Daclatasvir and sofosbuvir инструкция на русском языке

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Фармасинтез АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2015.

Фармакологическая группа

Характеристика

Фармакология

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к софосбувиру, беременность, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена), сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов), декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена); совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

Ограничения к применению

Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B); пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир); пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, 400 мг 1 раз в сутки во время еды в комбинации с другими ЛС для комбинированной терапии.

Меры предосторожности

Описание проверено

• Лобанова Елена Георгиевна
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
  
  Опыт работы: более 30 лет

10.21518/2079-701X-2017-4-36-41

Ю.О. ШУЛЬПЕКОВА1, к.м.н., Н.В. ШУЛЬПЕКОВА1, М.Ч. СЕМЕНИСТАЯ1, А.А. УСАНОВА2, Ч.С. ПАВЛОВ1, д.м.н., профессор

1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

2 Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева

ЛЕЧЕНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ

КОМБИНАЦИЕЙ СОФОСБУВИРА И ДАКЛАТАСВИРА

Цель обзора: оценить эффективность и безопасность применения пангенотипической комбинации «софосбу-вир/даклатасвир» — препаратов прямого противовирусного действия в терапии хронической HCV-инфекции на различных стадиях поражения печени. Основные положения: софосбувир — антисмысловой нуклеотид, угнетающий РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, этот препарат заслужил репутацию одного из сильнейших ан-тирепликативных средств, в том числе при резистентности к интерферону. Даклатасвир — мощный ненуклео-тидный ингибитор NS5А-белка, катализирующего образование репликативных комплексов. Оба компонента обладают доказанным эффектом в отношении 1-6 генотипов HCV. Их сочетание обеспечивает пангенотипичес-кую активность, а взаимное усиление эффекта уменьшает риск развития лекарственной устойчивости. Показаниями к назначению комбинации «софосбувир/даклатасвир» являются: лечение HCV-инфекции на стадии острого гепатита (при 1—6 генотипах вируса), лечение HCV-инфекции на стадии хронического гепатита (при 1—6 генотипах вируса), лечение HCV-инфекции при ко-инфекции ВИЧ, лечение HCV-инфекции на стадии цирроза печени, лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени, лечение HCV-инфекции с иммуно-комплексными проявлениями. Заключение: для комбинации «софосбувир/даклатасвир» показана высокая эффективность в лечении HCV-инфекции 1—6 генотипов с частотой достижения УВО 93—97% на стадии гепатита и 88—95% — на стадии цирроза. Хорошая переносимость и высокая эффективность обусловили активное применение этой комбинации на стадии цирроза печени. Данная комбинация с успехом применяется для лечения рецидива HCV-инфекции в трансплантате печени, в том числе при ко-инфекции ВИЧ.

Ключевые слова: препараты прямого противовирусного действия, софосбувир/даклатасвир, гепатит, фиброз, цирроз печени, трансплантация печени, показания к лечению хронической HCV-инфекции.

Y.O. SHULPEKOVA1, PhD in medicine, N.V. SHULPEKOVA1, M.C. SEMENISTAYA1, A.A. USANOVA, C.S. PAVLOV1, MD, Professor

1 Sechenov First Moscow State Mdical University

2 Ogarev National Research Mordovian State University

TREATMENT OF HCV INFECTION BY A COMBINATION OF SOFOSBUVIR AND DACLATASVIR

The purpose of the review is to evaluate the efficacy and safety of using pangenotypic combination «of Sofosbuvir/Daclatasvir» — the direct action antiviral drugs in the treatment of chronic HCV infection at different stages of liver damage. Main provisions: Sofosbuvir is the antisense nucleotide, inhibiting RNA-dependent RNA-poly-merase NS5B, this drug has earned a reputation as one of the strongest anti-replication drugs, including when there is interferon resistance. Daclatasvir is a powerful non-nucleotide inhibitor of NS5A protein, catalyzing formation of replicative complexes. Both components are proven to be effect against HCV genotypes 1-6. Their combination provides pangenotypic activity, and the mutual strengthening effect diminishes the risk of development of drug resistance. Indications for the administration of a combination «Sofosbuvir/Daclatasvi» are: treatment of HCV infection at the stage of acute hepatitis (for genotypes 1-6 of the virus), treatment for HCV infection at the stage of chronic hepatitis (for genotypes 1-6 of the virus), treatment of HCV infection in co-infection with HIV, treatment of HCV infection at the stage of liver cirrhosis, treatment of recurrent HCV infection after liver transplantation, treatment of HCV infection with immune manifestations. Conclusion: the combination «Sofosbuvir/Daclatasvir» is shown to be highly effective in the treatment of HCV infection of genotypes 1-6 with a frequency of SVR 93—97% at the stage of the hepatitis and 88—95% — at the stage of cirrhosis. Good tolerance and high efficiency has led to active use of this combination $e the stage of cirrhosis. This combination has been successfully used for the treatment of recurrence of HCV infection in the liver graft, including co-infection with HIV.

