цитокинов и медиаторов воспаления, поддерживающих хроническую реакцию в коже и синовиальной оболочке суставов.
Как применять
Титрация дозы (для снижения риска желудочно-кишечных побочек):
- 1 й день: 10 мг 1 раз (утром);
- 2 й день: 10 мг 2 раза (утро + вечер);
- 3 й день: 10 мг (утром) и 20 мг (вечером);
- 4 й день: 20 мг (утром) и 20 мг (вечером);
- 5 й день: 20 мг (утром) и 30 мг (вечером);
- 6 й день и далее: 30 мг 2 раза в сутки (утром и вечером).
Прием: во время или сразу после еды – это снижает риск тошноты.
Продолжительность терапии определяется врачом, обычно не менее 3 месяцев для оценки эффективности.
Влияние на организм
Апремиласт блокирует ФДЭ-4 – ключевой фермент, разрушающий внутриклеточный медиатор цАМФ. Повышение уровня цАМФ в клетках иммунной системы приводит к:
- снижению продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-17, ИЛ-23, TNF-α);
- увеличению уровня противовоспалительных медиаторов (например, ИЛ-10);
- уменьшению миграции воспалительных клеток в кожу и суставы.
В результате купируются воспаление, отек и болевой синдром, а структура суставного хряща и состояние кожных покровов постепенно улучшаются.
Безопасность применения
По результатам клинических исследований Апремиласт хорошо переносится, не требует регулярных лабораторных контролей уровня лейкоцитов или функций печени.
Частые нежелательные реакции (обычно легкой или средней тяжести):диарея и тошнота (чаще в первые недели, уменьшаются при продолжении терапии), головная боль, снижение аппетита.
Редкие, но важные: выраженная потеря веса, депрессивные расстройства – при появлении подобных симптомов важно своевременно сообщить врачу.
Положительные эффекты:
- уменьшение площади и выраженности псориатических бляшек.
- снижение боли и скованности в суставах.
- длительный контроль ремиссии при регулярном приеме.
Преимущества использования препарата
Пероральная форма – исключает инъекции, повышает удобство и приверженность лечению.
Избирательный механизм – снижает риск системной иммуносупрессии и инфекционных осложнений.
Отсутствие строгого мониторинга – не требуется частый лабораторный контроль между визитами к врачу.
Хороший профиль безопасности – побочные эффекты, как правило, обратимы и купируются поддерживающей терапией.
Универсальность – подходит для пациентов с поражением кожи и суставов, в том числе при ограничениях к применению классических биологических препаратов.
При каких болезнях и симптомах применяют этот препарат: псориаз, псориатический артрит, распространенный хронический пустулёзный псориаз
Эффективность и безопасность апремиласта в лечении псориаза и псориатического артрита
Апремиласт, ингибирующий фосфодиэстеразу 4 типа и подавляющий синтез различных провоспалительных цитокинов, – это низкомолекулярный базисный противовоспалительный препарат таргетного действия, предназначенный для лечения средне-тяжелого и тяжелого бляшечного псориаза и активного псориатического артрита (ПсА). В рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы, проводившихся в целом у нескольких тысяч больных псориазом (ESTEEM 1, 2) и ПсА (PALACE 1-3, ACTIVE), апремиласт по эффективности достоверно превосходил плацебо. Апремиласт не является белком и, соответственно, не обладает иммуногенностью. В клинических исследованиях апремиласт характеризовался благоприятным профилем безопасности, в частности не вызывал увеличения риска инфекционных осложнений.
Псориаз – это хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, распространенность которого в общей популяции достигает 2% [1]. В настоящее время псориаз рассматривают как системное заболевание, поражающее не только кожу, но и другие ткани, в частности суставы и ногти [2]. Псориатический артрит (ПсА) развивается примерно у каждого третьего больного псориазом и может сопровождаться воспалением энтезисов (энтезит) и сухожилий пальцев кистей и стоп (дактилит, теносиновит), тел позвонков (спондилит) и илиосакральных сочленений (сакроилиит) [3,4]. Для лечения средне-тяжелого и тяжелого бляшечного псориаза и ПсА применяют различные базисные противовоспалительные препараты (БПВП), прежде всего метотрексат, и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в том числе ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкинов-12/23 (ИЛ-12/23) и ИЛ-17А, которые оказывают действие на все проявления псориатической болезни [5,6].
