Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оро- тидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности
Подагра
Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой ( APEX , FACT и CONFIRMS ).
В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол — в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1.5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола — 22%. В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола — 21%.
Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.
В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).
При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг — 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования
В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.
Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6,0 дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг/ мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце применения).
По данным трехлетнего наблюдения, было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат, соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.
В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.
Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести — 55%).
Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл
Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки — 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.
Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры
Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT : В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.
В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли
Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы — FLORENCE . Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.
В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.
Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» ( AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.
Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.
Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.
Способ применения и дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи.
Подагра. Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 нед, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.
Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 мес.
Синдром распада опухоли. Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Фебуксостат-СЗ следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической химиотерапии. Длительность применения препарата Фебуксостат-СЗ должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с Cl креатинина <30 мл/мин эффективность и безопасность фебуксостата изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата Фебуксостат-СЗ у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).
Подагра. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) ограничен.
Синдром распада опухоли. Пациентам, принимавших участие в исследовании FLORENCE, коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени).
Дети
Безопасность и эффективность фебуксостата у детей от рождения до 18 лет на данный момент не установлены. Препарат Фебуксостат-СЗ противопоказан у детей от рождения до 18 лет (см. «Противопоказания»).
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| фебуксостат | 80/120 мг |
| вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (сахар молочный) (см. «Противопоказания». «Особые указания») | |
| вспомогательные вещества (полный перечень) | |
| ядро: МКЦ-102; лактозы моногидрат (сахар молочный); гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (гипролоза); кроскармеллоза натрия (примеллоза); кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза; полисорбат 80 (твин 80); тальк; титана диоксид (Е171); алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый желтый (Е104) |
Фармакотерапевтическая группа
Противоподагрические препараты; препараты, ингибирующие синтез мочевой кислоты (Ферменты и антиферменты)
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин–ксантин–мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует 2 стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в биотрансформации пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Подагра
Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в 3 базовых клинических исследованиях фазы 3 с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (исследования APEX, FACT и CONFIRMS).
В каждом из этих исследований фазы 3 применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних 3 месяцев концентрация мочевой кислоты в плазме крови была <6 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была <6 мг/дл на заключительном визите.
Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследований)
В исследованиях APEX эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови >1,5 и ≤2 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки у 45% пациентов, получавших 120 мг 1 раз в сутки и у 60% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки, в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг 1 раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушением функции почек тяжелой степени).
В исследовании CONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушением функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65% пациентов в исследовании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 или 200 мг.
Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови >10 мг/дл (первичная конечная точка исследований)
Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови >10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл на последних 3 визитах) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 66% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг 1 раз в сутки, и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты >10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл на последнем визите), составила 27% для пациентов, получавших фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки, 49% для пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, и 31% для пациентов, получавших 300 или 200 мг аллопуринола 1 раз в сутки.
Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы)
Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась бóльшая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних 4 недель исследования (недели 24–28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (22%), аллопуринол в дозе 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних 4 недель исследования (недели 49–52) наблюдались у 6–8% пациентов в группе фебуксостата (80, 120 мг) и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Расширенные долгосрочные открытые исследования
В 3-летнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследования APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол в дозе 100 или 300 мг 1 раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91 и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16–24-м и 30–36-м месяце. У 46 и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки соответственно к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.
Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-недельном исследовании режима дозирования, были включены в 5-летнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. 62% пациентам для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови <6 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила <6 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80% при применении каждой из исследованных доз фебуксостата.
Пострегистрационные долгосрочные исследования
В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда (ИМ), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке <6 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
Первичной конечной точкой в исследовании являлось время до первого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ — major adverse cardiovascular events), включавших нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.
Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием IТТ-анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу препарата, исследуемого с двойным ослеплением.
Всего 56,6% пациентов завершили исследование досрочно, и 45% пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты.
В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 месяца, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола.
Первичная конечная точка МАСЕ наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8% пациентов) и аллопуринолом (10,4% пациентов).
При анализе отдельных компонентов МАСЕ (вторичные конечные точки) частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3% пациентов), чем в группе аллопуринола (3,2% пациентов).