Keywords: direct action antiviral drug, Sofosbuvir/Daclatasvir, hepatitis, fibrosis, cirrhosis, liver transplantation, indications for treatment of chronic HCV infection.

Стандартом терапии хронической HCV-инфекции в последние годы стали препараты прямого противовирусного действия (ППД). Первыми представителями этого класса стали ингибиторы вирусных про-теаз NS3-4 телапревир и боцепревир. На протяжении нескольких лет эти препараты применялись при инфекции 1-м генотипом вируса в комбинации с пегилирован-

ным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и рибавирином (РИБ) («тройная терапия»). Помимо недостаточной эффективности и значительной частоты нежелательных явлений на фоне такого лечения, существенным недостатком было наличие противопоказаний к применению на стадии цирроза. Телапревир и боцепревир влияют на активность CYP3A4 и кинетику других лекарств, в частности,

Функции белков HCV [2]

Белок HCV Его функции

Core Нуклеокапсид

F-протеин Недостаточно изучены

Е1 Компонент оболочки, отвечает за слияние с мембраной клетки «хозяина» и эндоцитоз

Е2 Компонент оболочки, отвечает за рецепторное взаимодействие с мембраной клетки «хозяина» и эндоцитоз

Р7 Кальциевый структурный элемент (виропортин)

NS2 №2-3-аутопротеаза

NS3 Компонент №2-3-аутопротеазы и №3-4-протеиназ, 1МТРаза/геликаза

NS4A Кофактор №3-4А-сериновой протеиназы

NS4B Индуктор образования мембранозной сети

NS5A Репликация вирусной РНК — этап образования репликативных комплексов

NS5B РНК-зависимая РНК-полимераза

ингибиторов кальциневрина, что крайне осложняет их применение для лечения рецидива НСТ-инфекции после трансплантации печени [1].

С 2013 г. в странах Европы и Америки и с 2015 г. в России начались регистрация и активное применение средств ППД второго поколения. Препараты ППД классифицируют по типу вирусных белков, которые служат мишенью их действия (табл. 1) [2]:

— Ингибиторы протеаз (наименования препаратов оканчиваются на «-превир»): симепревир, асунапре-вир, данопревир, фалдапревир, совапревир и пр.

— Ингибиторы полимеразы (наименования препаратов оканчиваются на «-бувир»): аналоги нуклеозидов/нук-леотидов — софосбувир, мерицитабин, ALS-2200 ^Х-135), а также ненуклеозидные препараты — делеобу-вир, сетробувир, АВТ-072, АВТ-333, BMS-791325 и VX-222.

— Ингибиторы NS5A (наименования препаратов оканчиваются на «-асвир»): даклатасвир, ледипасвир

и АВТ-267.

Принципиально иные типы препаратов, находящихся в фазе исследований, — это блокатор микро-РНК мира-вирсен, терапевтическая вакцина TG4040, ингибиторы циклофилина. Разработано уже более 50 препаратов ППД, часть из которых проходит доклинические испытания.

Препараты ППД второго поколения показали отличные результаты в достижении устойчивого вирусологического ответа (УВО) — порядка 90—98% (на стадии цирроза печени несколько ниже). При назначении современных препаратов ППД на стадии гепатита стадия фиброза печени не оказывает влияния на вероятность эрадикации НСТ — в отличие от схем на основе интерферона [3]. В большинстве случаев эти препараты хорошо переносятся. Выраженность побочных эффектов, как правило, незначительная, наиболее типичные — общая слабость, головная боль, тошнота, диарея [4]. Одна из проблем при применении средств ППД — вероятность селекции мутантных штаммов вируса, делающая его резистентным к лечению.

