Эсмия таблетки инструкция по применению

Эсмия^® (Esmya^®) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Эсмия^®

💊 Состав препарата Эсмия^®

✅ Применение препарата Эсмия^®

📅 Условия хранения Эсмия^®

⏳ Срок годности Эсмия^®

Картинка с сайта: www.vidal.ru

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО
(Венгрия)

Внешний вид товара может отличаться от фото

Есть противопоказания, проконсультируйтесь с врачом

Фармакотерапевтическая группа: половые гормоны и модуляторы системы половых органов, модуляторы рецепторов прогестерона.

Улипристала ацетат представляет собой активный при приеме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся частичным тканеспецифическим антипрогестероновым эффектом.

Эндометрий

Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. Если ежедневное применение препарата в дозе 5 мг начинается в течение менструального цикла, у большинства женщин (включая пациенток с миомой матки) очередная менструация сохраняется, а последующие не наступают до тех пор, пока не будет приостановлено лечение. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла (обычно в течение 4 недель).

Прямое воздействие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов гистологическим изменениям в эндометрии, называемым РАЕС (изменения в эндометрии, связанные с модулятором прогестероновых рецепторов). Как правило, гистологическая картина представлена неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, что приводит к выраженному кистозному расширению желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестиновыми (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались приблизительно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Такие изменения носят обратимый характер после прекращения лечения. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с обильными менструальными кровотечениями утолщение эндометрия превышает 16 мм. Приблизительно у 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4.9% пациенток после второго курса терапии и 3.5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструаций. При сохранении утолщения эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии для исключения других заболеваний следует провести стандартное обследование.

Фибромиома матки

Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на фибромиому матки, уменьшая ее размер посредством подавления клеточной пролиферации и индукции апоптоза.

Гипофиз

При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует сохранение концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается уровень ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне середины фолликулярной фазы и соответствуют таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на сывороточные концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ или пролактина.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение в предоперационном периоде: эффективность фиксированных однократных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с крайне обильными менструальными кровотечениями, связанным с фиброзными опухолями матки.

Наблюдались статистически значимые различия величин снижения менструальной кровопотери, которые были выше у пациенток, получавших улипристала ацетат, по сравнению с получавшими плацебо, тем самым улипристала ацетат обеспечивал более быструю и эффективную коррекцию анемии по сравнению с монотерапией препаратами железа. Уменьшение менструальной кровопотери было сопоставимым для групп пациенток, получавших улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, кровотечение прекратилось в течение первой недели лечения (аменорея).

Кроме того, у пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечалось более выраженное уменьшение размеров миомы по результатам МРТ.

Размер миом оценивали с помощью УЗИ в конце лечения (неделя 13) и на протяжении еще 25 недель последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размеров миомы в основном сохранялось в течение данного периода последующего наблюдения у пациенток, изначально получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.

Таблица 1. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы

Исследование 1.

Исследование 2.

^а В исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивалось методом МРТ. В исследовании 2 размеры 3 самых больших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.

Значения P: ¹ = <0.001, ² = 0.037, ³ = <0.002, ⁴ = <0.006.

Терапия прерывистыми курсами

Эффективность повторных курсов однократными фиксированными дозами улипристала ацетата 5 мг или 10 мг была определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивалось максимум четыре 3-месячных курса терапии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 представляло собой открытое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг.

В ходе исследований 3 и 4 была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения.

В исследовании 3 эффективность лечения наблюдалась в течение >18 месяцев многократной терапии прерывистыми курсами (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз/сут), на момент окончания 4 курса терапии у 89.7% пациенток была зарегистрирована аменорея.

В исследовании 4 у 61.9% и 72.7% пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания 1 и 2 курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, р=0.032); у 48.7% и 60.5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, р=0.027). Согласно оценке, в конце 4 курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69.6%) и 164 (74.5%) пациенток соответственно (р=0.290).

Таблица 2. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгосрочных клинических исследованиях III фазы

После завершения второго курса лечения (2 раза по 3 месяца лечения)

После завершения четвертого курса лечения (4 раза по 3 месяца лечения)

^a Оценка 2 курса терапии соответствует 2 курсу терапии плюс одно менструальное кровотечение.

