Эвеклист лекарство инструкция по применению взрослым в таблетках

Дата последней актуализации: 19.08.2024

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Эликвис^®
• Заказ в аптеках Москвы

Апиксабан представляет собой ингибитор фактора свертывания крови Ха.

Апиксабан представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета. При физиологических значениях pH (1,2–6,8) апиксабан не ионизируется; в физиологическом диапазоне значений pH его растворимость в воде составляет ≈0,04 мг/мл.

Молекулярная масса: 459,5 Да.

Механизм действия

Апиксабан представляет собой селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa. Для антитромботической активности апиксабана не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан снижает образование тромбина и возникновение тромба.

Фармакодинамика

В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей системы свертывания крови, таких как ПВ, МНО и АЧТВ. Однако наблюдаемые изменения данных показателей системы свертывания крови при применении апиксабана в расчетной терапевтической дозе незначительны, подвержены высокой степени вариабельности и являются бесполезными для мониторинга антикоагуляционного эффекта апиксабана.

В ходе программы клинической разработки апиксабана измерения влияния апиксабана на активность фактора Xa у человека проводили с помощью хромогенного анализа Rotachrom^® Heparin. Зависимое от концентрации апиксабана в плазме крови повышение анти-Xa-активности наблюдалось в диапазоне тестируемых доз и было сходным у здоровых добровольцев и пациентов с фибрилляцией предсердий.

Проведение данного теста для оценки антикоагулянтного действия апиксабана не рекомендуется.

Влияние концентрата протромбинового комплекса на фармакодинамику апиксабана

Опыт клинического применения концентрата протромбинового комплекса, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих апиксабан, отсутствует.

Влияние применения концентрата протромбинового комплекса, содержащего 4 фактора свертывания крови, на фармакодинамику апиксабана изучалось у здоровых добровольцев. После приема апиксабана в дозе, обеспечивающей достижение равновесного состояния (C_ss), показатель эндогенного тромбинового потенциала возвращался к показателям, наблюдавшимся до приема апиксабана, через 4 ч после начала 30-минутной инфузии концентрата протромбинового комплекса по сравнению с 45 ч при приеме плацебо. Средний показатель эндогенного тромбинового потенциала продолжал расти и превышал показатель до приема апиксабана, достигал максимального значения (повышение на 34–51% по сравнению с показателем до приема апиксабана) через 21 ч после начала введения концентрата протромбинового комплекса, и оставался повышенным (повышение на 21–27%) к концу исследования (69 ч после начала введения концентрата протромбинового комплекса). Клиническая значимость такого повышения показателя эндогенного тромбинового потенциала неизвестна.

Исследования фармакодинамического взаимодействия ЛС

Были проведены исследования фармакодинамического взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, прасугрелом, эноксапарином и напроксеном. Какого-либо фармакодинамического взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом и прасугрелом не наблюдалось (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении апиксабана с эноксапарином или напроксеном наблюдалось повышение анти-Xa-активности на 50–60%.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Анти-Xa-активность, с поправкой на воздействие апиксабана, была сходна у пациентов со всеми степенями категорий нарушений функции почек.

Печеночная недостаточность. Изменения анти-Xa-активности были сходны у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести и здоровых добровольцев. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести нет четкого понимания влияния этой степени нарушения печеночной функции на систему свертывания крови и ее взаимосвязи с эффективностью и кровотечениями.

Применение апиксабана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Электрофизиология сердца. Применение апиксабана в дозах до 50 мг не оказывало влияния на интервал QTc у человека.

Фармакокинетика

Апиксабан при пероральном приеме в дозах до 10 мг демонстрирует линейный характер фармакокинетики с дозозависимым повышением экспозиции.

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана составляет примерно 50% при его применении в дозах до 10 мг. Прием пища не оказывает влияния на биодоступность апиксабана. C_max апиксабана достигаются в течение 3–4 ч после перорального приема. При применении апиксабана в дозах ≥25 мг наблюдается ограничение всасывания и снижение его биодоступности. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, растворенных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с таковой после перорального приема апиксабана в виде 2 интактных таблеток по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, смешанных с 30 г яблочного пюре, показатели C_max и AUC были соответственно на 20 и 16% ниже по сравнению с таковыми при приеме апиксабана в виде 2 интактных таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд апиксабана в дозе 5 мг в виде измельченной таблетки, растворенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы, показатель экспозиции был сопоставим с таковым, который наблюдался в ходе других клинических исследований с участием здоровых добровольцев, принявших перорально однократную дозу апиксабана (в виде таблетки) 5 мг.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови у человека составляет примерно 87%. V_ss составляет приблизительно 21 л.

Метаболизм

Приблизительно 25% перорально принятой дозы апиксабана выводится с мочой и калом в виде метаболитов. Апиксабан метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 с незначительным участием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2. О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинильной группы молекулы апиксабана являются основными путями его биотрансформации.

Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека; активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют.

Выведение

Апиксабан выводится как с мочой, так и с калом. Почечная экскреция составляет примерно 27% от общего клиренса апиксабана. Выведение апиксабана происходит через желчевыводящие пути и непосредственно через кишечник с калом.

Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, а T_1/2 после перорального приема — около 12 ч.

Апиксабан является субстратом транспортных белков: P-gp и BCRP.

Исследования лекарственного взаимодействия

В исследованиях апиксабана in vitro в концентрациях, значительно превышающих таковые, соответствующие его терапевтической дозе, не наблюдалось ни ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 или CYP2C19, ни индуцирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается, что апиксабан будет оказывать влияние на метаболический клиренс одновременно принимаемых ЛС, которые метаболизируются при участии этих ферментов. Апиксабан не является значимым ингибитором P-gp.

В ходе узкоспециализированных исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, фамотидин, атенолол, прасугрел и эноксапарин не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры апиксабана.

В ходе исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев апиксабан не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры дигоксина, напроксена, атенолола, прасугрела или ацетилсалициловой кислоты.

Особые группы пациентов

Пол. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором сравнивали показатели фармакокинетических параметров у пациентов мужского и женского пола, значимых различий выявлено не было.