К началу 2016 г. схемы на основе ПЭГ-ИФН и РИБ практически полностью оказались «вытеснены» комбинаци-

ями препаратов ППД последнего поколения — особенно при 1-м генотипе HCV и у «неответчиков». Как правило, препараты ППД назначают в комбинациях — в виде двойной, тройной терапии, монотерапия не дает удовлетворительных результатов. Для усиления эффекта препараты ППД также сочетают с комплексным ингибитором протеаз ритонавиром, в качестве дополнительных компонентов в схемы могут включаться рибавирин (РИБ) и ПЭГ-ИФН, хотя это влечет рост частоты нежелательных явлений, особенно астенического синдрома и анемии [5].

Вопрос о выборе схемы следует решать исходя из рекомендаций международных сообществ и с учетом индивидуальных особенностей пациента. Схемы лечения разработаны с учетом генотипа HCV, стадии болезни, факта проведения трансплантации печени [6, 7]. Согласно рекомендациям, незамедлительное начало противовирусного лечения показано при выраженном фиброзе печени (METAVIR F2, F3, F4), в т. ч. при декомпен-сированном циррозе печени классов В и С по Child — Pugh, выраженных внепеченочных проявлениях (кри-оглобулинемическом васкулите, иммунокомплексной нефропатии, неходжкинской В-лимфоме), рецидиве инфекции после трансплантации печени [8]. «Золотым стандартом» контроля эффективности лечения служит метод ПЦР с высокой пороговой чувствительностью <15 МЕ/мл (при недоступности такой методики допустима ПЦР-диагностика с более низкими порогами). Контроль виремии проводится через 12 и 24 недели после окончания терапии [6, 7].

КОМБИНАЦИЯ «СОФОСБУВИР/ДАКЛАТАСВИР»

Софосбувир — антисмысловой нуклеотид, угнетающий РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, этот препарат заслужил репутацию одного из сильнейших антире-пликативных средств, в том числе при резистентности к интерферону [9, 10]. Даклатасвир — мощный ненуклео-тидный ингибитор NS5А-белка, катализирующего образование репликативных комплексов [11]. Оба компонента обладают доказанным эффектом в отношении 1—6 генотипов HCV [7]. Их сочетание обеспечивает пангено-типическую активность, а взаимное усиление эффекта

уменьшает риск развития лекарственной устойчивости. На фармацевтическом рынке появляются все новые дженерики, воссоздающие эту комбинацию.

Суточная доза софосбувира составляет 400 мг, дакла-тасвира — 60 мг. Препараты принимаются внутрь. В отдельных случаях доза даклатасвира снижается до 30 мг/сут.

Софосбувир и даклатасвир обладают благоприятными фармакокинетическими параметрами, так что нарушения функции печени и почек не оказывают клинически значимого влияния на эффективность и безопасность препаратов. При назначении сопутствующей терапии необходимо учитывать, что метаболизм даклатасвира зависит от активности CYP3A4 [7].

В случаях инфекции HCV 1-го генотипа следует определить подтип — а или b, так как от этого зависят вероятность появления лекарственной резистентности и режим терапии. На стадии гепатита и компенсированного цирроза печени продолжительность терапии составляет 12 недель (табл. 2). У «неответчиков» с HCV генотипов 1а, 3-6 и на стадии декомпенсированного цирроза печени лечение более целесообразно продолжать 24 недели, а в ряде случаев также комбинировать с РИБ [7, 12] (табл. 2), хотя преимущества этого не всегда очевидны (см. ниже). При комбинации с РИБ продолжительность лечения уменьшается с 24 до 12 недель [7] (табл. 2).

Показания. Комбинация «софосбувир/даклатасвир» применяется по следующим показаниям (табл. 2):

— лечение HCV-инфекции на стадии острого гепатита (при 1—6 генотипах вируса),

— лечение HCV-инфекции на стадии хронического гепатита (при 1—6 генотипах вируса),

— лечение HCV-инфекции при ко-инфекции ВИЧ,

— лечение HCV-инфекции на стадии цирроза печени,

— лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени,

— лечение HCV-инфекции с иммунокомплексными проявлениями.

Данные по эффективности. Для комбинации «софосбувир/даклатасвир» показана высокая эффективность в лечении HCV-инфекции 1—6 генотипов с частотой достижения УВО 93—97% на стадии гепатита и 88—95%

— на стадии цирроза, хотя данные могут несколько различаться [12—14].