^b Пациентки с отсутствующими значениями были исключены из анализа.

^с N и % представлены с учетом выбывших пациенток.

^d Контролируемое кровотечение было определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и максимум 8 дней кровотечения (без учета дней мажущих выделений) в течение последних 2 месяцев курса терапии.

Результаты исследований по оценке влияния на эндометрий

Во всех исследованиях III фазы (включая и исследования терапии прерывистыми курсами) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0.89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при возобновлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. При последующих курсах терапии частота развития гиперплазии не увеличивалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, отмеченной в литературе для женщин этой возрастной группы в пременопаузе (средний возраст 40 лет).

Всасывание

После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема C_max 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC_0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC_0-∞ — 26.0±12.0 и 63.6±30.1 нг×ч/мл, соответственно. Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max примерно на 45%, увеличению T_max (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и повышению среднего значения AUC_0-∞ на 25 % по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Распределение

Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.

Улипристала ацетат и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы составляет 0.74 +/- 0.32 для улипристала ацетата.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный период полувыведения (T_1/2) улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, маловероятно влияние на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов при применении улипристала ацетата.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток

Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован системой цитохрома P450, ожидается влияние нарушения функции печени на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции. Применение препарата Эсмия^® противопоказано у пациенток с заболеваниями печени.

• для терапии прерывистыми курсами умеренных и выраженных симптомов миомы матки у взрослых женщин, до наступления менопаузы, для которых эмболизация и/или хирургическое лечение миомы матки не применимы или были неэффективны.

Терапию препаратом Эсмия^® необходимо начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения миомы матки.

Способ применения

Внутрь, запивая водой. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Режим дозирования

По одной таблетке 5 мг один раз в день курсами продолжительностью не более 3 месяцев каждый.

Лечение всегда следует начинать в течение первой недели менструального цикла:

— первый курс лечения следует начинать в течение первой недели менструации;

— повторные курсы лечения следует начинать как можно раньше на первой неделе второго менструального цикла после предыдущего курса лечения.

Лечащий врач должен проинструктировать пациентку о необходимости перерывов в применении препарата.

Исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии.

В случае пропуска дозы следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, пропущенная доза не принимается, и следует возобновить обычный режим приема.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин старше 18 лет.

Резюме профиля безопасности

Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 1053 женщин с миомой матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (79.2%), которая рассматривается в качестве желаемого исхода для таких пациенток.

Наиболее частой побочной реакцией было появление «приливов». Подавляющее большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной степени выраженности (95.0%), не приводили к прекращению лечения препаратом (98.0%) и разрешались самостоятельно.

Безопасность повторных курсов терапии (каждый курс ограничивался 3 месяцами) оценивалась у 551 женщины с миомой матки, получавшей 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе двух исследований III фазы (включая 457 женщин, прошедших 4 курса терапии). В результате этого был установлен профиль безопасности, сходный с профилем, зарегистрированным при одном курсе терапии.

Резюме нежелательных реакций

При рассмотрении объединенных данных из четырех исследований III фазы у пациенток с миомой матки, получавших лечение препаратом в течение 3 месяцев, были отмечены следующие неблагоприятные побочные реакции.

Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность к препарату*.

Со стороны психики: нечасто — тревожность, эмоциональные расстройства.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль*; нечасто — головокружение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто — боли в животе, тошнота; нечасто — диспепсия, сухость во рту, запор; редко — диспепсия, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — акне; нечасто — алопеция, сухость кожи, повышенная потливость; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто — боли в костях и мышцах; нечасто — боли в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — аменорея, утолщение эндометрия*; часто — «приливы»*, тазовая боль, киста яичника*, болезненность/чувствительность молочных желез; нечасто — маточные кровотечения*, метроррагия, выделения из влагалища, неприятные ощущения в области молочных желез; редко — разрыв кисты яичника*, отечность молочных желез.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — отеки, астения.

Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение массы тела; нечасто — повышение концентрации холестерина в крови; повышение концентрации триглицеридов в крови.