Расовая принадлежность. Результаты, полученные в рамках фармакокинетических исследований с участием здоровых добровольцев, не выявили различий в показателях фармакокинетических параметров апиксабана у пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной расы. Коррекции дозы в зависимости от расы/этнической принадлежности не требуется.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, с терминальной стадией почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системная экспозиция однократной дозы апиксабана 5 мг, принятого сразу после завершения 4-часового сеанса гемодиализа (постдиализ), была на 36% выше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Системная экспозиция апиксабана, принятого за 2 ч до 4-часового сеанса гемодиализа со скоростью потока диализата 500 мл/мин и скоростью кровотока в диапазоне от 350 до 500 мл/мин, была на 17% выше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс апиксабана во время диализа составлял примерно 18 мл/мин. Системная экспозиция апиксабана у пациентов, находящихся на диализе, на 14% ниже по сравнению с таковой у пациентов, не находящихся на диализе.

Связь апиксабана с белками плазмы крови была сходна (92–94%) у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в течение сеансов диализа и в периоды времени без диализа.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Апиксабан не оказывал канцерогенного действия при введении мышам и крысам в течение 2 лет. Показатели системной экспозиции (AUC) несвязанного апиксабана у самцов и самок мышей при самых высоких исследуемых дозах (1500 и 3000 мг/кг/сут) в 9 и 20 раз соответственно превышали показатели экспозиции несвязанного апиксабана у человека при МРДЧ 10 мг/сут. Показатели системной экспозиции несвязанного апиксабана у самцов и самок крыс при самой высокой исследуемой дозе (600 мг/кг/сут) в 2 и 4 раза соответственно превышали показатели экспозиции у человека.

Мутагенность. Апиксабан не обладал ни мутагенным действием в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), ни кластогенным действием в тестах in vitro на клетках яичников китайского хомячка, в цитогенетическом исследовании in vivo/in vitro, продолжительностью 1 мес, на лимфоцитах периферической крови у крыс или в микроядерном тесте in vivo на крысах.

Нарушение фертильности. Применение апиксабана не оказывало влияния на фертильность самцов и самок крыс при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что приводило к показателям экспозиции несвязанного апиксабана, в 3 и 4 раза соответственно превышающим таковые у человека.

Введение апиксабана самкам крыс в дозах до 1000 мг/кг/сут с момента имплантации до конца периода лактации, не вызывало каких-либо побочных эффектов у потомства мужского пола (поколение F1) при дозах до 1000 мг/кг/сут, что приводило к показателям экспозиции несвязанного апиксабана, в 5 раз превышающим таковые у человека. Побочные эффекты у потомства самок поколения F1 ограничивались снижением коэффициентов спаривания и фертильности при дозе ≥200 мг/кг/сут (доза, приводящая к показателям экспозиции несвязанного апиксабана, в 5 раз превышающим таковые у человека).

Клинические исследования

Снижение риска развития инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Исследование ARISTOTLE.Подтверждения эффективности и безопасности применения апиксабана были получены в ходе исследования ARISTOTLE — многонационального двойного слепого исследования у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, в котором сравнивали влияние применения апиксабана и варфарина на риск развития инсульта и системной эмболии за пределами ЦНС. В рамках исследования ARISTOTLE пациенты были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут (или в дозе 2,5 мг 2 раза/сут у пациентов по крайней мере с 2 из следующих характеристик: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг/дл) или варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0). Пациенты должны были иметь один или несколько из следующих дополнительных факторов риска развития инсульта:

—  предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака;

—  предшествующая системная эмболия;

— возраст ≥75 лет;

— АГ, требующая лечения;

— сахарный диабет;

— сердечная недостаточность ≥ II класс по классификации NYHA;

— ФВЛЖ ≤40%.

Основная цель исследования ARISTOTLE заключалась в том, чтобы определить, является ли терапия апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут (или в дозе 2,5 мг 2 раза/сут) эффективной (не меньшей эффективности по сравнению с терапией варфарином) в снижении риска развития инсульта (ишемического или геморрагического) и системной эмболии. Преимущество терапии апиксабаном над терапией варфарином также оценивалось в отношении первичной конечной точки (частота развития инсульта и системной эмболии), большого кровотечения и наступления смерти по любой причине.

В общей сложности 18201 пациент был рандомизирован и находился под наблюдением в ходе лечения, проводимого в рамках исследования, с медианой 89 нед. 43% пациентов не получали лечение антагонистами витамина K, т.е. не получали терапию варфарином или другим антагонистом витамина K в течение ≤30 дней подряд до включения в исследование. Средний возраст пациентов составлял 69 лет, а средний балл по шкале CHADS (шкала баллов от 0 до 6, используемая для оценки риска инсульта (при неклапанной фибрилляции предсердий), при этом более высокие баллы указывают на больший риск) составлял 2,1. Пациенты мужского пола составляли 65%, европеоиды — 83%, монголоиды — 14% и негроиды — 1%. 19% пациентов в анамнезе имели инсульт, транзиторную ишемическую атаку или системную эмболию (с локализацией) за пределами ЦНС. В ходе этого исследовании сопутствующие заболевания пациентов включали АГ — 88%, сахарный диабет — 25%, застойную сердечную недостаточность (или показатель ФВЛЖ ≤40%) — 35% и ранее перенесенный инфаркт миокарда — 14%. У пациентов, получавших терапию варфарином в рамках исследования ARISTOTLE, средний процент времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0–3,0) составлял 62%.

Терапия апиксабаном превосходила терапию варфарином по показателям первичной конечной точки — снижению риска развития инсульта и системной эмболии (таблица 1). Преимущество над терапией варфарином было обусловлено в первую очередь снижением частоты возникновения геморрагического инсульта и ишемических инсультов с геморрагической трансформацией при применении апиксабана по сравнению с применением варфарина. Частота возникновения ишемических инсультов без геморрагической трансформации была сходна при приеме обоих ДВ.

Кроме того, при применении апиксабана, по сравнению с варфарином, наблюдалось значительно меньшее количество случаев больших кровотечений (см. «Побочные действия»).

Таблица 1

Основные показатели эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE (анализ результатов  по назначенному лечению)

Первичная конечная точка определялась на основании времени до первого события (одно на пациента). Подсчеты компонентов приведены для пациентов с любым событием, не обязательно первым.