Апремиласт – это таблетированный представитель низкомолекулярных БПВП таргетного действия для лечения псориаза и ПсА [7]. Апремиласт оказывает селективное ингибирующее действие на фосфодиэстеразу 4 типа (ФДЭ 4), которая разрушает цикло-аденозинмонофосфат (цАМФ) [8]. Увеличение содержания цАМФ в клетках, экспрессирующих ФДЭ 4, сопровождается подавлением синтеза провоспа лительных цитокинов, в том числе ФНО-α, интерферона-g, интерлейкинов 12, 17, 22, 23, и хемокинов (CXCL9, CXCL10 и CCL4). Таким образом, апремиласт действует на начальном этапе воспалительного каскада и регулирует продукцию многочисленных компонентов воспалительного ответа [9].
В Российской Федерации апремиласт в дозе 30 мг два раза в день зарегистрирован под торговым названием ОТЕСЛА® для лечения активного ПсА у взрослых в виде монотерапии или в комбинации с БПВП при недостаточном ответе или при непереносимости предшествующей терапии БПВП, а также для лечения средне-тяжелого и тяжелого бляшечного псориаза у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости других БПВП, включая циклоспорин, метотрексат или лекарственные средства, применяемые вместе с ультрафиолетовым-А облучением. Апремиласт был включен в Российские федеральные рекомендации, рекомендации EULAR (European League Against Rheumatism), GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis), NICE (National Institute for Health and Care Excellence) для лечения пациентов с активным ПсА и псориазом [10-13].
Эффективность апремиласта в лечении псориатического артрита и псориаза
Эффективность и безопасность апремиласта в лечении ПсА изучались в рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях 3 фазы (программа PALACE), которые проводились по сходным протоколам [14-16]. В целом в эти исследования были включены более 2000 взрослых больных активным ПсА (по крайней мере 3 опухших и болезненных сустава, длительность артрита ≥3 или ≥6 месяцев), которые получали апремиласт в дозах 20 или 30 мг два раза в день или плацебо. В исследования PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 включали больных, которые ранее принимали стандартные БПВП (72-83% пациентов) или ГИБП (15-28%). Допол ни тель ным критерием включения в исследование PALACE 3 было наличие по крайней мере одной псориатической бляшки размером ≥2 см. Во время исследований допускалась сопутствующая терапия метотрексатом, сульфасалазином, лефлуномидом, глюкокортикостероидами в низких дозах и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Первичной конечной точкой исследований PALACE была частота ответа по критериям Амери канской коллегии ревматологов (АКР 20) через 16 недель, а основной вторичной конечной точкой – изменение индекса нетрудоспособности по вопроснику Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI).
По частоте ответа по критерию АКР 20 апремиласт превосходил плацебо как у больных, получавших БПВП (32-41% и 18-19%, соответственно), так и пациентов, которые ранее не принимали БПВП или ГИБП (31% и 16%). К настоящему времени опубликованы результаты долгосрочной терапии апремиластом. Так, через 1 год применения препарата ответ по AКР 20 наблюдался у 61,3% пациентов, через 4 года – у 66,4% [17]. Таким образом, с течением времени отмечалось постепенное стабильное нарастание терапевтического эффекта (рис. 1).
Эффективность апремиласта была подтверждена и при анализе динамики индекса HAQ-DI, который в большей степени снизился при применении исследуемого препарата. Клинически значимое снижение индекса HAQ-DI по крайней мере на 0,35 через 156 недель было достигнуто у 48% больных в исследованиях PALACE 1, 2 и 3. Стоит также отметить, что по данным мета-анализа исследований PALACE 1, 2 и 3, у больных, завершивших 52- и 104-недельную терапию апремиластом, отмечалось снижение индекса утомляемости (FACIT-F) на 4,8 и 5,6 балла, соответственно, а клинически значимое снижение этого показателя в обеих точ ках было достигнуто примерно у половины пациентов.
Во всех трех исследованиях лечение апремиластом привело также к достоверному уменьшению числа болезненных и припухших суставов, индекса DAS28СРБ, а также к уменьшению проявлений энтезитов и дактилитов. По данным анализа исследований PALACE 1, 2 и 3, через 3 года применения апремиласта симптомы дактилита были полностью устранены у 79,6% пациентов, симптомы энтезита – у 55,0% (рис. 2, 3).
Эффективность апремиласта была подтверждена в рандомизированном, двойном слепом, международном исследовании ACTIVE, в которое были включены 219 пациентов с активным ПсА (по крайней мере три болезненных сустава и по крайней мере три припухших сустава) длительностью ≥3 мес [18]. Больные ранее не получали ГИБП, а стандартные БПВП отменяли перед началом исследования, во время которого допускалась только сопутствующая терапия пероральными глюкокортикостероидами в стабильных низких дозах и/или НПВП. Пациентов рандомизировали на группы апремиласта в дозе 30 мг два раза в день или плацебо. Через 16 недель больных, у которых счет болезненных и при суставов не улучшался по крайней мере на 10%, переводили на апремиласт, а через 24 недели исследуемый препарат назначали всем оставшимся пациентам группы плацебо.
Действие монотерапии апремиластом проявлялось быстро. Уже через 2 недели частота ответа по критерию АКР 20 в основной группе достоверно превышала таковую в группе плацебо (16,4% и 6,4%, соответственно; p=0,0252) (рис. 4). При продолжении лечения частота ответа постепенно нарастала и через 16 недель (первичная конечная точка) достигла 38,2% против 20,2% в группе плацебо (p<0,01).
Достигнутый эффект сохранялся в отдаленном периоде. Через 52 недели частота ответа по критерию АКР 20 у больных, продолжавших прием апремиласта (n=171), составила 63,3%. Достоверное преимущество апремиласта перед плацебо было выявлено и при анализе снижения индекса HAQ-DI как через 2 недели (на 0,13 и 0,05, соответственно; p<0,05), так через 16 недель (на 0,21 и 0,06; p<0,05). Лечение апремиластом по сравнению с плацебо привело также к достоверному снижению индекса DAS28-CРБ (p<<0,05) через 2 и 16 недель (табл. 1).
ТАБЛИЦА1. Влияние апремиласта на выраженность симптомов ПсА и функциональную активность пациентов в исследовании ACTIVE
| Показатели | Исходно | 2 нед | 16 нед | 52 нед |
|---|---|---|---|---|
| Частота ответа по АКР20, | — | 16,4 | 38,2 | 67,1 |
| DAS-28 (СРБ) | 4,81 | -0,59 | -1,07 | -1,71 |
| Выраженность энтезита (GEI: 0-6 | 2,30 | -1,10 | -1,50 | -1,60 |
| Функциональные нарушения (HAQ-DI: 0-3) | 1,25 | -0,13 | -0,21 | -0,40 |
Таким образом, результаты двойных слепых, контролируемых исследований 3 фазы показали, что апремиласт в дозе 30 мг два раза в день по эффективности превосходит плацебо у больных ПсА. Действие препарата проявлялось уже в первые 2 недели, а через 16 недель доля пациентов, ответивших на лечение (АКР 20), составляла 30-40% и достоверно превышала таковую в группе плацебо. Через 3-4 года ответ по критерию АКР 20 наблюдался примерно у 2/3 больных ПсА, продолжавших терапию апремиластом.
Эффективность апремиласта у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом изучалась в регистрационных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы ESTEEM [19,20]. В эти исследования были включены взрослые больные средне-тяжелым или тяжелым бляшечным псориазом кожи (индекс PASI≥12), нуждавшиеся в системной терапии или фототерапии.
Первые результаты лечения отмечались уже через 2 недели применения препарата, а через 16 недель исходное значение индекса PASI уменьшилось по крайней мере на 75% (PASI 75) у трети пациентов. Через 52 недели достигнутый ответ на лечение сохранялся у пациентов, продолживших прием апремиласта.
Особый интерес представляют данные субанализа исследований, отражающие терапевтическую эффективность препарата в отношении проявлений псориаза ногтей и волосистой части головы, которые, в целом, хуже поддаются лечению [21]. В исследовании ESTEEM через 16, 32 и 52 недели индекс NAPSI, который используется для оценки тяжести поражения ногтей, уменьшился на 22,5%, 43,6% и 60,2%, соответственно, а в исследовании ESTEEM 2 – на 29,0%, 60,0% и 59,7%. При этом индекс NAPSI в те же сроки уменьшился по крайней мере в два раза у 33,3%, 45,2% и 63,0% больных, соответственно, в первом исследовании и у 44,6%, 55,4% и 68,6% пациентов во втором исследовании.
Эффективность апремиласта была показана и при анализе динамики поражения волосистой части головы. Так, через 52 недели полное или практически полное разрешение псориаза этой локализации быдо достигнуто у 73,0% пациентов в исследовании ESTEEM 1 и у 62,5% больных в исследовании ESTEEM 2.
Профиль безопасности апремиласта у больных ПсА и псориазом
Отличительной особенностью апремиласта являются хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности [22,23]. При длительном лечении апремиластом у больных псориазом и ПсА не было выявлено увеличения риска серьезных инфекций, сердечно-сосудистых исходов или злокачественных опухолей, частота которых оставалась очень низкой [7]. Также не было выявлено ни одного случая реактивации латентного туберкулеза.
Все ГИБП представляют собой белки, которые обладают иммуногенностью и вызывают образование антител, в том числе с нейтрализующей активностью. Появление нейтрализующих антител при введении ГИБП может нивелировать эффект лечения. По данным мета-анализа 68 исследований более чем у 14000 пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, получавших ингибиторы ФНО-α, частота образования антител к препаратам этой группы составила в целом 12,7%, а при применении инфликсимаба достигла 25,3% [24]. Риск формирования антительного ответа был ниже при применении ГИБП, представляющих собой человеческие антитела, таких как секукинумаб или устекинумаб. Апремиласт – это низкомолекулярный непептидный препарат, поэтому он не способен вызывать появление антител.
В клинических исследованиях основными нежелательными эффектами препарата были легкие или умеренно выраженные желудочно-кишечные нарушения, в том числе диарея, тошнота и рвота, которые возникали в течение первых 2 недель и проходили в течение 4 недель [25]. У большинства больных желудочно-кишечные расстройства не требовали прекращения приема апремиласта. Кроме того, при лечении апремиластом встречались инфекции верхних дыхательных путей и головная боль, в том числе напряжения [7]. При более длительном применении апремиласта (до 156 недель в исследованиях ESTEEM и до 208 недель в исследованиях PALACE) частота и тяжесть нежелательных явлений не нарастали, а новых значимых нежелательных реакций выявлено не было [26,27].
В клинических исследованиях у больных псориазом и ПсА частота депрессии при лечении апремиластом была несколько выше, чем при приеме плацебо. У пациентов с псориазом депрессия ни в одном случае не потребовала прекращения лечения, в то время как у больных ПсА частота отмены апремиласта из-за депрессии составила 0,2% (3 из 1945 пациентов). Псориаз сам по себе ассоциируется с депрессией. Соот ветственно, депрессивное состояние не является основанием для отказа от лечения, однако в таких случаях следует соблюдать осторожность.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек апремиласт применяют в стандартной дозе, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг один раз в сутки. При нарушении функции печени дозу апремиласта менять не следует.
Заключение
Апремиласт – это таблетированный препарат, который действует на более раннем этапе воспалительного каскада, чем ГИБП, в том числе ингибиторы ФНО-α, ИЛ12/23 и ИЛ-17А, и вызывает подавление продукции различных медиаторов воспаления. Апремиласт применяют в дозе 30 мг два раза в день для лечения ПсА у взрослых в виде монотерапии или в комбинации с БПВП при недостаточном ответе или при непереносимости предшествующей терапии БПВП, а также для лечения средне-тяжелого и тяжелого бляшечного псориаза у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости других БПВП, включая циклоспорин, метотрексат или лекарственные средства, применяемые вместе с ультрафиолетовым-А облучением.
В рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях 3 фазы у больных средне-тяжелым и тяжелым бляшечным псориазом и ПсА апремиласт по эффективности достоверно превосходил плацебо, а достигнутый ответ сохранялся в отдаленном периоде. Терапия апремиластом вызывала уменьшение тяжести псориаза ногтей и волосистой части головы, который в целом хуже поддается лечению, а также улучшала качество жизни пациентов с псориазом.
У пациентов с активным ПсА апремиласт оказывал быстрое действие и уменьшал симптомы артрита, энтезита и дактилита. Судить о сравнительной эффективности апремиласта и ГИБП сложно, учитывая отсутствие прямых сравнительных исследований. Преимуществом апремиласта являются возможность приема внутрь и благоприятный профиль безопасности. Лечение этим препаратом не сопровождается повышением риска инфекционных осложнений, в том числе активации латентного туберкулеза, и образованием антител.
Используемые источники
- Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009;361(12):496-509.
- Круглова Л.С., Моисеев С.В. Блокада интерлейкина-17 – новые горизонты эффективности и безопасности в лечении псориаза. Клин фармакол тер 2017;26(2):5-12.
- Коротаева Т.В. Псориатический артрит: классификация, клиническая картина, диагностика, лечение. Научно-практическая ревматология 2014;52(6): 650–9.
- Национальное руководство по ревматологии. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 320 с.
- Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2016;75:499–510.
- Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: treatment recommendations for psoriatic arthritis 2015. Arthritis Rheumatol 2016;68:1060–71.
- Keating GM. Apremilast: a review in psoriasis and psoriatic arthritis. Drugs 2017;77(4):459-72.
- Abdulrahim H, Thistleton S, Adebajo AO, et al. Apremilast: a PDE4 inhibitor for the treatment of psoriatic arthritis. Expert Opin Pharmacother 2015;16(7):1099108.
- Haber SL, Hamilton S, Bank M, et al. Apremilast: a novel drug for treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Pharmacother 2016;50(4):282–90.
- Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2016;75:499–510.
- Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: treatment recommendations for psoriatic arthritis 2015. Arthritis Rheumatol 2016;68:1060-71.
- Кубанов А.А. Резолюция Совета российских экспертов: “Апремиласт, ингибитор фосфодиэстеразы 4, как представитель нового класса малых молекул: место в лечении среднетяжелого, тяжелого псориаза и псориатического артрита”. Современная ревматология 2017;11(1):87-9.
- NICE Evidence-based recommendations on apremilast (Otezla) for treating active psoriatic arthritis in adults. https://www.nice.org.uk/guidance/ta433.
- Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014;73(6):1020-6.
- Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, et al. A phase III, randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis: Results of the PALACE 2 trial. J Rheumatol 2016;43(9):1724-34.
- Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis 2016;75(6):1065-73.
- Edwards C, Blanco F, Crowley J, et al. Apremilast is associated with long-term (4-YEAR) DAS-28 (CRP) remission and improvements in skin disease: results from a phase III study in DMARD/biologic-experienced patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 76(Suppl 2):672.1
- Nash P, Ohson K, et al; ACTIVE investigators. Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naïve patients with psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomised controlled trial (ACTIVE). Ann Rheum Dis 2018;77(5): 690-8.
- Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol 2015; 73:37-49.
- Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 2). Br J Dermatol 2015;173:1387-99.
- Nguyen CM, Leon A, Danesh M, et al. Improvement of nail and scalp psoriasis using apremilast in patients with chronic psoriasis: phase 2b and 3, 52-week randomized, placebo-controlled trial results. Drugs Dermatol 2016;15(3):272-6.
- Новиков П.И., Моисеев С.В. Безопасность генно-инженерных биологических препаратов и ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа в лечении псориаза и псориатического артрита. Клин фармакол тер 2018;27(1):
- Dattola A, Del Duca E, Saraceno R, et al. Safety evaluation of apremilast for the treatment of psoriasis. Expert Opin Drug Saf 2017;16(3):381-5.
- Thomas SS, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative immunogenicity of TNF inhibitors: impact on clinical efficacy and tolerability in the management of autoimmune diseases. A systematic review and meta-analysis. BioDrugs 2015; 29(4):241-58.
- Celgene Corporation. Otezla (apremilast) tablets, for oral use: US prescribing information. 2015. http://www.celgene.com/content/uploads/otezla-pi.pdf.
- Crowley J, Thaçi D, Joly P, et al. Long-term safety and tolerability of apremilast in patients with psoriasis: Pooled safety analysis for ≥156 weeks from 2 phase 3, randomized, controlled trials (ESTEEM 1 and 2). J Am Acad Dermatol 2017; 77(2):310-7.
- Crowley J, Wollenhaupt J, Reich K, et al. Long-term safety in psoriasis and psoriatic arthritis patients treated with apremilast: pooled analysis for C156 weeks in the ESTEEM and PALACE 1-3 phase 3 trials [abstract no. P2052 plus poster]. In: 25th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2016.
Версия на английском языке
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Фармакологическое действие
Ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ4 — специфическая фосфодиэстераза (ФДЭ) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНОα, интерлейкина (ИЛ)-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита.
У больных псориатическим артритом апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1 а, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (МХБ-1), макрофагальный белок воспаления-1 (3 (МБВ-lp), матриксную металлопротеиназу-3 (ММП-3) и ФНОα. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови.
У больных псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23р40, ИЛ-17А, ИЛ-22 и ИЛ-8.
Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов с псориатичеким артритом, одновременно получавших или не получавших БМЛС, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БМЛС или биологические БМЛС до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо. На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.
На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни. Положительный клинический эффект апремиласта не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов. Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко второй неделе лечения, по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика
После приема внутрь апремиласт хорошо всасывается из ЖКТ, его абсолютная биодоступность составляет примерно 73%. Медиана Tmax составляет приблизительно 2.5 ч. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10-100 мг/сут). После приема апремиласта 1 раз/сут кумуляция минимальна, а после применения 2 раза/сут составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% — у больных псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.
Связывание апремиласта с белками плазмы человека составляет примерно 68%. Средний кажущийся Vd составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.
Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов CYP450, так и путей, не связанных с CYP, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует, главным образом, изофермент CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферменты CYP1A2 и CYP2A6. После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3% и 7% от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником соответственно. В крови основной неактивный метаболит — глюкуронидный конъюгат O-деметилированного апремиласта (M12). Т.к. апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, сильным индуктором изофермента CYP3A4.
In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450, поэтому при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450, апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP450.
In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина (IC50>50 мкМ).
In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC50>10мкМ) на переносчики органических анионов OATIи ОАТЗ, переносчик органических катионов ОСТ2, транспортный полипептид органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1ВЗ или на белок устойчивости рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом для этих соединений.
У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/час и конечный T1/2 — примерно 9 ч. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится соответственно около 58% и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3% и 7% дозы — в виде радиоактивного апремиласта.
Экспозиция апремиласта у пожилых (65-85 лет) примерно на 13% выше по показателю площадь под кривой концентрация/время (AUC) и на 6 % выше по Cmax в сравнении с добровольцами в возрасте 18-55 лет.
При тяжелой почечной недостаточности при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и Cmax увеличились приблизительно на 89% и 42% соответственно.
Показания активного вещества
АПРЕМИЛАСТ
Лечение активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с противоревматическими болезнь-модифицирующими средствами (БМЛС) при недостаточном ответе или при непереносимости предшествующей терапии БМЛС.
Лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости другой базисной противовоспалительной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или лекарственные средства, применяемые вместе с ПУВА-терапией.
Режим дозирования
Лечение может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и псориатического артрита.
Рекомендуемая доза — по 30 мг внутрь 2 раза/сут. Требуется начальное титрование дозы по специальной схеме.
Побочное действие
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: часто — мигрень, головная боль напряжения, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине.
Общие реакции: часто — утомляемость.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к апремиласту, беременность; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, у пациентов с недостаточной массой тела.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности.
Апремиласт обнаруживался в молоке мышей. Неизвестно, выделяются ли апремиласт или его метаболиты с грудным молоком у человека. Т.к. нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании , то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат разрешен для применения при нарушении функции печени
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут.
У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение с мощным индуктором изофермента CYP3A4 рифампицином, приводит к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUCи Cmax апремиласта уменьшаются, соответственно, на 72 % и 43 %. В условиях комбинированного использования апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин) клинический ответ может снижаться.
Доставка курьером в: химки, люберцы, мытищи, королёв, одинцово, балашиха, железнодорожный, раменское, реутов, красногорск, долгопрудный, дзержинский, видное, щербинка, московский, мосрентген, развилка, лыткарино, котельники, удельная, октябрьский, вниисок, рассказовка, жуковский, малаховка.
Доставка курьером в: пушкино, зеленоград, лобня, ивантеевка, щёлково, домодедово, внуково, троицк, фрязино, нахабино, дедовск, подольск, петровское, востряково, бронницы.
г. Москва, Ленинградский пр-т, 39 (м. Аэропорт), индекс: 125167
Заказывайте по телефону: +7 499 501-1163
Лахтинский просп., 85В, Санкт-Петербург
Заказывайте по телефону: +7 812 448-4720
ул. Горького, 45, Анапа
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
ул.а Кирова, 19, Артём
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
Белгород, ул. Щорса, 64, индекс: 308501
Заказывайте по телефону: +7 472 220-5486
Светланская улица, 29, Владивосток
Заказывайте по телефону: +7 423 205-9782
Тракторная ул., 45, Владимир
Заказывайте по телефону: +7 492 249-5267
Университетский просп., 107, Волгоград
Заказывайте по телефону: +7 844 220-1073
площадь Труда, 10, Волжский
Заказывайте по телефону: +7 844 320-4961
ул. Остужева, 66А, Воронеж
Заказывайте по телефону: +7 473 211-3280
Екатеринбург, ул. Куйбышева, 44, оф.101
Заказывайте по телефону: +7 343 351-7477
просп. Ленина, 108, Иваново
Заказывайте по телефону: +7 493 224-5987
ул. Ленина, 140, Ижевск
Заказывайте по телефону: +7 341 279-4026
Верхняя наб., 10, Иркутск
Заказывайте по телефону: +7 395 256-2410
Петербургская ул., 9, Казань
Заказывайте по телефону: +7 843 558-5863
Октябрьский просп., 34, Кемерово
Заказывайте по телефону: +7 384 221-6853
ул. Горького, 5А, Киров
Заказывайте по телефону: +7 833 222-0172
улица Разъезд 5-й километр, 13, Кострома
Заказывайте по телефону: +7 494 277-0802
Краснодар, ул. Уральская, 98/11, индекс: 350059
Заказывайте по телефону: +7 861 206-0204
ул. Академика Вавилова, 1, стр. 39, Красноярск
Заказывайте по телефону: +7 391 989-1186
ул. Красина, 55, Курган
Заказывайте по телефону: +7 352 226-0113
Курск, ул. Ленина, 30, индекс: 305000
Заказывайте по телефону: +7 471 225-0173
ул. Петра Смородина, 13А, Липецк
Заказывайте по телефону: +7 474 256-3461
просп. Имама Шамиля, 71, Махачкала
Заказывайте по телефону: +7 872 252-2504
5А, 30-й комплекс, Набережные Челны
Заказывайте по телефону: +7 855 291-0583
Московское ш., 12, Нижний Новгород
Заказывайте по телефону: +7 831 288-3463
Новобайдаевская ул., 2, Новокузнецк
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
ул. Героев Десантников, 22, Новороссийск
Заказывайте по телефону: +7 861 730-5116
Геодезическая ул., 4/1, Новосибирск
Заказывайте по телефону: +7 383 383-5594
Кемеровская ул., 15, Омск
Заказывайте по телефону: +7 381 290-5458
Кромское шоссе, 4, Орёл
Заказывайте по телефону: +7 486 230-3452
Салмышская ул., 41, Оренбург
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
ул. Плеханова, 19, Пенза
Заказывайте по телефону: +7 841 223-4874
ул. Героев Хасана, 105, Пермь
Заказывайте по телефону: +7 342 248-4763
ул. Малиновского, 25, Ростов-на-Дону
Заказывайте по телефону: +7 863 303-2563
площадь Свободы, 4, Рязань
Заказывайте по телефону: +7 491 243-4267
просп. Кирова, 147, Самара
Заказывайте по телефону: +7 846 212-9516
ул. Танкистов, 1, Саратов
Заказывайте по телефону: +7 845 239-8183
ул. Вакуленчука, 29/10, Севастополь
Заказывайте по телефону: +7 869 277-7184
Киевская ул., 189Б, Симферополь
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
просп. Гагарина, 1, Смоленск
Заказывайте по телефону: +7 481 251-5398
Транспортная ул., 28, Сочи
Заказывайте по телефону: +7 862 555-2998
Коммунистическая ул., 43, Стерлитамак
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
ул. Профсоюзов, 11, Сургут
Заказывайте по телефону: +7 346 273-9919
Кольцевая ул., 66, Тверь
Заказывайте по телефону: +7 482 278-1847
улица Карла Маркса, 57, Тольятти
Заказывайте по телефону: +7 848 268-7704
Советская ул., 11/1, Тула
Заказывайте по телефону: +7 487 252-6088
ул. Максима Горького, 70, Тюмень
Заказывайте по телефону: +7 345 257-9932
ул. Сахьяновой, 9/14, Улан-Удэ
Заказывайте по телефону: 8 800 333-5482
Дворцовая улица, 4А/1, Ульяновск
Заказывайте по телефону: +7 842 228-3630
Рубежная ул., 174, Уфа
Заказывайте по телефону: +7 347 201-0163
ул. Суворова, 25, Хабаровск
Заказывайте по телефону: +7 421 295-0963
Молдавская ул., 16, Челябинск
Заказывайте по телефону: +7 351 242-0518
ул. Маяковского, 29, Энгельс
Заказывайте по телефону: +7 845 379-2066
ул. Лермонтова, 23А, Якутск
Заказывайте по телефону: +7 411 223-9227
просп. Октября, 46, Ярославль
Заказывайте по телефону: +7 485 260-9886
Не нашли свой город? Не беда, мы доставляем почтой по всей России!
Просто позвоните 8 800 333-5482
(Бесплатно с любых телефонов) и мы поможем получить препарат в Вашем городе!
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
6.2 Иммунодепрессанты
Формы выпуска и дозировки
Данные из справочника ЕСКЛП доступны в
коммерческой версии продукта
.
Коды и индексы
АТХ код
МКБ-10 код
DrugBank ID
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ (ФДЭ-4), что приводит к накоплению цАМФ в клетках, вследствие чего препятствует дегрануляции тучных клеток, что сопровождается высвобождением медиаторов воспаления и аллергии.
цАМФ стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов, активных при псориазе.
Фармакокинетика
После приема внутрь натощак до 73 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа. Связь с белками плазмы составляет 68 %.
Метаболизм в печени.
Период полувыведения составляет 9 часов. Элиминация почками (60 %) и с фекалиями (40 %).
Применение
Показания
Применяется для лечения псориаза и псориатического артрита.
Противопоказания
Возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.
С осторожностью
Почечная недостаточность тяжелой степени, пациенты с дефицитом массы тела, гиперчувствительность.
Беременность и лактация
Рекомендации по FDA — категория С. Противопоказан при беременности и в период лактации.
Рекомендации по применению
Внутрь, по 30 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. Начальная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы проводят постепенно, через сутки на 10 мг, доводя к 5 дню до оптимальной дозы — 30 мг 2 раза в сутки.
Высшая суточная доза: 60 мг.
Высшая разовая доза: 30 мг.
Побочные эффекты
Центральная и периферическая нервная система: утомляемость, головная боль, мигрень, бессонница.
Дыхательная система: кашель, бронхит, назофарингит.
Пищеварительная система: снижение аппетита, гастралгия, диарея, рвота.
Костно-мышечная система: боль в спине.
Аллергические реакции.
Передозировка
Усиление побочных эффектов.
Лечение симптоматическое.
Взаимодействия
Рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного снижают эффекты апремиласта.
Особые указания
При пропуске приема препарата рекомендуется принять следующую таблетку как можно раньше. Прием двух таблеток (60 мг) одномоментно недопустим. При отсутствии эффекта в течение 24-х недель лечение ампремиластом рекомендуется прекратить.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
—