* см. Описание отдельных побочных реакций

При сравнении повторных курсов терапии общая частота побочных реакций была ниже в последующих курсах терапии, чем в ходе первого курса, при этом каждая отдельная неблагоприятная побочная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории частоты (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая неблагоприятная побочная реакция в ходе 3 курса терапии, исходя из ее возникновения у одного пациента).

Описание отдельных побочных реакций

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях печеночной недостаточности. В нескольких случаях требовалась трансплантация печени. Частота возникновения и факторы риска печеночной недостаточности неизвестны.

Утолщение эндометрия

У 10-15% пациенток, получавших улипристала ацетат, наблюдалось утолщение эндометрия (>16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения) к концу первого 3-месячного курса терапии. Во время последующих курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4.9% и 3.5% пациенток к концу второго и четвертого курса терапии соответственно). Утолщение эндометрия носит обратимый характер после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения эндометрия, вызванные применением селективных модуляторов рецепторов прогестерона (РАЕС), отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат.

«Приливы»

«Приливы» отмечались у 8.1% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10.5% умеренных или тяжелых) для группы улипристала ацетата и 60.4% (39.6% умеренных или тяжелых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1.0% для улипристала ацетата и 0% для плацебо. Во время первого 3-месячного курса терапии в рамках двух долгосрочных исследований III фазы частота возникновения приливов у пациенток, получавших улипристала ацетат, составила 5.3% и 5.8% соответственно.

Повышенная чувствительность к препарату

Симптомы повышенной чувствительности к препарату, такие как генерализованный отек, зуд, сыпь, отек лица или крапивница, отмечались в исследованиях III фазы у 0.4% пациенток.

Головная боль

Головная боль легкой или умеренной степени отмечалась у 5.8% пациенток.

Киста яичника

У 1.0% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Маточное кровотечение

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным миомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристала ацетатом.

Сообщения о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях

Важным является получение отчетности по подозреваемым неблагоприятным побочным реакциям после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях посредством национальной системы отчетности.

• повышенная чувствительность к улипристала ацетату или любому из вспомогательных веществ;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки;
• рак матки, шейки матки, яичников;
• рак молочной железы;
• имеющееся заболевание печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• имеющееся заболевание печени.

Контрацепция у женщин

Улипристала ацетат может неблагоприятным образом взаимодействовать с препаратами, содержащими только гестаген, гестаген-высвобождающими системами или комбинированными пероральными контрацептивами, поэтому одновременное применение с этими препаратами не рекомендуется. У большинства женщин при применении улипристала ацетата наблюдается ановуляция, однако в ходе лечения улипристала ацетатом рекомендуется использование негормональных методов контрацепции (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»).

Беременность

Улипристала ацетат противопоказан при беременности.

Данные о применении улипристала ацетата у беременных отсутствуют или ограничены.

Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

Лактация

В исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с грудным молоком. Улипристала ацетат проникает в грудное молоко. Воздействие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучалось. Нельзя исключить риска для новорожденных/детей младшего возраста. Улипристала ацетат противопоказан во время грудного вскармливания.

Фертильность

У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

С осторожностью

Почечная недостаточность, бронхиальная астма.

Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность.

Контрацепция

В связи с возможностью нежелательного взаимодействия сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Изменения эндометрия

Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий.

У пациенток, получающих улипристала ацетат, могут наблюдаться гистологические изменения эндометрия. Такие изменения обратимы после прекращения лечения.

Эти гистологические изменения обозначаются как «изменения в эндометрии, связанные с приемом селективного модулятора прогестероновых рецепторов» (РАЕС), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологическое действие»).

Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия. В случае проведения повторной терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия. Это включает в себя ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструации во время периода прерывания терапии.

При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений (см. ниже раздел «Характер кровотечений») для исключения других заболеваний, например, злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

В случае гиперплазии без атипии рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипической гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, так как риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов, неизвестен.

Характер кровотечений

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному снижению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

Кроме того, после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной терапии при выявлении измененной стойкой или непредвиденной картины кровотечений (например, появлении межменструальных кровотечений) для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия) должно быть проведено соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

Максимальная исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии.