Частота для других событий МАСЕ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например для нефатального ИМ (3,6% по сравнению с 3,8% пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ: 0,72–1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3 против 2,3% пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 против l,8% пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 против 6,4% пациентов соответственно), что объясняется главным образом повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см. «Особые указания»).
Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу была сопоставима для фебуксостата и аллопуринола.
Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием со слепой конечной точкой, в котором сравнивался профиль безопасности фебусостата и аллопуринола в отношении сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы (т.е. у пациентов 60 лет и старше и как минимум с одним другим фактором риска со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациенты, соответствующие критериям для участия в исследовании, получали лечение аллопуринолом до рандомизации, и при необходимости проводилась корректировка дозы в соответствии с клиническим заключением, рекомендациями EULAR и утвержденной схемой дозирования. В конце вводной фазы с приемом аллопуринола пациенты с уровнем сМК <0,36 ммоль/л (<6 мг/дл) или получающие максимально переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения фебуксостатом или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, включенного в составную конечную точку рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplate let Trialists’ Collaboration, АРТС), которая включала: a) госпитализацию по поводу нефатального ИМ/острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры; b) нефатальный инсульт; c) смерть вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичный анализ был основан на подходе, учитывающем пациентов, получавших лечение. В целом 6128 пациентов были рандомизированы, 3063 из них получали фебуксостат и 3065 — аллопуринол. В первичном анализе получавших лечение пациентов фебуксостат не уступал аллопуринолу в отношении частоты возникновения первичной конечной точки, которая была достигнута у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет), принимавших фебуксостат, по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет), принимавшим аллопуринол, со скорректированным ОР 0,85 (95% ДИ: 0,70, 1,03), р<0,001. Анализ получавших лечение пациентов в отношении первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: в группе фебуксостата было 65 (9,5%) пациентов, у которых наблюдались соответствующие явления, а в группе аллопуринола — 83 (11,8%); скорректированное ОР составило 1,02 (95% ДИ: 0,74–1,42); р=0,202. Лечение фебуксостатом не было связано с повышением смертности от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, или смертности от всех причин, как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом в группе пациентов, получавших фебуксостат, было меньше смертей (62 случая смерти от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, и 108 случаев смерти от всех причин), чем в группе пациентов, получавших аллопуринол (82 случая смерти от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, и 174 случая смерти от всех причин). При лечении фебуксостатом наблюдалось более значительное снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.
Синдром распада опухоли
Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки.
Первичными конечными точками являлись площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем.
Среднее значение AUC мочевой кислоты (мг·ч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях.
Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было.
При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям. Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелательных реакций составляли 67,6 против 64,7% и 6,4 против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется. Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты, оказались неэффективны) не изучались.
Фармакокинетика
Кажущийся средний Т1/2 фебуксостата составляет около 5–8 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10–240 мг каждые 24 ч кумуляции не отмечалось.
В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40–240 мг 1 раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении пациентов с подагрой.
Абсоробция. После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmах 1,0–1,5 ч) и хорошо (не менее 84% от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 или 120 мг один раз в сутки Cmax фебуксостата в плазме крови (Сmах) составляет примерно 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 80 мг один раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Сmах фебуксостата снижалась соответственно на 49 и 38%, a AUC — на 18 и 16%. Однако это не оказывало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Кажущийся Vss варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10–300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91%.
Биотрансформация. Фебуксостат биотрансформируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием уридин-глюкуронилтрансфераз (УГТ) 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.
Элиминация. Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки. После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченного радиоизопотом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 3%, в виде других метаболитов — 3%.
Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%.
Линейность/нелинейность. У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmах и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени Cmаx по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раза — от 7,5 мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Cmаx и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmаx и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, 5–6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью, 7–9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью, 10–15 баллов) не проводилось.
Пожилой возраст. При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmаx и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmаx и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Показания
Препарат Фебуксостат-СЗ предназначен для применения у взрослых в возрасте от 18 лет.
лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе);
профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Противопоказания
гиперчувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью); серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или нестабильная стенокардия); заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).
Применение при беременности и лактации
Беременность. В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен. Поэтому применение препарата Фебуксостат-СЗ во время беременности противопоказано (см. «Противопоказания»). Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
Лактация. Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение препарата Фебуксостат-СЗ противопоказано в период грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).
Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных реакций в отношении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 до 300 мг,) пострегистрационных исследований безопасности (исследование FAST: 3001 участник получал препарат в дозах от 80 до 120 мг) и по данным пострегистрационного применения являлись приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, диспноэ, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боли в конечностях, отеки и усталость. В большинстве случаев указанные НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести.
В период пострегистрационного применения были зарегистрированы редкие случаи развития серьезных НР гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами, а также редкие случаи внезапной сердечной смерти.
Табличное резюме НР
Возможные НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Частота НР основана на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения у пациентов с подагрой. НР, наблюдавшиеся в комбинированных расширенных долгосрочных исследованиях 3-й фазы, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период пострегистрационного применения представлены ниже.
| Системно-органный класс | Частота | Нежелательная реакция |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Редко | Панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз1, анемия4 |
| Со стороны иммунной системы | Редко | Анафилактические реакции1, реакции гиперчувствительности к препарату1 |
| Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови, гипотиреоз4 |
| Со стороны метаболизма и питания | Часто | Приступы подагры3 |
| Нечасто | Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела | |
| Редко | Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия | |
| Со стороны психики | Нечасто | Снижение либидо, бессонница |
| Редко | Нервозность, подавленное настроение4, расстройство сна4 | |
| Со стороны нервной системы | Часто | Головная боль, головокружение |
| Нечасто | Парестезия, гемипарез, сонливость, летаргия4, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния) | |
| Редко | Агевзия4, чувство жжения4 | |
| Со стороны органа зрения | Нечасто | Нечеткость зрения |
| Редко | Окклюзия артерии сетчатки4 | |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Шум в ушах |
| Редко | Вертиго4 | |
| Со стороны сердца | Нечасто | Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия (см. Синдром распада опухоли) |
| Редко | Внезапная сердечная смерть4 | |
| Со стороны сосудов | Нечасто | Повышение АД, приливы крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. Синдром распада опухоли) |
| Редко | Сосудистый коллапс4 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Диспноэ |
| Нечасто | Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, кашель4, ринорея4 | |
| Редко | Пневмония4 | |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Диарея2, тошнота |
| Нечасто | Боль в животе, боль в верхних отделах живота4, вздутие живота, ГЭРБ, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, образование язв во рту, отек губ4, панкреатит | |
| Редко | Перфорация ЖКТ4, стоматит4 | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Нарушение функции печени2 |
| Нечасто | Холелитиаз | |
| Редко | Гепатит, желтуха1, поражение печени1, холецистит4 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой), кожный зуд |
| Нечасто | Дерматит, крапивница, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, гипергидроз, алопеция, экзема4, эритема, ночная потливость4, псориаз4, зудящая сыпь4 | |
| Редко | Токсический эпидермальный некролиз1, синдром Стивенса-Джонсона1, ангионевротический отек1, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами1 (см. «Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи1, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Артралгия, миалгия, боль в конечности4 |
| Нечасто | Артрит, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит, отек суставов4, боль в спине4, скованность мышц4, скованность суставов | |
| Редко | Рабдомиолиз1, синдром сдавления ротатора плеча4, ревматическая полимиалгия4 | |
| Со стороны почек и мочевыводяших путей | Нечасто | Почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей1 |
| Редко | Тубулоинтерстициальный нефрит1 | |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Нечасто | Эректильная дисфункция |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто | Отеки, усталость |
| Нечасто | Боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки, боль4, недомогание4 | |
| Редко | Жажда, ощущение жара4 | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Нечасто | Повышение в плазме крови активности амилазы, лактатдегидрогеназы, концентрации креатина и креатинина, мочевины, триглицеридов, холестерина, калия, МНО4, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, гемоглобина, гематокрита |
| Редко | Повышение в плазме крови концентрации глюкозы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови1 | |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Нечасто | Ушиб4* |
1НР, наблюдавшиеся в период пострегистрационного применения
2Возникающие во время лечения неинфекционной диареи и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях фазы 3, чаще встречались при одновременном применении с колхицином.
3Дополнительная информация относительно случаев возникновения острых приступов подагры (см. «Фармакодинамика»).
4НР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований безопасности.