Показатель наступления смерти по любой причине оценивался с использованием метода последовательного тестирования, который позволял проверить превосходство ЛС, если было продемонстрировано влияние на более ранние конечные точки (инсульт плюс системная эмболия и большое кровотечение). При применении апиксабана наблюдался значительно более низкий показатель наступления смерти по любой причине (p=0,046) по сравнению с таковым при применении варфарина, главным образом за счет снижения показателя наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, особенно по причине инсульта. Показатели наступления смерти по причинам, не связанным с сосудистыми осложнениями, были сопоставимы в обеих группах лечения.

Согласно результатам исследования ARISTOTLE показатели по первичной конечной точке эффективности в целом были сходны для большинства основных подгрупп, включая массу тела, балл по шкале CHADS (шкала баллов от 0 до 6, используемая для оценки риска развития инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляции предсердий, при этом более высокие баллы указывают на больший риск), предшествующую терапию варфарином, степень тяжести почечной недостаточности, регион и применение ацетилсалициловой кислоты при рандомизации.

По окончании исследования ARISTOTLE пациенты, получавшие терапию варфарином и завершившие исследование, как правило, продолжали принимать антагонисты витамина K без перерыва в приеме антикоагулянтов. Пациенты, получавшие терапию апиксабаном и завершившие исследование, как правило, переходили на прием антагонистов витамина K с 2-дневным периодом одновременного приема апиксабана и антагонистов витамина K, поэтому некоторые пациенты могли не получать адекватную антикоагулянтную терапию после прекращения приема апиксабана до достижения стабильного и терапевтического МНО. В течение 30 дней после завершения исследования произошел 21 случай инсульта или системной эмболии у 6791 пациента (0,3%), получавшего терапию апиксабаном, по сравнению с 5 случаями у 6569 пациентов (0,1%), получавших терапию варфарином.

Исследование AVERROES. В ходе исследования AVERROES пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые, предположительно, не являлись кандидатами на получение терапии варфарином, были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут (или в дозе 2,5 мг 2 раза/сут у отдельных пациентов) или ацетилсалициловой кислоты в дозе 81–324 мг 1 раз/сут. Основная цель исследования заключалась в том, чтобы определить, имеет ли преимущества терапия апиксабаном по сравнению с терапией ацетилсалициловой кислотой в предотвращении комбинированного исхода инсульта или системной эмболии. Исследование AVERROES было досрочно прекращено на основании результатов предварительно проведенного промежуточного анализа, показавшего значительное снижение показателя частоты развития инсульта и системной эмболии при проведении терапии апиксабаном по сравнению с таковым при проведении терапии ацетилсалициловой кислотой, что было связано с незначительным повышением показателя частоты возникновения больших кровотечений (таблица 2) (см. «Побочные действия»).

Таблица 2

Основные показатели эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

Профилактика ТГВ после операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава

Клинические подтверждения эффективности применения апиксабана были получены в ходе клинических исследований ADVANCE-1, ADVANCE-2 и ADVANCE-3, проведенных у взрослых пациентов, которым предстояла плановая операция по эндопротезированию тазобедренного (ADVANCE-3) или коленного суставов (ADVANCE-2 и ADVANCE-1). В общей сложности 11659 пациентов были рандомизированы для участия в 3 двойных слепых многонациональных исследованиях. Это общее количество пациентов включало 1866 пациентов в возрасте 75 лет или старше, 1161 пациента с низкой массой тела (≤60 кг), 2528 пациентов с ИМТ ≥33 кг/м² и 625 пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени.

В исследовании ADVANCE-3 5407 пациентов, которым предстояла плановая операция по эндопротезированию тазобедренного сустава, были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 2,5 мг перорально 2 раза/сут или введения эноксапарина в дозе 40 мг п/к 1 раз/сут. Первую дозу апиксабана принимали через 12–24 ч после операции, в то время как введение эноксапарина начиналось за 9–15 ч до операции. Продолжительность лечения составляла от 32 до 38 дней.

У пациентов, которым предстояла плановая операция по эндопротезированию коленного сустава, терапию апиксабаном в дозе 2,5 мг перорально 2 раза/сут сравнивали с терапией эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз/сут (ADVANCE-2, N=3057) или эноксапарином в дозе 30 мг п/к каждые 12 ч (ADVANCE-1, N=3195). В ходе исследования ADVANCE-2 первую дозу апиксабана принимали через 12–24 ч после операции, в то время как введение эноксапарина начиналось за 9–15 ч до операции. В ходе исследования ADVANCE-1 терапию как апиксабаном, так и эноксапарином начинали через 12–24 ч после операции. Продолжительность лечения в исследованиях ADVANCE-2 и ADVANCE-1 составляла от 10 до 14 дней.

Во всех 3 исследованиях первичной конечной точкой была совокупность выявленного бессимптомного и симптоматического ТГВ, нефатальной легочной эмболии и наступления смерти по любой причине в конце запланированного двойного слепого периода лечения. В исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2 первичную конечную точку оценивали на не меньшую эффективность, а затем на превосходящую эффективность терапии апиксабаном по сравнению с терапией эноксапарином. В исследовании ADVANCE-1 первичную конечную точку оценивали на не меньшую эффективность терапии апиксабаном по сравнению с терапией эноксапарином.

Данные по эффективности представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3

Обобщенные результаты анализа по основным показателям эффективности в течение запланированного периода лечения пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава*

* События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.

¹ Общее количество событий ВТЭ включает симптоматические и бессимптомные ТГВ и легочную эмболию.

² Включает симптоматические и бессимптомные ТГВ.

Таблица 4

Обобщенные результаты анализа по основным показателям эффективности в течение запланированного периода лечения пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию коленного сустава*

* События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.

¹ Общее количество событий ВТЭ включает симптоматические и бессимптомные ТГВ и легочную эмболию.

² Включает симптоматические и бессимптомные ТГВ.

Профиль эффективности апиксабана в целом был сопоставим для всех подгрупп, представляющих интерес по данному показанию (например, возраст, пол, расовая принадлежность, масса тела, почечная недостаточность).

Лечение ТГВ и легочной эмболии и снижение риска возникновения рецидива ТГВ и легочной эмболии

Подтверждения эффективности и безопасности применения апиксабана для лечения ТГВ и легочной эмболии, а также для снижения риска возникновения рецидива ТГВ и легочной эмболии после 6–12 мес терапии антикоагулянтами были получены в ходе исследований AMPLIFY и AMPLIFY-EXT. Оба исследования представляли собой рандомизированные двойные слепые исследования с параллельными группами у пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ и/или симптоматической легочной эмболией. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом в слепом режиме.