Почечная недостаточность

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. специальные исследования не проводились.

Поражение печени

За время пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи поражения печени и печеночной недостаточности , в нескольких случаях потребовалась трансплантация печени (см. раздел “Противопоказания”). До начала лечения необходимо проверить показатели функции печени. Нельзя начинать прием препарата, если активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза (изолированно или в сочетании с повышением содержания билирубина >2×ВГН).

При курсовой терапии прерывистыми курсами показатели функции печени необходимо контролировать ежемесячно в течение первых двух курсов лечения. В дальнейшем функциональные показатели печени проверяют перед каждым новым курсом лечения и по клиническим показаниям.

Если у пациентки появятся признаки и симптомы, указывающие на поражение печени (утомляемость, астения, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, анорексия, желтуха), прием препарата следует прекратить, а пациентку незамедлительно обследовать, в т.ч. определить показатели функции печени.

Пациентки, у которых на фоне лечения активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) превысит ВГН более чем в 3 раза, должны прекратить прием препарата и находиться под строгим наблюдением.

Дополнительный контроль функциональных показателей печени необходимо провести через 2 — 4 недели после прекращения приема препарата.

Сопутствующая терапия

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала ацетата и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) либо мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

Не рекомендуется совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира — при его долгосрочном применении).

Бронхиальная астма

Не рекомендуется применение препарата у женщин с тяжелой формой бронхиальной астмы, не поддающейся коррекции пероральными ГКС.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы глюкокортикостероидов при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. Гистологические изменения, сходные с РАЕС, были выявлены при применении низких доз в 39-недельном исследовании, проведенном на яванских макаках.

Вследствие механизма действия улипристала ацетат оказывает эмбриолетальное действие у крыс, кроликов (при многократном применении доз свыше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Влияние на эмбриональное развитие человека не установлено. При дозах, которые были достаточно низкими для поддержания беременности у животных, тератогенный потенциал не обнаружен.

При исследовании репродуктивной функции с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство. Исследования канцерогенности (у крыс и мышей) показали, что улипристала ацетат не оказывает канцерогенного действия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Улипристала ацетат может оказывать минимальное влияние на способность к управлению автотранспортом и работу с механизмами, так как после приёма улипристала ацетата может наблюдаться легкое головокружение.

Данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.

Однократный прием в дозе до 200 мг и ежедневный прием в дозе 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжелых или серьезных нежелательных реакций.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала ацетата

Гормональные контрацептивы

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении прогестероновых рецепторов. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновый рецептор. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) улипристала ацетата повышались в 1.2 и 2.9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1.5 раза, в то время как C_max активного метаболита снижалась (в 0.52 раза).

На фоне применения мощного ингибитора CYP3A4, кетоконазола (400 мг 1 раз/сут, 7 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей C_max и AUC улипристала ацетата в 2 и 5.9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала ацетата в 2.4 раза, при снижении его C_max (0.53–кратная динамика). Коррекции дозы при применении улипристала ацетата у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 раза/сут, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей C_max и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита более чем на 90%, с уменьшением периода полувыведения (T_1/2) улипристала ацетата в 2.2 раза, что соответствует уменьшению экспозиции улипристала ацетата примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифабутина, рифампицина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренза, невирапина, длительного применения ритонавира) не рекомендуется.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Применение улипристала ацетата (10 мг/сут) вместе с ингибитором протоновой помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней C_max на 65%, удлинению T_max (от медианы 0.75 ч до 1.0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Возможное влияние улипристала ацетата на действие других лекарственных препаратов

Гормональные контрацептивы

Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом.

Субстраты Р-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp).

Одновременное применение улипристала ацетата и субстрата P-gp не исследовалось. В данном случае нельзя исключить взаимодействия. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристала ацетат (таблетка 10 мг, однократно), применявшийся за 1.5 ч до приема субстрата P-gp фексофенадина (60 мг), не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать как минимум 1.5-часовой интервал между применением улипристала ацетата и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).

Срок годности — 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87

E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu