Эспиро 25 инструкция по применению для чего применяется отзывы

Картинка с сайта: www.rlsnet.ru

17.03.2025

Дата согласования: 17.03.2025

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы

Таблетки, 25 мг: круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Таблетки, 50 мг: круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на одной стороне имеется делительная риска. Делительная риска служит для облегчения приема таблетки и не обеспечивает разделения таблетки на две равные дозы.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Эплеренон блокирует связывание альдостерона — ключевого гормона РААС, который принимает участие в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты

Эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.

В исследованиях терапии хронической сердечной недостаточности (классификация NYHA II–IV) различными режимами дозирования добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к дозозависимому повышению уровня альдостерона. Сходным образом, в подисследовании кардиоренальной взаимосвязи EPHESUS, терапия эплереноном привела к значительному повышению уровня альдостерона. Эти результаты подтверждают факт блокирования минералкортикоидмых рецепторов в этих популяциях. Эплеренон изучался в ходе исследования эффективности и частоты выживаемости пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью (EPHESUS). EPHESUS проводилось как двойное заслепленное плацебо-контролируемое исследование длительностью 3 года с участием 6632 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), имеющих левожелудочковую дисфункцию (на основании измерения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%) и клинические признаки сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (медиана 7 дней) после перенесенного ИМ, пациенты получали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии в стартовой дозе 25 мг/сут, а затем доза титровалась до целевого уровня 50 мг/сут в течение 4 недель при условии, что уровень калия в крови был ниже 5,0 ммоль/л. В ходе исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% пациентов из группы эплеренона и 16,7% пациентов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% пациентов из группы эплеренона и 30% пациентов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы).

В результате терапии эплереноном риск обшей смертности был снижен на 15% (относительный риск (ОР) 0,85; 95% ДИ: 0,75; 0,96: р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87; 95% ДИ: 0,79–0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2,3 и 3,3% соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет.

Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучаласть. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации NYHA отмечали у статистически значимо большей части пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо Частота гиперкалиемии составила 3,4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2% в группе, получавшей плацебо (р<0,001). Частота гипокалиемии составила 0,5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1,5% в группе, получавшей плацебо (р<0,001).

У 147 здоровых добровольцев в ходе фармакокинетических исследований электрокардиографических изменений не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (функциональный класс (ФК) II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 55 лет, у которых ФВЛЖ составляла <30 или <35% при условии QRS >130 мсек и которые за 6 мес, предшествующих исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида тина В в плазме крови составлял <250 пг/мл или уровень N- терминального пронатрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг/сут. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг/сут при условии, что уровень калия в плазме крови составлял <5 ммоль/л. Или же если расчетная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг/сут.

В общем рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АКФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II типа (19%), блокаторами бета-адренорецепторов (87%), антикоагулянтами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень ФВЛЖ составлял 26% , а средняя продолжительность комплекса QRS равна −122 мс.

Большинство пациентов (83,4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем около половины из них — в результате сердечной недостаточности. Около 20% пациентов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или получали сердечную ресинхронизирующую терапию.

Первичная конечная точка — смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью — выявлена у 249 пациентов (18,3%) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25,9%) в группе плацебо (ОР: 0,63; 95% ДИ: 0,54–0,74; р<0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечено стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка — общая смертность — была достигнута у 171 пациента (12,5%) в группе эплеренона и 213 пациентов (15,5%) в группе плацебо (ОР 0,76: 95% ДИ: 0,62–0,93, р=0,008). Смерть от сердечно-сосудистых причин была зафиксирована у 147 пациентов (10,8%) в группе эплеренона и 185 (13,5%) — в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,61–0,93, р=0,01).

В период исследования гнперкалиемня (уровень калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8%) в группе эплеренона и у 96 (7,2%) — в группе плацебо (р<0,001). Гипокалиемия (уровень калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9% в группе эплеренона и 48,4% в группе плацебо: р<0,0001).

Дети и подростки. Эплеренон не изучался у пациентов детского возраста с сердечной недостаточностью. В 10-недельном педиатрическом исследовании лечения гипертензии (возраст пациентов от 4 до 17 лет, n=304), эплеренон в дозировке, дававшей схожую со взрослыми экспозицию (от 25 до 100 мг/сут), снижал давление неэффективно. В этом исследовании, а также в одногодичном исследовании безопасности эплеренона у детей и подростков профиль безопасности соответствовал профилю безопасности у взрослых. Эплеренон не исследовался как антигипертензивное средство в терапии детей младше 4 лет, так как исследование на старших детях показало неэффективность препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние (долгосрочное) эплеренона на гормональный статус у детей и подростков не изучалось.

Данные доклинической безопасности

Токсикологические, генотоксические, исследования канцерогенного и эмбриотоксического потенциала на доклиническом уровне не выявили клинически значимых вредных эффектов для человека.

В повторявшихся токсикологических исследованиях на крысах и собаках была выявлена атрофия предстательной железы при уровне экспозиции, незначительно превышающем клинические уровни. Изменения в предстательной железе не имели функциональных последствий. Клиническое значение данных неизвестно.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона после приема таблетки в дозировке 100 мг составляет 69%. C_max в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 ч после применения. C_max и AUC пропорциональны дозе в диапазоне 10–100 мг и не пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. C_ss достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию эплеренона.

Распределение. Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с альфа₁-кислыми гликопротеинами. Приблизительный V_ss составляет 42–90 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Элиминация. Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом.

После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченного радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% — с мочой. T_1/2 в фазе элиминации эплеренона составляет около 3–6 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.

Фармакокинетическо-фармакодинамическая зависимость

Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг/сут изучалась у мужчин, женщин, пожилых пациентов (>65 лет) и пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у женщин и мужчин существенно не отличалась. У пациентов пожилого возраста равновесные показатели C_max (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с показателями молодых пациентов (18–45 лет). Равновесные показатели C_max и AUC у пациентов негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26% (см. «Способ применения и дозы»).

Дети и подростки. Фармакокинетическая модель эплеренона в данной популяции, полученная по данным двух исследований с участием 51 пациента детского возраста (4–16 лет) с диагностированной гипертензией, определила, что масса тела пациента имеет статистически достоверное влияние на V_d эплеренона, но не его клиренс. V_d эплеренона и пик его экспозиции у детей с большей массой тела предсказуемо схож с показателями у взрослых с аналогичной массой тела; у пациентов с массой тела ниже 45 кг, V_d на 40% ниже, а пик экспозиции потенциально выше, чем у взрослых. Терапия эплереноном у детей начиналась с дозы 25 мг/сут и увеличивалась до дозы 25 мг дважды в сутки в течение 2 недель и постепенно до 50 мг дважды в сутки в случаях, когда это было клинически показано. В этих дозах наивысшие регистрируемые концентрации эплеренона у детей не были значительно выше тех. которые регистрировались у взрослых, принимавших препарат в дозе 50 мг/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с данными здоровых пациентов, равновесные показатели AUC и C_max повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не выводится при гемодиализе (см. «Особые указания»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у этих пациентов увеличивались соответственно на 3,6 и 42% (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью метаболизм эплеренона не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано (см. «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностьго (класс II-IV по шкале NYHA). Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивалась на 38 и 30% соответственно, по сравнению с показателями здоровых пациентов, соответствующего возраста, пола и расы. Согласно результатам популяционного исследования клиренса эплеренона EPHESUS, клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев пожилого возраста.

• инфаркт миокарда — в дополнение к стандартной терапии, включающей бета-адреноблокаторы, для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФЛВЖ) ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда;
• (хроническая) сердечная недостаточность — в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с (хронической) сердечной недостаточностью (II функциональный класс (ФК) по классификации NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка сердца (ФЛВЖ ≤30%) (см. «Фармакодинамика»).

• гиперчувствительность к эплеренону или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• уровень калия в сыворотке крови на момент начала лечения >5,0 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность рСКФ (определяемый показатель скорости клубочковой фильтрации) <30 мл/мин/1,73 м²;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. «Взаимодействие»);
• одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II и эплеренона.

Беременность. Достоверные сведения о применении эплеренона у беременных женщин отсутствуют. В экспериментах на животных прямое и опосредованное негативное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и развитие новорожденного не выявлено (см. Данные доклинических исследований). Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь, но результаты доклинических исследований указывают на то, что эплеренон и (или) его метаболиты присутствуют в молоке крысы. Молодые крысы, принимающие это вещество с молоком, развивались нормально. Учитывая, что возможные нежелательные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки.

Фертильность. Влияние эплеренона на фертильность человека не было изучено.

Внутрь, независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

С целью проведения индивидуального подбора дозы доступных лекарственные формы, содержащие 25 и 50 мг действующего вещества. Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона ооставляет 50 мг/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг/сут, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Обычно лечение эплереноном целесообразно начинать в течение 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с (хронической) сердечной недостаточностью (II ФК по классификации NYHA)

У пациентов с хронической сердечной недостаточностю (II ФК по NYHA) лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 нед, до достижения целевой дозы 50 мг/сут, с учетом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и «Особые указания»).

У пациентов, у которых концентрация калия в сыворотке составляет >5,0 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, на протяжении первой недели лечения и через один месяц после начала применения препарата или изменения дозы. В дальнейшем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала лечения дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в таблице 1.

Таблица 1

Подбор дозы после начала лечения

После отмены эплеренона в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови ≥6 ммоль/л, применение эплеренона в дозе 25 мг через день, можно возобновить в случае, если концентрация калия будет составлять <5,0 ммоль/л.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей и подростков не установлены. Доступные данные представлены в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Пожилой возраст. Коррекции начальной дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным ухудшением функции почек, повышается риск развития гиперкалиемии у пожилых пациентов. Этот риск может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеванямий, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»).

Нарушение функции почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. «Особые указания») и подобрать дозу согласно таблице 1. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 30–60 мл/мин) начальная доза должна составлять 25 мг через день и должна быть изменена в зависимости от уровня калия (см. таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»).

Отсутствует опыт применения эплеренона у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. При применении эплеренона у этих пациентов следует соблюдать осторожность. Применение дозы большей, чем 25 мг/сут, у пациентов о Cl креатинина <50 мл/мин, не было исследовано.

Применение эплеренона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) противопоказано (см. «Протовопоказания»). Эплеренон не удаляется при диализе.

Нарушение функции печени. Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов (см. «Особые указания»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные препараты. При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, например амиодарона, дилтиазема, верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут. Доза не должна превышать 25 мг/сут (см. «Взаимодействие»).

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

В двух исследованиях EPHESUS (исследование эффективности эплеренона и частоты выживаемости пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью) и EMPHASIS-HF (влияние эплеренона на частоту госпитализации и выживаемость у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью) общая частота сообщавшихся нежелательных эффектов в группе пациентов, принимавших эплеренон, было подобна частоте в группе плацебо.

Нежелательные реакции, описаннные ниже, относятся к тем, которые предположительно связаны с лечением и превышают по частоте плацебо, либо являются серьезными и значительно превосходят по частоте плацебо, либо наблюдались во время пострегистрационного наблюдения. Нежелательные реакции перечислены по системам организма и абсолютной частоте.

Частоты определяются так: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Табличное резюме нежелательных реакций

Таблица 2

Частота возникновения нежелательных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях при применени эплеренона

По данным исследования EPHESUS в группе пациентов пожилого возраста (≥75 лет) было зарегистрировано большее количество инсультов. Тем не менее разница в частоте возникновения инсульта в группе эплеренона (30) против частоты в группе плацебо (22) не было статистически достоверной. Количество зарегистрированных случаев инсульта в ходе исследования EMPHANSIS-HF в группе пациентов пожилого возраста (≥75 лет) составила 9 в группе эплеренона против 8 в группе плацебо.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, АРА II. При одновременном применении с ингибиторами АПФ и (или) АРА II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с повышенным риском нарушений функции почек, например у лиц пожилого возраста. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора АПФ и АРА II с эплереноном (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Препараты лития. Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы АПФ (см. «Особые указания»), Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать уровень лития в плазме крови эплереноном (см. «Особые указания»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). Пациентов, получающих эплеренон и НПВП, необходимо адекватно гидратировать, следует провести контроль функции почек до начала лечения.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин). При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов и эплеренона существует вероятность усиления гипотензивного эффекта и/или развитие ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения эплеренона и альфа₁-адреноблокаторов рекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может повышать гипотензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид. Одновременное применение этих лекарственных препарартов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин. Фармакокинетическое исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, установило статистически значимое увеличение значения AUC на 16% (90% ДИ: 4–30%). Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты изофермента CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами изофермента CYP3A4, в т.ч. мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Значимые фармакокинетические взаимодействия могут отмечаться при одновременном применении эплеренона с ингибиторами изофермента CYP3A4. Сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441% (см. «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение эплеренона с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимые фармакокинетические взаимодействия, проявляющиеся увеличением AUC эплеренона на 98–187%). Суточная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг (см. «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента CYP3A4. Одновременный прием препаратов зверобоя (сильный индуктор CYP3A4), с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая риск уменьшения эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя) не рекомендуется (см. «Особые указания»).

Антациды. На основании результатов фармакокинетического клинического исследования, не предполагается значимых взаимодействий антацидов с эплереноном при их одновременном применении.

О случаях нежелательных реакций, связанных с передозировкой эплеренона у людей, не сообщалось.

Симптомы: гипотензия или гиперкалиемия.

Лечение: в случае симптоматической гипотензии следует начать поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон нельзя удалить при гемодиализе. Доказано, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Гиперкалиемия. При применении эплеренона может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с диагностированной почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы») и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и (или) АРА II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Не следует применять эплеренон одновременно с ингибиторами АПФ и АРА II (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Данные исследования EPHESUS, касающиеся пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови >5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение эплеренона не изучалось, поэтому его применение противопоказано (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение эплеренона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Циклоспорин, такролимус, препараты лития. Следует избегать применения этих средств во время лечения эплереноном (см. «Взаимодействие»).

Лактоза. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Натрий. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Данные о влиянии эплеренона на способность управлять автотрантранспортными средствами и обслуживать движущиеся механизмы отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 и 50 мг. По 10 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.

По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1 или 3 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток помещают вместе с утвержденным листком-вкладышем в пачку из картона.

Держатель регистрационного удостоверения: фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО, ул. Пельплиньска, 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша.

Тел.: +48 58 5631600; факс: +48 58 5622353.

e-mail: phv@polpharma.com

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Республика Беларусь. ООО «Акрихин БиУай», 7–409, ул. Бехтерева, 220026, Минск.

Тел./факс: +375 17 368 59 98.

Россия. Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»). 142450, Московская обл., г.о. Богородский, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29, стр. 4, 6, 3.

Тел./факс: +7 (495) 702-95-03.

e-mail: info@akrihin.ru

Состав

эплеренон 25 мгВспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 38.67 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 15.38 мг, гипромеллоза 15cP — 1.25 мг, натрия лаурилсульфат — 0.85 мг, кроскармеллоза натрия — 3 мг, магния стеарат — 0.85 мг. Состав оболочки: опадрай II 33G32578 (желтый) — 4 мг (гипромеллоза 6сР (Е464) — 1.6 мг, титана диоксид (Е171) — 0.91 мг, лактозы моногидрат — 0.84 мг, макрогол 3350 — 0.32 мг, триацетин — 0.24 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0.09 мг).

Фармакологические свойства

Всасывание и распределениеПосле приема эплеренона внутрь в дозе 100 мг абсолютная биодоступность составляет 69%. Cmax в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Cmax и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно — в дозе более 100 мг. Css достигается в течении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный Vd в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами. Метаболизм и выведениеМетаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы. В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% — через почки. T1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови — примерно 10 л/ч. Фармакокинетика у особых групп пациентовФармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет) — мужчин и женщин. Параметры фармакокинетики эплеренона у мужчин и женщин существенно не различались. В равновесном состоянии у пожилых пациентов Cmax и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени выявили увеличение равновесных AUC и Cmax на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе, — их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Cmax и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42%, соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов противопоказано. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA). Равновесные AUC и Cmax у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Показания к применению

• инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда; — хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (меньше35%).

Противопоказания

• клинически значимая гиперкалиемия; — концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л; — умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК меньше30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA); — печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); — одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона; — концентрация креатинина в плазме крови больше2 мг/дл (или больше177 ммоль/л) у мужчин или больше1.8 мг/дл (или больше159 ммоль/л) у женщин; — недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; — детский и подростковый возраст до 18 лет (опыта применения препарата у пациентов данной возрастной группы нет); — повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете 2 типа и микроальбуминурии; одновременном применении эплеренона, ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим; при нарушениях функции почек (КК меньше50 мл/мин); пациентам пожилого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Сведений о применении препарата у беременных женщин нет. При беременности препарат Эспиро следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода/ребенка. Сведений о выделении эплеренона с грудным молоком после приема внутрь нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Способ применения и дозы

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Инфаркт миокардаЛечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Эспиро составляет 50 мг 1 раз/сут. После временного прекращения приема препарата Эспиро в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до 6 ммоль/л и более, терапию препаратом Эспиро можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит меньше5 ммоль/л. Концентрацию калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата Эспиро, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности, при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Эплеренон не удаляется при гемодиализе. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК меньше30 мл/мин) применение препарата противопоказано. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Опыта применения препарата Эспиро у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда и КК меньше50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эспиро у таких пациентов. У пациентов с КК меньше50 мл/мин применение препарата Эспиро в дозе 25 мг 1 раз/сут не исследовалось. Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. Применение препарата Эспиро у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано. Сопутствующая терапияПри одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение препаратом Эспиро можно начать с дозы 25 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Указанные ниже нежелательные эффекты приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥10%); часто (≥1%, меньше10%); нечасто (≥0.1%, меньше1%); редко (≥0.01%, меньше0.1%); очень редко (меньше0.01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным). Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия. Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дегидратация; нечасто — гипонатриемия. Психические нарушения: нечасто — бессонница. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, обморок; нечасто — головная боль, гипестезия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — выраженное снижение АД, инфаркт миокарда; нечасто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей. Со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — фарингит. Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, запор; нечасто — метеоризм, рвота, холецистит. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; нечасто — повышенная потливость. Со стороны костно-мышечной системы: часто — судороги икроножных мышц, мышечно-скелетные боли; нечасто — боль в спине. Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек; нечасто — пиелонефрит. Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек. Прочие: нечасто — астения, недомогание, гинекомастия. Лабораторные показатели: нечасто — повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Передозировка

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть чрезмерное снижение АД и гиперкалиемия. Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Особые указания

ГиперкалиемияПри лечении препаратом Эспиро может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения препаратом Эспиро не рекомендуется. Снижение дозы препарата Эспиро приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Нарушение функции почекУ пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Эспиро противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени. Нарушение функции печениУ пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-6 и 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать содержание электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано. Индукторы CYP3A4Одновременное применение препарата Эспиро с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литийВо время лечения препаратом Эспиро следует избегать назначения этих средств. ЛактозаТаблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиВлияние препарата Эспиро на способность управлять автотранспортом или пользоваться сложной техникой не изучалось. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами или использовании сложной техники на фоне приема препарата Эспиро.