Исследование AMPLIFY. Основная цель исследования AMPLIFY заключалась в том, чтобы определить, имеет ли терапия апиксабаном не меньшую эффективность по сравнению с терапией эноксапарином/варфарином по показателю частоты возникновения рецидивов ВТЭ или наступления смерти по причине ВТЭ. Пациенты с объективно подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или легочной эмболией были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 10 мг перорально 2 раза/сут в течение 7 дней с последующим приемом апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут в течение 6 мес, или введения эноксапарина в дозе 1 мг/кг п/к 2 раза/сут в течение по крайней мере 5 дней (до достижения МНО ≥2) с последующим приемом варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0) перорально в течение 6 мес. Из исследования AMPLIFY были исключены пациенты, которым требовались проведение тромбэктомии, установка кавального фильтра или применение фибринолитических ЛС, а также пациенты с Cl креатинина <25 мл/мин, выраженными заболеваниями печени, заболеваниями клапанов сердца или фибрилляцией предсердий (в анамнезе), или активным кровотечением. К участию в исследовании допускались пациенты, получившие или не получившие предварительную терапию антикоагулянтами для парентерального введения (до 48 ч).

В выборку для оценки эффективности вошли в общей сложности 5244 пациента; период наблюдения в среднем составлял 154 дня в группе лечения апиксабаном и 152 дня в группе лечения эноксапарином/варфарином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет. Популяции участников исследования AMPLIFY включала 59% пациентов мужского пола, 83% европеоидов, 8% монголоидов и 4% негроидов. Для пациентов, рандомизированных в отношении приема варфарина, средний процент времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0–3,0) составлял 60,9%.

Примерно 90% пациентов, включенных в исследование AMPLIFY, имели неспровоцированный ТГВ или легочную эмболию на исходном уровне. Оставшиеся 10% пациентов со спровоцированным ТГВ или легочной эмболией для рандомизации должны были иметь дополнительный постоянный фактор риска, который включал предыдущий эпизод ТГВ или легочной эмболии, иммобилизацию, онкологические заболевания в анамнезе, активное онкологическое заболевание и установленный протромботический генотип.

Согласно результатам исследования AMPLIFY терапия апиксабаном имела не меньшую эффективность по сравнению с терапией эноксапарином/варфарином по показателям первичной конечной точки — рецидивирующей симптоматической ВТЭ (нефатальному ТГВ или нефатальной легочной эмболии) или наступлению смерти по причине ВТЭ, в течение 6 мес терапии (таблица 5).

Таблица 5

Показатели эффективности в исследовании AMPLIFY

* Не меньшей эффективности по сравнению с терапией эноксапарином/варфарином (значение p<0,0001).

¹ События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.

В исследовании AMPLIFY пациенты были стратифицированы в зависимости от индексного события — легочной эмболии (с ТГВ или без него) или ТГВ (без легочной эмболии). Эффективность начальной терапии ВТЭ была сопоставима в обеих подгруппах.

Исследование AMPLIFY-EXT. Пациенты, получавшие антикоагулянтную терапию по поводу ТГВ и/или легочной эмболии в течение 6–12 мес, без рецидивов, были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 2,5 мг перорально 2 раза/сут, апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут или плацебо в течение 12 мес. Примерно 1/3 пациентов принимала участие в исследовании AMPLIFY до включения в исследование AMPLIFY-EXT.

В общей сложности 2482 пациента были рандомизированы для участия в исследовании; период наблюдения в среднем составлял примерно 330 дней в группе лечения апиксабаном и 312 дней в группе плацебо. Средний возраст участников исследования AMPLIFY-EXT составлял 57 лет. Популяция участников исследования включала 57% пациентов мужского пола, 85% европеоидов, 5% монголоидов, 3% негроидов.

В исследование AMPLIFY-EXT были включены пациенты с неспровоцированным ТГВ или легочной эмболией на исходном уровне (примерно 92%) или пациенты со спровоцированным событием на исходном уровне и одним дополнительным фактором риска возникновения рецидива (примерно 8%). Однако пациенты, перенесшие множественные эпизоды неспровоцированного ТГВ или легочной эмболии, были исключены из исследования AMPLIFY-EXT. Согласно результатам исследования AMPLIFY-EXT терапия обеими дозами апиксабана превосходила плацебо по показателям первичной конечной точки — симптоматической рецидивирующей ВТЭ (нефатальному ТГВ или нефатальной легочной эмболии) или наступлению смерти по любой причине (таблица 6).

Таблица 6

Показатели эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

* Пациенты более чем с одним событием учитывались в нескольких строках (по нескольким показателям).

Снижение риска развития инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Апиксабан показан для снижения риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Профилактика ТГВ после операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава

Апиксабан показан для профилактики ТГВ, который может привести к легочной эмболии, у пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

Лечение ТГВ

Апиксабан показан для лечения ТГВ.

Лечение легочной эмболии

Апиксабан показан для лечения легочной эмболии.

Снижение риска возникновения рецидива ТГВ и легочной эмболии

Апиксабан показан для снижения риска возникновения рецидива ТГВ и легочной эмболии после проведения начальной терапии.

Апиксабан противопоказан пациентам со следующими состояниями:

— активное патологическое кровотечение (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»);

— тяжелые реакции гиперчувствительности на апиксабан (например, анафилактические реакции) (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных о применении апиксабана у беременных женщин недостаточно для определения связанного с применением ДВ риска врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов внутриутробного развития. Терапия апиксабаном может повысить риск возникновения кровотечения во время беременности и родоразрешения. В исследованиях репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо неблагоприятных последствий для внутриутробного развития при введении апиксабана крысам (перорально), кроликам (в/в) и мышам (перорально) в период органогенеза при уровнях воздействия несвязанного апиксабана, до 4, 1 и 19 раз соответственно превышающих воздействие у человека, на основании показателей AUC при МРДЧ 5 мг 2 раза/сут.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода: беременность сопряжена с повышенным риском тромбоэмболии, который выше у женщин с основным тромбоэмболическим заболеванием и некоторыми состояниями беременности с высокой степенью риска. Согласно опубликованным данным, женщины с венозным тромбозом в анамнезе, подвержены высокому риску его рецидива во время беременности.

Побочные эффекты у плода/новорожденного: применение антикоагулянтов, включая апиксабан, может повысить риск возникновения кровотечения у плода и новорожденного.

Предродовые схватки или потужной период родов: все пациенты, получающие терапию антикоагулянтами, включая беременных женщин, подвержены риску возникновения кровотечений. Применение апиксабана в период предродовых схваток или потужного периода родов у женщин, которым проводится нейроаксиальная анестезия, может привести к образованию эпидуральных или спинальных гематом. Следует рассмотреть возможность применения антикоагулянта более короткого действия по мере приближения срока родов.

Данные, полученные на животных. Не наблюдалось какого-либо токсического действия на внутриутробное развитие при введении апиксабана в период органогенеза крысам (перорально), кроликам (в/в) и мышам (перорально) при уровнях воздействия несвязанного апиксабана, в 4, 1 и 19 раз соответственно превышающих воздействие у человека при МРДЧ. Каких-либо признаков кровотечения у плода не наблюдалось, хотя воздействие на эмбрион было подтверждено у крыс и кроликов. Пероральное введение апиксабана самкам крыс с 6-го дня беременности по 21-й день лактации при уровнях воздействия несвязанного апиксабана на самок в диапазоне от 1,4 до 5 раз превышающих воздействие у человека при МРДЧ, не приводило к снижению смертности у самок или снижению жизнеспособности эмбриона/новорожденного потомства, хотя увеличение частоты вагинальных кровотечений наблюдалось у самок крыс при всех дозах. Не наблюдалось каких-либо признаков неонатального кровотечения.

Период лактации

Обзор рисков. Данные о присутствии апиксабана или его метаболитов в грудном молоке у женщин, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Апиксабан и/или его метаболиты обнаруживались в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). Поскольку уровень воздействия на человека через грудное молоко неизвестен, грудное вскармливание во время терапии апиксабаном не рекомендуется.

Данные, полученные на животных. C_max апиксабана в плазме крови наблюдались через 30 мин после перорального введения однократной дозы 5 мг лактирующим крысам. C_max апиксабана в молоке наблюдались через 6 ч после введения. Соотношение AUC_0–24 молока и плазмы составляет 30:1, что указывает на то, что апиксабан может накапливаться в молоке. Показатели концентрации апиксабана в молоке животных не обязательно будут отражать таковые в грудном молоке у женщин.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, которым требуется проведение терапии антикоагулянтами, следует обсудить планирование беременности со своим врачом.

У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом и женщин с аномальными маточными кровотечениями следует проводить оценку риска возникновения клинически значимого маточного кровотечения, потенциально требующего гинекологического хирургического вмешательства, выявленного при приеме пероральных антикоагулянтов, включая апиксабан.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— повышенный риск возникновения тромботических событий после преждевременного прекращения терапии;

— кровотечения;

— спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Снижение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Безопасность применения апиксабана оценивали в ходе исследований ARISTOTLE и AVERROES (см. Клинические исследования) с участием 11284 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 5 мг 2 раза/сут, и 602 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. Продолжительность воздействия апиксабана составляла ≥12 мес для 9375 пациентов и ≥24 мес для 3369 пациентов в ходе этих 2 исследований. В исследовании ARISTOTLE средняя продолжительность воздействия составляла 89 нед (>15000 пациенто-лет). В исследовании AVERROES средняя продолжительность воздействия составляла примерно 59 нед (>3000 пациенто-лет).

Наиболее частой причиной прекращения терапии в обоих исследованиях были побочные эффекты, связанные с кровотечением; в исследовании ARISTOTLE прекращение терапии произошло у 1,7% и 2,5% пациентов, принимавших апиксабан и варфарин соответственно, а в исследовании AVERROES — у 1,5% и 1,3% пациентов, принимавших апиксабан и ацетилсалициловую кислоту соответственно.

Кровотечения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследованиях ARISTOTLE и AVERROES

В таблицах 7 и 8 представлены данные о количестве пациентов, у которых в период лечения возникло большое кровотечение, и частоте кровотечений (процент пациентов, у которых произошло хотя бы одно кровотечение на 100 пациенто-лет) в исследованиях ARISTOTLE и AVERROES.

Таблица 7

Случаи кровотечения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE*

* Случаи кровотечения в каждой подкатегории учитывались один раз для каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками. Случаи кровотечения учитывались в течение периода лечения или в течение 2 дней после прекращения терапии в рамках исследования (периода лечения).

¹ Определяется как клинически явное кровотечение, сопровождающееся одним или более из следующих признаков: снижение уровня Hb на ≥2 г/дл, переливание ≥2 ед. эритроцитарной массы, критическая локализация очага кровотечения: внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, в перикардиальную полость, внутрисуставное, внутримышечное с компартмент-синдромом, забрюшинное или с летальным исходом.

² Внутричерепное кровоизлияние включает внутримозговое, внутрижелудочковое, субдуральное и субарахноидальное кровоизлияние. Любой тип геморрагического инсульта определялся и учитывался как большое внутричерепное кровоизлияние.

³ Анализ данных периода лечения основан на данных выборки для оценки безопасности, по сравнению с анализом данных выборки по назначенному лечению, представленном в разделе Клинические исследования.

⁴ Желудочно-кишечное кровотечение включает кровотечение из верхних отделов ЖКТ, нижних отделов ЖКТ и кровотечение из прямой кишки.

⁵ Фатальное кровотечение — это констатированная смерть, основной причиной которой было внутричерепное кровоизлияние или невнутричерепное кровоизлияние в течение периода лечения.

Таблица 8

Случаи кровотечения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.

Другие побочные эффекты

О реакциях гиперчувствительности (включая лекарственную гиперчувствительность, такую как кожная сыпь, и анафилактические реакции, такие как аллергический отек) и обмороках сообщалось у <1% пациентов, принимавших апиксабан.

Профилактика ТГВ после операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава

Безопасность применения апиксабана оценивали в ходе 1 исследования II фазы и 3 исследований III фазы с участием 5924 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, перенесших обширное ортопедическое хирургическое вмешательство на нижних конечностях (плановая операция по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава), продолжительность периода лечение которых составляла до 38 дней.

В общей сложности у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, наблюдались побочные эффекты.

Данные по кровотечениям, наблюдавшимся в период лечения в исследованиях III фазы, представлены в таблице 9. Кровотечения оценивались в каждом исследовании, начиная с момента приема первой дозы ДВ в двойном слепом режиме лечения в рамках исследования.

Таблица 9

Кровотечения, наблюдавшиеся в период лечения у пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава

* Все критерии оценки кровотечения включали кровотечение в области хирургического вмешательства.

¹ Включает 13 пациентов со случаями большого кровотечения, которое произошло до приема 1-й дозы апиксабана (принимаемой через 12–24 ч после операции).

² Включает 5 пациентов со случаями большого кровотечения, которое произошло до приема 1-й дозы апиксабана (принимаемой через 12–24 ч после операции).

³ Включает внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, в перикардиальную полость, оперированный сустав (потребовавшее повторной хирургической операции или вмешательства), внутримышечное с компартмент-синдромом или забрюшинное кровотечение. Кровотечение в оперированный сустав, потребовавшее повторной хирургической операции или вмешательства, наблюдалось у всех пациентов с этой категорией кровотечения. События и показатели событий включают 1 пациента, получавшего эноксапарин в ходе исследования ADVANCE-1, у которого также было внутричерепное кровоизлияние.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава в ходе 1-го исследования II фазы и 3 исследований III фазы, перечислены в таблице 10.

Таблица 10

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в каждой из групп лечения, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава

Ниже приведены менее частые побочные эффекты у пациентов, принимавших апиксабан, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, наблюдавшиеся с частотой от ≥0,1% до <1%.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (включая интраоперационную гипотензию).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечное кровотечение (включая кровавую рвоту и мелену), гематохезия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение.

Менее частые побочные эффекты у пациентов, принимавших апиксабан, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, наблюдавшиеся с частотой <0,1%: кровоточивость десен, кровохарканье, повышенная чувствительность, кровоизлияние в мышцы, внутриглазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву), кровотечение из прямой кишки.

Лечение ТГВ и легочной эмболии и снижение риска возникновения рецидива ТГВ или легочной эмболии

Безопасность применения апиксабана оценивали в ходе исследований AMPLIFY и AMPLIFY-EXT с участием 2676 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 10 мг 2 раза/сут, 3359 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 5 мг 2 раза/сут, и 840 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут.

Частыми побочными эффектами (≥1%) были кровоточивость десен, носовое кровотечение, контузия, гематурия, кровотечение из прямой кишки, гематома, меноррагия и кровохарканье.

Исследование AMPLIFY. В ходе исследования AMPLIFY средняя продолжительность воздействия для апиксабана составляла 154 дня, а для эноксапарина/варфарина — 152 дня. Побочные эффекты, связанные с кровотечением, наблюдались у 417 (15,6%) пациентов, получавших терапию апиксабаном, по сравнению с 661 (24,6%) пациентом, получавшим терапию эноксапарином/варфарином. В ходе исследования AMPLIFY частота прекращения терапии вследствие возникновения кровотечений составляла 0,7% среди пациентов, получавших терапию апиксабаном, по сравнению с 1,7% среди пациентов, получавших терапию эноксапарином/варфарином.

В исследовании AMPLIFY терапия апиксабаном статистически достоверно превосходила терапию эноксапарином/варфарином по показателям первичной конечной точки безопасности — большому кровотечению (ОР 0,31; 95% ДИ: 0,17; 0,55; р<0,0001).

Обобщенные данные по кровотечениям, полученные в ходе исследования AMPLIFY, приведены в таблице 11.

Таблица 11

Данные по кровотечениям в исследовании AMPLIFY

События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в ходе исследования AMPLIFY, перечислены в таблице 12.

Таблица 12

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ и легочной эмболии в рамках исследования AMPLIFY

Исследование AMPLIFY-EXT. В ходе исследования AMPLIFY-EXT средняя продолжительность воздействия для апиксабана составляла примерно 330 дней, а для плацебо — 312 дней. Побочные эффекты, связанные с кровотечением, наблюдались у 219 (13,3%) пациентов, принимавших апиксабан, по сравнению с 72 (8,7%) пациентами, принимавшими плацебо. В ходе исследования AMPLIFY-EXT частота прекращения терапии вследствие возникновения кровотечений составляла приблизительно 1% у пациентов, принимавших апиксабан, по сравнению с 0,4% среди пациентов в группе плацебо.

Обобщенные данные по кровотечениям, полученные в ходе исследования AMPLIFY-EXT, приведены в таблице 13.

Таблица 13

Данные по кровотечениям в исследовании AMPLIFY-EXT

События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в ходе исследования AMPLIFY-EXT, перечислены в таблице 14.

Таблица 14

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, получавших дополнительное лечение по поводу ТГВ и легочной эмболии в рамках исследования AMPLIFY-EXT

Другие побочные эффекты. Ниже приведены менее частые побочные эффекты у пациентов, принимавших апиксабан в рамках исследований AMPLIFY или AMPLIFY-EXT, наблюдавшиеся с частотой от ≥0,1% до <1%.

Со стороны крови и лимфатической системы: геморрагическая анемия.

Со стороны ЖКТ: гематохезия, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота, мелена, анальное кровотечение.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: раневое кровотечение, постпроцедурное кровотечение, травматическая гематома, периорбитальная гематома.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: кровоизлияние в мышцу.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальное кровотечение, метроррагия, менометроррагия, кровотечение из половых органов.

Со стороны сосудов: кровоизлияния.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экхимозы, кожные геморрагии, петехии.

Со стороны органа зрения: кровоизлияние в конъюнктиву, кровоизлияние в сетчатку, кровоизлияние в глаз.

Лабораторные и инструментальные данные: наличие крови в моче, положительный результат анализа на скрытую кровь, скрытая кровь, повышенное содержание эритроцитов в моче.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гематома в месте инъекции, гематома в месте прокола сосуда.

Апиксабан является субстратом как изофермента CYP3A4, так и P-gp. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 и P-gp увеличивает воздействия апиксабана и повышает риск возникновения кровотечений. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 и P-gp снижает воздействия апиксабана и повышает риск развития инсульта и других тромбоэмболических событий.

Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов, принимающих апиксабан в дозах 5 или 10 мг 2 раза/сут, дозу апиксабана следует снизить на 50% при его одновременном применении с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (см. «Фармакология»).

У пациентов, принимающих апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, его одновременного применения с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать (см. «Фармакология»).

Кларитромицин. Хотя кларитромицин является комбинированным ингибитором P-gp и сильным ингибитором изофермента CYP3A4, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что при одновременном применении с апиксабаном коррекции дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы изофермента CYP3A4

Одновременного применения апиксабана с комбинированными индукторами P-gp и сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным) следует избегать, поскольку такие ЛС снижают воздействие апиксабана (см. «Фармакология»).

Антикоагулянтные и антитромбоцитарные ЛС

Одновременное применение антитромбоцитарных ЛС, фибринолитиков, гепарина, ацетилсалициловой кислоты и длительный прием НПВС повышают риск возникновения кровотечений.

APPRAISE-2, плацебо-контролируемое клиническое исследование апиксабана у пациентов с высоким риском кровотечений после острого коронарного синдрома, получавших терапию ацетилсалициловой кислотой или комбинированную терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, было досрочно прекращено в связи с повышением частоты кровотечений при приеме апиксабана по сравнению с плацебо. Частота больших кровотечений по шкале ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis, Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) составляла 2,8% в год при приеме апиксабана по сравнению с 0,6% в год при приеме плацебо у пациентов, получавших антитромбоцитарную монотерапию, и 5,9% в год при приеме апиксабана по сравнению с 2,5% в год при приеме плацебо у пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

В ходе исследования ARISTOTLE одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и апиксабана повышало риск возникновения кровотечений с 1,8% в год до 3,4% в год, а одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и варфарина повышало риск возникновения кровотечений с 2,7% в год до 4,6% в год. В ходе этого клинического исследования применение двойной антитромбоцитарной терапии с апиксабаном было ограничено (2,3%).

Передозировка апиксабана может привести к повышению риска возникновения кровотечений (см. «Меры предосторожности»).

В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев при пероральном приеме апиксабана в дозах до 50 мг/сут в течение 3–7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней) каких-либо клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось.

У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг снижал среднее значение AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным при лечении случайной или преднамеренной передозировки апиксабана. Существует ЛС, способное восстановить активность фактора Xa при его ингибировании апиксабаном.

Перорально.

Рекомендуемая доза

Снижение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рекомендуемая доза апиксабана для большинства пациентов составляет 5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут.

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг 2 раза/сут для пациентов с, по крайней мере, двумя из следующих характеристик:

— возраст ≥80 лет;

— масса тела ≤60 кг;

— креатинин сыворотки крови ≥1,5 мг/дл.

Профилактика ТГВ после операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава: рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут. Первую дозу следует принимать через 12–24 ч после операции.

Для пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 35 дней.

Для пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию коленного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 12 дней.

Лечение ТГВ и легочной эмболии: рекомендуемая доза апиксабана составляет 10 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут в течение первых 7 дней терапии. По истечении 7 дней рекомендуемая доза составляет 5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут.

Снижение риска возникновения рецидива ТГВ и легочной эмболии: рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут, после не менее 6 мес начальной терапии ТГВ или легочной эмболии (см. Клинические исследования).

Пропущенная доза

Если в запланированное время прием дозы апиксабана был пропущен, ее следует принять как можно скорее в тот же день и возобновить прием ЛС в режиме 2 раза/сут. Не следует удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов, принимающих апиксабан в дозах 5 или 10 мг 2 раза/сут, дозу апиксабана следует снизить на 50% при его одновременном применении с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (см. «Фармакология»).

У пациентов, уже принимающих апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, его одновременного применения с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать (см. «Взаимодействие»).

Преждевременное прекращение терапии любым антикоагулянтом для перорального приема, включая апиксабан, при отсутствии адекватной альтернативной антикоагулянтной терапии повышает риск возникновения тромботических событий. В ходе клинических исследований у пациентов с фибрилляцией предсердий при переходе с терапии апиксабаном на терапию варфарином наблюдалось повышение показателя частоты развития инсультов. Если прием апиксабана прекращен по причине, не связанной с патологическим кровотечением или завершением курса терапии, следует рассмотреть возможность назначения другого антикоагулянтного ЛС (см. Клинические исследования).

Кровотечения

Применение апиксабана повышает риск возникновения кровотечений и может вызывать серьезные, потенциально фатальные кровотечения (см. «Побочные действия»).

Одновременное применение ЛС, влияющих на гемостаз, повышает риск возникновения кровотечений. К ним относятся ацетилсалициловая кислота и другие антитромбоцитарные ЛС, другие антикоагулянты, гепарин, тромболитические ЛС, СИОЗС, СИОЗСН и НПВС (см. «Взаимодействие»).

Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах кровопотери и необходимости немедленного обращения в отделение неотложной помощи. Терапию апиксабаном у пациентов с активным патологическим кровотечением следует отменить.

Нейтрализация антикоагулянтного эффекта. Существует ЛС, способное нейтрализовать активность апиксабана в отношении фактора Xa. Можно ожидать, что фармакодинамический эффект апиксабана будет сохраняться в течение по крайней мере 24 ч после приема последней дозы, т.е. в течение примерно двух T_1/2 апиксабана. Можно рассмотреть возможность применения концентрата протромбинового комплекса, концентрата активированного протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa, но их применение в клинических исследованиях не оценивалось (см. «Фармакология»). При применении концентрата протромбинового комплекса мониторинг антикоагуляционного эффекта апиксабана с помощью анализа на свертываемость крови (показатели ПВ, МНО или АЧТВ) или анти-Xa-активности не имеет смысла и не рекомендуется. Применение активированного угля для перорального приема снижает всасывание апиксабана, тем самым снижая его концентрацию в плазме крови (см. «Передозировка»).

Гемодиализ, по-видимому, не оказывает существенного влияния на экспозицию апиксабана (см. «Фармакология»). Ожидается, что протамина сульфат и витамин K не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность апиксабана. Опыт применения антифибринолитических ЛС (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, принимающих апиксабан, отсутствует. Опыт применения системных кровоостанавливающих ЛС (десмопрессин) у пациентов, принимающих апиксабан, отсутствует, и не ожидается, что они будут эффективны в качестве ЛС устраняющих его действие.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические ЛС для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или необратимому параличу.

Риск развития таких событий может повышаться при использовании после хирургического вмешательства постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении ЛС, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры не следует удалять ранее чем через 24 ч после последнего приема апиксабана. Следующую дозу апиксабана следует принять не ранее чем через 5 ч после удаления катетера. Риск также может возрастать при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. В случае травматической пункции прием апиксабана следует отложить на 48 ч.

Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Если наблюдаются неврологические нарушения, необходимо проведение срочной диагностики и лечения. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врачу следует оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут ее получать для профилактики тромбоза.

Пациенты с протезированными клапанами сердца

Безопасность и эффективность применения апиксабана у пациентов с протезированными клапанами сердца не изучались. Поэтому применение апиксабана у таких пациентов не рекомендуется.

Острая легочная эмболия у гемодинамически нестабильных пациентов или пациентов, которым требуется проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии

Не рекомендуется применение апиксабана в качестве альтернативы нефракционированному гепарину для проведения начальной терапии у пациентов с легочной эмболией, у которых наблюдается гемодинамическая нестабильность или которым может потребоваться проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии.

Повышенный риск тромбоза у пациентов с антифосфолипидным синдромом с тройной положительной реакцией

Не рекомендуется применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая апиксабан, у пациентов с антифосфолипидным синдромом с тройной положительной реакцией. У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно с тройной положительной реакцией (положительная реакция на волчаночный антикоагулянт, кардиолипиновые антитела и антитела к бета₂-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия ассоциировалась с повышением частоты возникновения повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина K.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения апиксабана у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из общего числа участников клинических исследований ARISTOTLE и AVERROES >69% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а >31% — в возрасте 75 лет и старше. В клинических исследованиях ADVANCE-1, ADVANCE-2 и ADVANCE-3 50% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 16% — в возрасте 75 лет и старше. В клинических исследованиях AMPLIFY и AMPLIFY-EXT >32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и >13% — в возрасте 75 лет и старше. Клинически значимых различий в безопасности и эффективности применения апиксабана при сравнении показателей пациентов в разных возрастных группах не наблюдалось.

Почечная недостаточность. Снижение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг 2 раза/сут для пациентов по крайней мере с двумя из следующих характеристик (см. «Способ применения и дозы»):

— возраст ≥80 лет;

— масса тела ≤60 кг;

— креатинин сыворотки крови ≥1,5 мг/дл.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе: в исследованиях клинической эффективности и безопасности применения апиксабана пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, участие не принимали. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на прерывистом гемодиализе, прием апиксабана в обычно рекомендуемой дозе (см. «Способ применения и дозы») приведет к показателям концентрации апиксабана и фармакодинамической активности сопоставимым с таковыми, которые наблюдались в ходе исследования ARISTOTLE (см. «Фармакология»). Неизвестно, будет ли при таких показателях концентрации наблюдаться такое же снижение риска развития инсульта и возникновения кровотечений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, как это наблюдалось в ходе исследования ARISTOTLE.

Профилактика ТГВ после операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение ТГВ и легочной эмболии и снижение риска возникновения рецидива ТГВ и легочной эмболии: коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»). В ходе клинических исследований эффективности и безопасности применения апиксабана не принимали участие пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, или пациенты с Cl креатинина <15 мл/мин; поэтому рекомендации по дозированию основаны на данных фармакокинетических и фармакодинамических параметров (анти-Xa-активность) пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) могут наблюдаться нарушения внутреннего пути активации свертывания крови, а клинический опыт применения апиксабана у таких пациентов ограничен, какие-либо рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены (см. «Фармакология»).

Применение апиксабана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не рекомендуется (см. «Фармакология»).

Состав

Действующее вещество: АпиксабанКонцентрация действующего вещества (мг): 2,5

Фармакологические свойства

Антикоагулянт прямого действия, селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa). Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

Показания к применению

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам; клинически значимое активное кровотечение; заболевание печени, сопровождающееся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; тяжелые нарушения функции печени; нарушения функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; не рекомендуется одновременно принимать апиксабан с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений; беременность; грудное вскармливание; возраст до 18 лет. С осторожностью: Риск развития кровотечений

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Во время доклинических исследований не обнаружено токсичности препарата в отношении репродуктивной функции. Имеются ограниченные сведения о применении препарата Эликвис в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется. В исследованиях на крысах, концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата Эликвис в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Влияние на фертильностьАпиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи (первый прием — через 12–24 ч после оперативного вмешательства), по 1 табл. 2 раза в сутки. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава — от 10 до 14 дней. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой. Применение у пациентов с нарушением функции почек. У больных c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (Cl креатинина — от 15 до 29 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Так как отсутствуют данные по применению препарата у пациентов, имеющих Cl креатинина у данной категории пациентов не рекомендуется. Применение у пациентов с нарушением функции печени. Эликвис может с осторожностью применяться пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по Чайлд-Пью). У больных, страдающих нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести, коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Побочное действие

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в том числе послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований); нечасто — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов). Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность. Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности трансаминаз (в том числе повышение активности АЛТ), повышение активности АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия (в т.ч.соответствующие изменения результатов лабораторных исследований). Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Передозировка

При передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот не известен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.

Особые указания

Риск кровотеченийУ пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения монотерапии или терапии комбинацией из двух антиагрегантных препаратов, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск до начала одновременного применения с препаратом Эликвис. Эликвис не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. У пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома, с наличием множественных как кардиальных, так и некардиальных сопутствующих заболеваний, было показано значительное повышение риска кровотечения при совместном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела по сравнению с плацебо. Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис следует отменить. При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови. Отмена терапии антикоагулянтами, в т.ч. апиксабаном, при активном кровотечении, перед плановым оперативным вмешательством или инвазивной процедурой, может приводить к повышенному риску тромбозов. Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно прекратить терапию апиксабаном, то ее необходимо возобновить как можно скорее. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедраВ рамках клинических исследований Эликвис не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучались. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих ЭликвисПри выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 Т1/2) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в т.ч. с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и риска. Пациенты с искусственными клапанами сердцаБезопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис для этой группы пациентов не рекомендуется. Лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛАНе рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на Эликвис в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиЭликвис не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.