Джентадуэто инструкция по применению

Джентадуэто^® (Jentadueto)

💊 Состав препарата Джентадуэто^®

✅ Применение препарата Джентадуэто^®

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Комбинированный гипогликемический препарат для приема внутрь.

Линаглиптин

Ингибитор фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов — глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ТИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает in vitro в 10 000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9.

Метформин

Бигуанид, обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к гипогликемии. Метформину свойственны три механизма действия: снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками; замедление всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы. Оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает концентрацию общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Линаглиптин+метформин

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило к значимому снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8%). Применение линаглиптина совместно с метформином также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.62% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8.14%). Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.68% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8.28%).

Применение линаглиптина с метформином приводило к сопоставимому, по сравнению с применением глимепирида с метформином, снижению HbA1c. Частота развития гипогликемии в группе, принимающей линаглиптин, была значительно ниже, чем в группе, принимающей глимепирид (7.5% и 36.1% соответственно).

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило также к снижению массы тела на 1.39 кг (применение глимепирида приводило к повышению массы тела на 1.29 кг).

Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформину.

Применение препарата в дозе 2.5 мг+1000 мг вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. AUC метформина не изменялась, однако средняя С_mах метформина в случае применения препарата с пищей снижалась на 18%. В случае применения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения С_mах метформина в сыворотке крови на 2 ч. Клиническая значимость этих изменений маловероятна.

Линаглиптин

После приема внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывался, С_mах в плазме достигалась через 1.5 ч. Концентрация линаглиптина в плазме снижалась, как минимум, в две фазы, терминальный Т_1/2 препарата длительный (более 100 ч). Т_1/2, определявшийся после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составлял приблизительно 12 ч. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут C_ss в плазме достигалась после третьей дозы. После приема линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации увеличивалось по сравнению со значением AUC после приема первой дозы приблизительно на 33%. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина — небольшие (соответственно 12.6% и 28.5%).

С увеличением дозы линаглиптина значение AUC в плазме увеличивалось в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в основном, сходна.

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику препарата.

Средний V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составлял около 1110 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата. При концентрации 1 нмоль/л, связывание составляет около 99%, а при увеличении концентрации линаглиптина до ≥30 нмоль/л связывание уменьшается до 75-89%, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20-30% препарата находится в свободном состоянии.

Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.

После применения меченного изотопом линаглиптина [¹⁴С] внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводилось около 85% дозы, через кишечник выводилось, примерно, 80%, а почками — 5%. Почечный клиренс составлял примерно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В период равновесной плазменной концентрации у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести и у здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (приблизительно в 1.7 раз и 1.4 раза соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимого выведения линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы линаглиптина не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC и С_mах линаглиптина были сходны со значениями AUC и С_mах у пациентов с нормальной функцией печени. Коррекции дозы линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Метформин

После приема метформина внутрь С_mах достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина в дозе 500 мг и 850 мг после его приема внутрь составляла примерно 50-60%. После приема препарата внутрь неабсорбировавшаяся часть препарата, около 20-30%, выводилась через кишечник. Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания. При применении метформина в рекомендуемых дозах C_ss в плазме достигается в течение 24-48 ч и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл. Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.

Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Средний V_d варьирует от 63 до 276 л.

Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты препарата не идентифицированы.

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем активной канальцевой секреции. После приема препарата внутрь Т_1/2 составляет примерно 6.5 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально КК, поэтому Т_1/2 удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме.

Препарат применяют внутрь, во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны ЖКТ, вызываемых метформином.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг+500 мг, 2.5 мг+850 мг или 2.5 мг+1000 мг 2 раза/сут. Дозу необходимо подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.

При пропуске дозы препарат следует принять сразу после того, как пациент вспомнит об этом. Не следует одновременно принимать двойную дозу.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне применения метформина в максимально переносимых дозах препарат обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения.

При переводе с совместного применения линаглиптина и метформина на ту же фиксированную комбинацию препарат рекомендуется применять таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина оставались без изменения.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением максимально переносимых доз метформина и производного сульфонилмочевины, препарат обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения. При применении препарата в комбинации с производным сульфонилмочевины для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением инсулина и максимально переносимой дозы метформина комбинированный препарат обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения. При применении препарата в комбинации с инсулином для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза инсулина.

Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <60 мл/мин).

Применение препарата противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью.

Поскольку метформин выводится почками, а пожилым пациентам свойственна тенденция к снижению функции почек, у пациентов пожилого возраста, принимающих препарат, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Коррекции дозы линаглиптина в зависимости от ИМТ, пола, возраста и расы не требуется.

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинацию линаглиптина и метформина или плацебо в клинических исследованиях была сходной.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований)

Аллергические реакции: гиперчувствительность*.

Со стороны дыхательной системы: кашель*, назофарингит*.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита**, диарея**, тошнота**, рвота**; панкреатит*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд**.

* Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином.

** Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином.

Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины

Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.

Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином

Гипогликемия. Однако частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию метформином

Со стороны нервной системы: нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, гепатит, изменения функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритема.

Аллергические реакции: крапивница.

Со стороны обмена веществ: лактацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В₁₂, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина В₁₂, например, к мегалобластной анемии.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг/сут) и инсулином

Со стороны дыхательной системы: назофарингит.

Аллергические реакции: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Постмаркетинговый опыт применения

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома; почечная недостаточность или нарушения функции почек (КК менее 60 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек (дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок); клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печеночная недостаточность, нарушение функции печени; лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); острая алкогольная интоксикация; хронический алкоголизм; обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности); беременность и период лактации; (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности); повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью: при панкреатите в анамнезе; пациентам в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. Применение препарата противопоказано для лечения сахарного диабета во время планирования беременности и в период беременности. В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.

Метформин выделяется с грудным молоком. Неизвестно, проникает ли линаглиптин в грудное молоко. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

В случае монотерапии линаглиптином частота гипогликемии была сопоставима с эффектом плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина, применявшегося в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, тиазолидиндионы), частота гипогликемии, отмечавшейся у пациентов при применении линаглиптина или плацебо, была сходной.

Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины и инсулина. Поэтому при применении препарата в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность, и принимать во внимание возможную целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины/инсулина.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий, когда одновременно применяются другие гипогликемические препараты (например, производные сульфанилмочевины и инсулин) или этанол.

Лактацидоз — очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи лактацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали, в основном, при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией. Риск лактацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей — снижение pH крови, повышение концентрации лактата в плазме более 5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Поскольку метформин выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять концентрацию креатинина в сыворотке крови: у пациентов с нормальной функцией почек, по крайней мере, ежегодно; у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, соответствующей ВГН, и у пожилых пациентов, минимум, 2-4 раза в год. У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала гипотензивной диуретической терапии или применения НПВП.

Поскольку парентеральное введение йодсодержащих контрастных веществ для радиологических исследований может приводить к почечной недостаточности, применение метформина следует прекращать за 48 ч до начала проведения этих исследований. Применение метформина можно возобновлять через 48 ч после окончания этих исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Метформин следует отменить за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение препарата можно возобновить не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата следует прекратить.

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7.8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.81% по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином; исходное значение HbA1c составляло около 8.13%).

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0.78; 95% доверительный интервал 0.55; 1.12).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии в случае применения препарата в комбинации с другими гипогликемическими средствами (например, с препаратами сульфонилмочевины).

Линаглиптин

Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственному взаимодействию с субстратами для изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, гликопротеина Р и переносчиков органических катионов.

Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 2-3 раза/сут) и линаглиптина (в дозе 10 мг 1 раз/сут) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.

Одновременное однократное применение внутрь глибенкламида (1.75 мг) и многократное применение линаглиптина (5 мг) не влияло на фармакокинетику линаглиптина. Однако отмечалось клинически незначимое снижение (на 14%) значения AUC и С_mах глибенкламида. Поскольку глибенкламид в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9, эти данные также подтверждают заключение о том, что линаглиптин не является ингибитором изофермента CYP2C9. Клинически значимое взаимодействие не ожидается и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием изофермента CYP2C9.

Одновременное многократное применение линаглиптина в дозе превышающей рекомендованную терапевтическую (10 мг) и многократное применение пиоглитазона в суточной дозе 45 мг, являющегося субстратом для изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, не приводило к клинически существенным изменениям фармакокинетики линаглиптина или пиоглитазона (а также активных метаболитов пиоглитазона). Это свидетельствует о том, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого изоферментом CYP2C8, и подтверждает вывод о том, что в условиях in vivo ингибирование изофермента CYP3A4 линаглиптином незначительно.

Было изучено влияние ритонавира, активного ингибитора гликопротеина Р и изофермента CYP3A4, на фармакокинетику линаглиптина. Одновременное однократное применение линаглиптина внутрь в дозе 5 мг и многократное применение ритонавира внутрь в дозе 200 мг приводило к увеличению значений AUC и С_mах линаглиптина, соответственно, примерно в 2 и 3 раза. Выявленные изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому при применении других ингибиторов гликопротеина Р и/или CYP3A4 клинически существенного взаимодействия не ожидается, и коррекции дозы не требуется.

Изучалось влияние рифампицина (активного индуктора гликопротеина Р и изофермента CYP3A4) на фармакокинетику линаглиптина, принимаемого в дозе 5 мг. Одновременное многократное применение линаглиптина и рифампицина приводило к уменьшению значений AUC и С_mах линаглиптина в период равновесной плазменной концентрации, соответственно, на 39.6% и 43.8%, и к снижению ингибирования ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, клиническая эффективность линаглиптина в случае одновременного применения активных индукторов гликопротеина Р будет сохраняться, хотя, возможно, и не в полной мере.

Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг/сут) и многократное применение дигоксина (0.25 мг) не влияло на фармакокинетику дигоксина. Поэтому считается, что in vivo линаглиптин не является ингибитором транспорта дигоксина, опосредуемого гликопротеином Р.

Многократные дозы линаглиптина (5 мг/сут) не изменяли фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что подтверждает отсутствие у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

У здоровых добровольцев многократный прием линаглиптина в дозе 10 мг/сут, превышающей рекомендованную терапевтическую, оказывал минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, являющегося субстратом для CYP3A4. После одновременного применения линаглиптина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 40 мг в течение 6 дней значение AUC симвастатина в плазме повышалась на 34%, а С_mах — на 10%. В связи с этим линаглиптин считается слабым ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии изофермента CYP3A4. Коррекции дозы при одновременном применении линаглиптина и препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4, не требуется.

Совместное применение линаглиптина с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Метформин

Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Поэтому при применении препарата следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства, секретирующиеся в почечных канальцах (например, циметидин), конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению С_mах метформина. Поэтому при одновременном применении препарата и катионных лекарственных средств необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови, т.к. может потребоваться изменение дозы метформина.

На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактацидоза. Препарат необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

ГКС, агонисты β₂-адренорецепторов и диуретики оказывают гипергликемический эффект. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости более частого контроля концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии вышеперечисленными препаратами.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Ингибиторы АПФ и другие гипотензивные лекарственные средства могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу комбинированного препарата.

При одновременном применении препарата с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_mах метформина.

Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Состав

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:
активные вещества: линаглиптин 2,5 мг; метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг;
вспомогательные вещества:
таблетки 2,5 мг/850 мг: ядро таблетки: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк;
таблетки 2,5 мг/1000 мг: ядро таблетки: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк.

Описание

Таблетки 2,5 мг/850 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с гравировкой логотипа компании «Берингер Ингельхайм» на одной стороне и гравировкой «D2/850» на другой стороне таблетки.
Таблетки 2,5 мг/1000 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой «D2/1000» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Комбинированные пероральные гипогликемические средства.
Код ATX: A10BD11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
ДЖЕНТАДУЭТО – это комбинация двух гипогликемических лекарственных средств с комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: линаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Линаглиптин
Механизм действия
Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба эти гормона участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после употребления пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрецию панкреатическими бета-клетками при нормальном и повышенном уровнях глюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровней инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, приводя в итоге к улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин связывается с DPP-4 селективно, in vitro его селективность в отношении DPP-4 выше по сравнению с селективностью к DPP-8 или DPP-9 более чем в 10000 раз.
Метформин
Механизм действия
Метформина гидрохлорид – бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемию. Метформина гидрохлорид имеет 3 механизма действия:
1) снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
2) в мышцах повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками;
3) замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформина гидрохлорид стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы. У человека, независимо от влияния на уровень гликемии, метформина гидрохлорид оказывал благоприятное влияние на метаболизм липидов. Данный эффект включал снижение уровня общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов и был продемонстрирован в контролируемых среднесрочных и долговременных клинических исследованиях применения терапевтических доз метформина гидрохлорида.
Фармакокинетика
Исследования биоэквивалентности, проводившиеся с участием здоровых добровольцев, продемонстрировали, что лекарственное средство ДЖЕНТАДУЭТО, комбинация линаглиптина и метформина гидрохлорида, биоэквивалентно линаглиптину и метформина гидрохлориду в виде отдельных таблеток.
Применение ДЖЕНТАДУЭТО в дозе 2,5/1000 мг с пищей в целом не оказывало влияния на экспозицию линаглиптина. Значение AUC метформина не изменялось, однако средняя максимальная концентрация метформина в сыворотке крови в случае применения лекарственного средства с пищей снижалась на 18%. В случае применения лекарственного средства с пищей наблюдалось увеличение времени достижения максимальной концентрации метформина в сыворотке крови на 2 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.
Ниже приведены сведения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов ДЖЕНТАДУЭТО.
Линаглиптин
Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После применения внутрь в дозе 5 мг линаглиптин быстро всасывался у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом, максимальная концентрация в плазме крови (среднее Т_max) достигалась через 1,5 часа.
Концентрация линаглиптина в плазме крови снижалась трехфазно, терминальный период полувыведения длительный (более 100 часов), что, в основном, обусловлено насыщенной прочной связью линаглиптина с DPP-4, не приводящей к эффекту кумуляции лекарственного средства. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определявшийся после многократного применения препарата внутрь в дозе 5 мг, составляет приблизительно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день равновесные концентрации в плазме крови достигались после третьей дозы. В период стационарного состояния фармакокинетики (после приема лекарственного средства в дозе 5 мг) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») линаглиптина в плазме крови повышалась примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Индивидуальные коэффициенты и коэффициенты вариации между разными пациентами для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12,6% и 28,5%). Так как концентрация линаглиптина зависит от связывания с DPP-4, фармакокинетика препарата, основанная на общей экспозиции, не является линейной: значения AUC всех фракций линаглиптина в плазме крови при повышении дозы увеличивались менее пропорционально, в то время как AUC несвязанной фракции линаглиптина увеличивалась примерно пропорционально. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной.
Всасывание
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, приводил к увеличению времени достижения С_max на 2 часа и снижению С_max на 15%, но не оказывал влияния на AUC_0-72ч. Поскольку клинически значимых изменений С_max и Т_max не установлено, линаглиптин может применяться как во время еды, так и натощак.
Распределение
В результате связывания с тканями средний кажущийся объем распределения в стационарном состоянии фармакокинетики после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составлял около 1110 литров, что указывает на обширное распределение линаглиптина в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет около 99% при концентрации 1 нмоль/л, а при концентрациях ≥30 нмоль/л – снижается до 75-89%, что отражает насыщение связи препарата с DPP-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда связь с DPP-4 становится полностью насыщенной, 70-80% линаглиптина связывалось с другими белками плазмы, а 30-20% препарата находилось в плазме в несвязанном состоянии.
Биотрансформация
После применения внутрь меченого [¹⁴С]-линаглиптина в дозе 10 мг с мочой выделялось около 5% радиоактивности. В элиминации линаглиптина метаболизм играет второстепенную роль. Обнаружен один основной метаболит, количество которого в стационарном состоянии фармакокинетики составляет 13,3% от количества введенного линаглиптина. Метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении DPP-4 в плазме крови.
Выведение
Через 4 дня после применения здоровыми добровольцами внутрь [¹⁴С]-линаглиптина выводилось около 85% препарата (с калом – 80%, с мочой – 5%). Почечный клиренс в стационарном состоянии фармакокинетики составлял примерно 70 мл/мин.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
В стационарном состоянии фармакокинетики экспозиция линаглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью была сопоставима с экспозицией у здоровых добровольцев. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось увеличение экспозиции примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Экспозиция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью повышалась примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Прогнозировавшиеся величины AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывали на сопоставимость показателей с пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин будет выводиться (в терапевтически значимой степени) при гемодиализе или перитонеальном диализе. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности коррекция дозы линаглиптина не требуется, поэтому в случае прекращения приема ДЖЕНТАДУЭТО из-за появления признаков почечной недостаточности, возможно дальнейшее применение линаглиптина в форме монопрепарата в суточной дозе 5 мг.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (в соответствии с классификацией по Чайлд-Пью) значения AUC и С_max линаглиптина после многократного применения в дозе 5 мг были схожи с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.
Индекс массы тела (ИМТ)
Индекс массы тела не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина (по результатам популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося на основании данных, полученных в исследованиях I и II фазы). Предрегистрационные клинические исследования проводились с участием пациентов с ИМТ до 40 кг/м².
Пол
Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина (по результатам популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося на основании данных исследований I и II фазы).
Пожилые пациенты
Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина (по результатам популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося на основании данных исследований I и II фазы). У пациентов пожилого возраста (65-80 лет, самый старший пациент был в возрасте 78 лет) и у пациентов более молодого возраста концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы. В исследовании III фазы продолжительностью 24 недели у пожилых людей (в возрасте ≥70 лет) с сахарным диабетом 2 типа измеряли также остаточные концентрации линаглиптина. Концентрации линаглиптина в данном исследовании находились в пределах диапазона значений, наблюдаемых ранее у молодых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Дети
В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику 1 мг и 5 мг линаглиптина у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали тем, которые были зарегистрированы у взрослых пациентов. Линаглиптин в дозировке 5 мг продемонстрировал преимущество над дозировкой 1 мг в отношении ингибирования DPP-4 (72% случаев против 32%, р =0,0050) и количественно большего уменьшения в отношении скорректированного среднего изменения исходного уровня НbА1с (-0,63% против -0,48%, не достоверно). Из-за ограниченного количества данных результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Метформин
Всасывание
После перорального приема метформина Т_max достигается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после его приема в таблетках 500 мг или 850 мг составляет около 50-60%. После перорального приема всасывание было неполным и характеризовалось насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина гидрохлорида нелинейная.
При использовании рекомендуемых доз и режима дозирования метформина гидрохлорида равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина гидрохлорида в плазме крови (С_max) не превышала 5 мкг/мл, даже при использовании максимальных доз лекарственного средства.
Пища уменьшает степень всасывания метформина гидрохлорида и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг максимальная концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC – на 25% меньше, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.
Распределение
Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются вторичным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 л.
Биотрансформация
Метформина гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде, у человека метаболиты не выявлены.
Выведение
Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин., что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема препарата кажущийся конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению концентрации метформина гидрохлорида в плазме крови.
Особые группы пациентов
Дети
Исследование действия однократной дозы: после однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был схож с соответствующими показателями у здоровых взрослых.
Исследование действия многократных доз: было проведено только одно исследование. После повторного приема 500 мг два раза в день в течение 7 дней у детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (С_max) и системное воздействие (AUC_0-t) были примерно на 33% и 40% ниже, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Показания к применению

ДЖЕНТАДУЭТО показано взрослым для лечения сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения контроля гликемии:
• у пациентов, у которых монотерапия метформином в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективна;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии метформином и другими лекарственными средствами;
• у пациентов, уже получающих терапию линаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток.
(См. разделы «Фармакодинамика», «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» для получения информации о возможных комбинациях).

Способ применения и дозировка

Устаревшее наименование

—

Владелец

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-003573

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Лекарственная форма ГРЛС

Таблетки внутрь

Состав

Описание препарата

Фармако-терапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор+бигуанид)