Комбинация «софосбувир/даклатасвир» — терапия выбора при инфекции HCV 2 и 3 генотипов [7].

По данным анализа Ирландского национального регистра пациентов с гепатитом С за 2015/16, частота достижение УВО через 12 недель (УВО12) при лечении софо-сбувиром/даклатасвиром (± рибавирином) составила 89% [15]. Во французском исследовании комбинация «софосбувир/даклатасвир» назначалась пациентам с фиброзом печени 3—4-й стадии, внепеченочными проявлениями HCV-инфекции, при рецидиве HCV-инфекции в трансплантате. Решение о добавлении РИБ определялось индивидуально врачом. Частота достижения УВО12 составила 98% среди пациентов без признаков цирроза, 86% — при циррозе печени на разной стадии. Добавление РИБ не давало прироста частоты УВО12. Переносимость лечения была хорошей [16].

Хорошая переносимость и высокая эффективность обусловили активное применение этой комбинации на стадии цирроза печени. Согласно современным рекомендациям, большая продолжительность лечения (24 недели) показана при инфекции вирусом 3-го генотипа, а «подключение» РИБ — на стадии декомпенсированного цирроза, последнее позволяет существенно повысить шанс излечения [7]. Лечение следует начинать как можно раньше.

Анализ данных клинических исследований с участием пациентов с HCV-инфекцией на стадии компенсированного цирроза печени показал, что применение комбинации «софосбувир/даклатасвир» обеспечивает частоту УВО, сходную с таковой при лечении пациентов без признаков цирроза. Все же в случаях, когда имеются предикторы более низкой вероятности достижения УВО (отсутствие ответа на предшествующую терапию, признаки более продвинутой стадии цирроза, отсутствие раннего ответа), рекомендуется добавление РИБ и/или увеличение продолжительности лечения [17].

В ходе систематического анализа данных публикаций базы Medline и абстрактов, представленных в рамках мероприятий Европейской и Американской ассоциаций по изучению печени (EASL, AASLD), оценивался эффект комбинированной терапии софосбувиром и даклатасви-ром при вирусном циррозе печени класса С по Child-Pugh. Проведен метаанализ 10 наиболее качественных исследований, в которых пациенты с циррозом получали схемы «софосбувир/симепревир», «софосбувир/даклатасвир», «софосбувир/ледипасвир». Средняя частота достижения УВО12 во всей популяции больных составила 74,9%, среди получавших «софосбувир/даклатас-вир» — 76,0%. Ни увеличение продолжительности лечения (24 против 12 недель), ни добавление РИБ не оказывали влияния на результат. К сожалению, в проанализированных работах не были доступны данные по частоте дальнейших рецидивов и восстановления функции печени. Однако есть данные других работ, указывающих, что после успешной терапии препаратами ППД пациентов с циррозом печени частота отсроченных рецидивов может составлять 12,1%, а у более чем половины больных удается достичь улучшения функции печени >2 балла по MELD [18].

Высокая эффективность комбинации «софосбувир/даклатасвир» на стадии цирроза печени (частота УВО12 > 80%) показана и в европейском ретроспективном исследовании Named Patient Program, проводившемся в Австрии, Дании, Испании, Швеции, Швейцарии и Великобритании. В анализ включали пациентов, у которых ожидаемая продолжительность жизни составляла менее года [19].

При лечении пациентов с HCV-инфекцией 3-го генотипа на стадии цирроза печени необходим более продолжительный курс с добавлением РИБ, прогностическое значение имеет достижение вирусологического ответа на 4 неделе [20].

Комбинация «софосбувир/даклатасвир» с успехом применяется для лечения рецидива HCV-инфекции в трансплантате печени, в том числе при ко-инфекции ВИЧ. Такое лечение целесообразно назначать как мож-

ТАБЛИЦА 2.

Режимы применения комбинации «софосбувир/даклатасвир» [7]

Стадия болезни Особенности Режим лечения

Острый гепатит С Хронический гепатит С: — моноинфекция HCV у «наивных» пациентов или у «неответчиков» на терапию ПЭГ-ИФН и РИБ, — ко-инфекция ВИЧ Все генотипы 8 недель, без РИБ

Генотип 1а — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотип 1а — «неответчики» 12 недель, с РИБ* или 24 недели, без РИБ

Генотип 1Ь 12 недель, без РИБ

Генотип 2 12 недель, без РИБ

Генотип 3 — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотип 3 — «неответчики» 12 недель, с РИБ** или 24 недели, без РИБ

Генотипы 4, 5, б — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотипы 4, 5, б — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ

Компенсированный цирроз печени Генотип 1а — «наивные» 12 недель, без РИБ

(класс А по ChiLd-Pugh): — моноинфекция HCV у «наивных» пациентов или у «неответчиков» на терапию ПЭГ-ИФН и РИБ, — ко-инфекция ВИЧ Генотип 1а — «неответчики» 12 недель, с РИБ* или 24 недели, без РИБ

Генотип 1Ь 12 недель, без РИБ

Генотип 2 12 недель, без РИБ

Генотип 3 24 недели, с РИБ

Генотип 4 — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотип 4 — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ

Генотипы 5, б — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотипы 5, б — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ

Декомпенсированный цирроз печени без гепато-целлюлярного рака, по MELD <18—20 баллов Генотипы 1, 2, 4, 5, б 12 недель, с РИБ

Генотип 3 24 недели, с РИБ

Все генотипы при противопоказаниях к назначению РИБ 24 недели, без РИБ

Декомпенсированный цирроз печени без гепатоцеллюлярного рака, по MELD »18—20 баллов Период ожидания трансплантации < б мес. Сначала трансплантировать -затем лечить

Период ожидания трансплантации > б мес. Лечение показано

Рецидив инфекции после трансплантации печени Генотипы 1, 2, 4, 5, б. Стадия фиброза печени и печеночной компенсации — любая 12 недель, с РИБ

Генотип 3. Стадия фиброза печени и печеночной компенсации — любая 24 недели, с РИБ

Все генотипы, при любой стадии поражения печени и противопоказаниях к назначению РИБ 24 недели, без РИБ

* РИБ добавляют при исходном выявлении мутаций устойчивости, указывающих на высокую степень резистентности к ингибиторам NS5A (если исследование доступно).

** РИБ добавляют при исходном выявлении мутации устойчивости Y93H (если исследование доступно). Примечание. РИБ назначают в расчете на массу тела.

но раньше, по истечении 3 месяцев после операции [7]. В одном из исследований эта схема назначалась на сроках от 20 до 116 месяцев после трансплантации. У 69% больных не отмечено эффекта предшествующей терапии на основе схем с ПЭГ-ИФН (в т. ч. с включением препаратов ППД первого поколения). Более чем у половины пациентов имелись признаки цирроза, в части случаев — с асцитом. Сочетанная терапия «софосбувир/дак-латасвир» проводилась в течение 24 недель, при этом не зафиксировано серьезных нежелательных явлений (кроме случая развития брадикардии), в отдельных ситуациях требовалась минимальная коррекция доз имму-носупрессоров. У всех пациентов достигнут УВО12 [21]. Сходные результаты получены в шведском исследовании [22]. В 2017 г. опубликованы результаты метаанализа применения комбинации «софосбувир/даклатасвир» (±РИБ) у трансплантированных больных. Общая эффективность достигала 93—98% (в зависимости от исследований, отобранных в метаанализ). Для 1-го и 3-го генотипов HCV, которые выявлены у подавляющего большинства больных, различий в результатах терапии не обнаружено. Среди побочных эффектов чаще регистрировались анемия (32%), инфекции (26%), нейтропения (23%), тромбоцитопения (21%), почечная недостаточность (8%) [23].

Есть опыт успешного применения схемы «софосбувир/даклатасвир» у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе [24].

Успешная терапия препаратами ППД, в т. ч. софосбу-виром/даклатасвиром, у пациентов с HCV-индуцирован-ным криоглобулинемическим васкулитом приводит к нормализации иммунологических отклонений: отмечаются повышение содержания регуляторных T-клеток, снижение доли В-клеток «памяти» и фолликулярных T-хелперов и другие благоприятные изменения [25].

Отдельная работа французских исследователей посвящена оценке эффективности комбинированного лечения софосбувиром/даклатасвиром (±РИБ) при соче-танной инфекции HCV (генотипов 1, 3, 4) и ВИЧ. Изучае-

мая популяция (n = 407) была представлена преимущественно пациентами с циррозом печени, из них 18% — на стадии декомпенсации. Продолжительность терапии составляла 24 недели. Общая частота достижения УВО12 составила 92% (90% — при циррозе, 95% — при отсутствии цирроза). Частота достижения УВО не зависела от генотипа HCV и режима антиретровирусной терапии [26].

Особые замечания. На стадии цирроза печени эра-дикация HCV полностью не устраняет риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, даже после излечения от инфекции необходимо продолжать следовать программе скрининга опухоли [7]. Также необходимо продолжать наблюдение пациентов на предмет осложнений портальной гипертензии — даже после успешной эра-дикации HCV [27].

Отдельные данные, свидетельствующие о том, что после излечения от вирусного гепатита С средствами ППД риск рецидива гепатоцеллюлярной карциномы может возрастать, опровергаются другими исследователями — этот аспект требует дальнейшего изучения [28, 29].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В случаях цирроза печени с тяжелой декомпенсацией (показатель по шкале MELD > 18—20) показана трансплантация с последующим проведение противовирусной терапии — при появлении признаков рецидива HCV-инфекции. При затяжном периоде ожидания трансплантации (>6 месяцев) лечение нецелесообразно проводить и до трансплантации [7]. От лечения в предтран-сплантационном периоде, по мнению многих экспертов, целесообразно воздерживаться, так как вследствие продвинутой стадии цирроза вероятность достижения УВО ниже, в то же время растет риск развития лекарственной резистентности [30].

Остается недостаточно изученным вопрос о влиянии приема иммуносупрессоров в посттрансплантационном периоде на возможную селекцию устойчивых штаммов вируса на фоне терапии препаратами ППД [31].

&

ЛИТЕРАТУРА

1. Su H, Liu Z, Sun Y, Li H, Zhou S, Zhou X, Gao Y, Tang R, Zhang D, Zhang M. Efficacy and safety of low accelerating dose regimen of interferon/ribavirin antiviral therapy in patients with hepatitis C virus recurrence after liver transplantation. Ann Transplant, 2015 May 11, 20: 263-8. doi: 10.12659/A0T.892255.

2. Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, Hassanein T, Davis MN, DeMicco M, et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): An open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet, 2013, 381: 2100-7.

3. Carmona I, Cordero P, Ampuero J, Rojas A, Romero-G4mez M. Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect, 2016 Oct, 22(10): 839-845. doi: 10.1016/j.cmi.2016.09.017.

4. Schinazi RF, Bassit L, Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication. J Viral Hepat, 2010, 17: 77-90.

5. Suwanthawornku T, Anothaisintawee T, Sobhonslidsuk A, Thakkinstian A, Teerawattananon Y. Efficacy of Second Generation Direct-Acting Antiviral Agents for Treatment NaXve Hepatitis C Genotype 1: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoSOne, 2015 Dec 31, 10(12): e0145953. doi: 10.1371/journal.pone.0145953.

6. AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2016. http: //www.hcvguidelines.org/full-report/unique-patient-populations-patients-decompensated-cir-rhosis. 7 января 2017.

7. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. www.easl.eu/research/our-contributions/clin-ical-practice-guidelines/detail/easl-recommenda-

tions-on-treatment-of-hepatitis-c-2016. 7 января 2017.

8. Barsa JE, Branch AD, Schiano TD. A pleasant dilemma to have: to treat the HCV patient on the waiting list or to treat post-liver transplantation? Clin Transplant, 2015 Oct, 29(10): 859-65. doi: 10.1111/ctr.12596.

9. Koizumi Y, Ohashi H, Nakajima S, Tanaka Y, Wakita T, Perelson AS, Iwami S, Watashi K. Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017 Feb 21, 114(8): 1922-1927. doi: 10.1073/pnas.1610197114.

10. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Шульпекова Н.В., Семенистая М.Ч., Усанова А.А. Софосбувир в лечении хронической HCV-инфекции. Медицинский Совет. 2016, 14: 75-79. DOI: 10.21518/2079-701X-2016-14-75-79.

11. McCormack PL, Lyseng-Williamson KA. Daclatasvir in ^

► hepatitic C virus infection: a guide to its use in the EU. Drugs TherPerspect, 2016, 32: 42-9. doi: 10.1007/s40267-015-0272-3.

12. Pol S, Bourliere M, Lucier S, Hezode C, Dorival C, Larrey D, Bronowicki JP, Ledinghen VD, Zoulim F, Tran A, Metivier S, Zarski JP, Samuel D, Guyader D, Marcellin P, Minello A, Alric L, Thabut D, Chazouilleres O, Riachi G, Bourcier V, Mathurin P, Loustaud-Ratti V, D’Alteroche L, Fouchard-Hubert I, Habersetzer F, Causse X, Geist C, Rosa I, Gournay J, Saillard E, Billaud E, Petrov-Sanchez V, Diallo A, Fontaine H, Carrat F, ANRS/AFEF HEPATHER study group. Safety and efficacy of daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients. J Hepatol, 2017 Jan, 66(1): 39-47. doi: 10.1016/j.jhep.2016.08.021.

13. Flisiak R, Pogorzelska J, Flisiak-Jackiewicz M. Hepatitis C: efficacy and safety in real life. Liver Int, 2017 Jan, 37(Suppl 1): 26-32. doi: 10.1111/liv.13293.

14. van de Ven N, Fortunak J, Simmons B, Ford N, Cooke GS, Khoo S, Hill A. Minimum target prices for production of direct-acting antivirals and associated diagnostics to combat hepatitis C virus. Hepatology, 2015 Apr, 61(4): 1174-82.

15. Gray E, O’Leary A, Bergin C, Norris S, Irish Hepatitis C Outcomes and Research Network (ICORN). Effectiveness of interferon-free therapy for the treatment of HCV-patients with compensated cirrhosis treated through the Irish early access program. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2017 Feb, 22: 1-9. doi: 10.1080/17474124.2017.1292850.

16. HOzode C, Lebray P, De Ledinghen V, Zoulim F, Di Martino V, Boyer N, Larrey D, Botta-Fridlund D, Silvain C, Fontaine H, D’Alteroche L, Leroy V, Bourliere M, Hubert-Fouchard I, Guyader D, Rosa I, Nguyen-Khac E, Fedchuk L, Akremi R, Bennai Y, Filipovics A, Zhao Y, Bronowicki JP. Daclatasvir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, for hepatitis C virus genotype 3 in a French early access programme. Liver Int, 2017 Feb 8. doi: 10.1111/liv.13383.

17. Schneider MD, Sarrazin C. Management of HCV-Associated Liver Cirrhosis.Visc Med. 2016 Apr, 32(2): 96-104. doi: 10.1159/000445330.

18. Guarino M, Morisco F, Valvano MR, Ippolito AM, Librandi M, Andriulli N, Greco M, Amoruso A, Iacobellis A, Niro G, Caporaso N, Andriulli A.

Systematic review: interferon-free regimens for patients with HCV-related Child C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther, 2017 Mar 6. doi: 10.HH/aptl4017.

19. Young J, Weis N, Hofer H, Irving W, Weiland O, Giostra E, Pascasio JM, Castells L, Prieto M, Postema R, Lefevre C, Evans D, Bucher HC, Calleja JL.The effectiveness of daclatasvir based therapy in European patients with chronic hepatitis C and advanced liver disease. BMC Infect Dis, 2017 Jan 7, 17(1): 45. doi: 10.1186/s12879-016-2106-x.

20. Pineda JA, Morano-Amado LE, Granados R, MacTas J, TOllez F, GarcTa-Deltoro M, RTos MJ, Collado A, Delgado-Fern3ndez M, Su3rez-SantamarTa M, Serrano M, Miralles-3lvarez C, Neukam K, Grupo de Estudio de Hepatitis VTrica, of the Sociedad EspaЦola de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologTa ClTnica: GEHEP-SEIMC, Grupo de Estudio de Hepatitis VTrica, of the Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologTa ClTnica: HEPAVIR / Red de Investigación en SIDA (RIS-HEP07). Week 4 response predicts sustained virological response to all-oral direct-acting antiviral-based therapy in cir-rhotic patients with hepatitis C virus genotype 3 infection. Clin Microbiol Infect, 2017 Jan 28. pii: S1198-743X(17)30005-8. doi: 10.1016/j.cmi.2016.12.034.

21. Castells L, Llaneras J, Campos-Varela I, Bilbao I, Crespo M, Len O, RodrTguez-FrTas F, Charco R, Salcedo T, Esteban JI, Esteban-Mur R. Sofosbuvir and daclatasvir in mono- and HIV-coinfected patients with recurrent hepatitis C after liver transplant. Ann Hepatol, 2017 Jan-Feb 2017, 16(1): 8693. doi: 10.5604/16652681.1226819.

22. Maria C, Michael S, Susanne C, Catarina S, Ola W. INF-free sofosbuvir-based treatment of post-transplant hepatitis C relapse — a Swedish real life experience. Scand J Gastroenterol, 2017 May, 52(5): 585-588. doi: 10.1080/00365521.2017.1283439.

23. Liao H, Tan P, Zhu Z, Yan X, Huang J. Sofosbuvir in combination with daclatasvir in liver transplant recipients with HCV infection: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017 Jan 9. pii: S2210-7401(16)30207-8. doi: 10.1016/j.clinre.2016.12.001.

24. Choudhary NS, Kumar A, Bodh V, Bansal SB, Sharma R, Jain M, Saigal S, Saraf N. Efficacy and safety of sofosbuvir-based regimens in chronic hepatitis C

patients on dialysis. Indian J Gastroenterol, 2017 Mar 9. doi: 10.1007/s12664-017-0735-7.

25. Comarmond C, Garrido M, Pol S, Desbois AC, Costopoulos M, Le Garff-Tavernier M, Si Ahmed SN, Alric L, Fontaine H, Bellier B, Maciejewski A, Rosenzwajg M, Klatzmann D, Musset L, Poynard T, Cacoub P, Saadoun D. Direct-acting Antiviral Therapy Restores Immune Tolerance to Patients With Hepatitis C Virus-induced Cryoglobulinemia Vasculitis. Gastroenterology, 2017 Mar 5. pii: S0016-5085(17)30235-4. doi: 10.1053/j.gas-tro.2017.02.037.

26. Lacombe K, Fontaine H, Dhiver C, Metivier S, Rosenthal E, Antonini T, Valantin MA, Miailhes P, Harent S, Batisse D, Pageaux GP, Chas J, Aumaitre H, Dominguez S, Allegre T, Lafeuillade A, Billaud E, De Truchis P, Perre P, Leroy V, De Ledinghen V, Sogni P, Dabis F, Zhao Y, Filipovics A, Fedchuk L, Akremi R, Bennai Y, Ceron DS. Real-World Efficacy of Daclatasvir and Sofosbuvir, With and Without Ribavirin, in HIV/HCV Co-Infected Patients With Advanced Liver Disease in a French Early-Access Cohort. J AcquirImmune Defic Syndr, 2017 Mar 6. doi: 10.1097/QAI.0000000000001342.

27. Carmona I, Cordero P, Ampuero J, Rojas A, Romero-GHmez M. Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect, 2016 Oct, 22(10): 839-845. doi: 10.1016/j.cmi.2016.09.017.

28. Manthravadi S, Paleti S, Pandya P.Impact of sustained viral response postcurative therapy of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer,2016 Nov 15. doi: 10.1002/ijc.30521.

29. Robert S B Jr. The Possible Association Between DAA Treatment for HCV Infection and HCC Recurrence. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2016 Dec, 12(12): 776779.

30. Herzer K, Gerken G. When and How to Treat HCV Infection with the New Antivirals before or after Liver Transplantation. IscMed, 2016 Aug, 32(4): 258-262.

31. Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre— and post-transplantation. J Hepatol, 2014 Nov, 61(1 Suppl): S120-31. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.020.

№4, 2017 | MEfl^MHCKMlI COBET | 41

Эпклюза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005703

Торговое наименование:

Эпклюза^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

велпатасвир + софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:
действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки:

Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Описание

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX:

J05AP55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира – это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).
Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг•ч/мл, соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению С_max, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение С_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения С_max, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза^® независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0,5 и 25 часов, соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® приблизительно составил 15 часов.
Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC_0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC_inf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети

Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Совместное применение с дигоксином;
• Совместное применение с дабигатрана этексилатом;
• Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
• Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
• Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
• Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
• Совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.
Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза^® (см, инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза^® пациентам с некомпенсированным циррозом.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза^® основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

а. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Эпюпоза^®.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Особые указания

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза^® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd, UK
Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Первичная упаковка:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом, 2 строение 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)