Описание отдельных НР
В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении серьезных НР гиперчувствительности к фебуксостату, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Фебуксостат-СЗ и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.
Синдром распада опухоли. В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), НР были отмечены у 22 пациентов (6,4%), а именно у 11 пациентов (6,4%) в каждой группе лечения. В большинстве случаев НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех НР, указанных ниже, исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре.
Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудов: нечасто — геморрагии.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств — членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел.: +7 800 550-99-03.
e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
www.roszdravnadzor.gov.ru
Передозировка
При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Меркаптопурин/азатиоприн. С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их миелотоксического действия.
В случае одновременного применения с фебуксостатом дозу меркаптоптурина/азатиоприна рекомендуется снизить до 20% ранее назначенной дозы или ниже. Адекватность предложенной корректировки дозы, которая была основана на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и азатиоприн в сниженной дозе (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).
Цитостатики. Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата в дозе 80 мг при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами. В опорном исследовании синдрома распада опухоли фебуксостат в дозе 120 мг ежедневно назначался пациентам, проходящим несколько схем химиотерапии, включая моноклональные антитела. Однако лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания (drug-disease interactions) в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами при одновременном применении.
Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8. По данным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении внутрь 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетические показатели росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона не выявлено, что указывает на отсутствие у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается, что возникнет необходимость корректировать дозу для этих препаратов.
Теофиллин. У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиоксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиоксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучения одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Биотрансформация фебуксостата зависит от активности фермента УГТ. Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmах фебуксостата на 28%, AUC — на 41% и Т1/2 — на 26%. В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения НР. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена.
Индукторы глюкуронизации. Сильные индукторы УГТ-ферментов могут приводить к усилению биотрансформации и снижению эффективности фебуксостата. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели после начала терапии индукторами УГТ. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы фебуксостата или данных лекарственных средств. Коррекции дозы фебуксостата не требуется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Коррекции дозы варфарина не требуется при одновременном применении с фебуксостатом. Одновременное применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, а также на значение МНО и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции доз не требуется.
Антациды. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечалось замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема антацидов.
Особые указания
Сердечно-сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии. У пациентов с уже существующими основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИМ, инсульт или нестабильная стенокардия) во время разработки фебуксостата и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) при применении фебуксостата наблюдалось более высокое количество сердечно-сосудистых явлений с летальным исходом по сравнению с аллопуринолом. Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) частота сердечно-сосудистых явлений с летальными и нелетальными исходами при применении фебуксостата была не выше, чем при применении аллопуринола. Лечение пациентов этой группы должно проводиться с осторожностью, пациенты должны находиться под регулярным медицинским наблюдением. Более подробная информация о безопасности фебуксостата в отношении сердечно-сосудистой системы — см. «Побочные действия», «Фармакодинамика».
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли. Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного и принимающие препарат Фебуксостат-СЗ, должны находиться под наблюдением кардиолога при наличии клинических показаний.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности. В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая угрожающие жизни синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции (шок). В большинстве случаев данные реакции развивались в течение 1-го месяца применения препарата фебуксостата. У части пациентов имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе. В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции почек или печени. Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности) и находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности (см. «Побочные действия»). В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Фебуксостат-СЗ (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона), острая анафилактическая реакция/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Острый приступ подагры (обострение подагры). Применение препарата Фебуксостат-СЗ следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения фебуксостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Для профилактики развития приступов подагры в начале лечения фебуксостатом рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев. При развитии приступа подагры во время применения препарата Фебуксостат-СЗ терапию следует продолжить и одновременно проводить соответствующее для данного пациента лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Фебуксостат-СЗ частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихана) в редких случаях возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках базового клинического исследования при синдроме распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомендуется.
Меркаптопурин/азатиоприн. Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов, получающих меркаптопурин/азатиоприн, не рекомендуется, т.к. ингибитор ксантиоксидазы — фебуксостат — может увеличить концентрацию меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелым токсическим реакциям. Если избежать приема комбинации невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20% ранее назначенной дозы или ниже, чтобы избежать возможных гематологических реакций.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.
Теофиллин. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг может применяться одновременно с теофиллином без риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Данные по одновременному применению фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина отсутствуют.
Нарушения функции печени. Согласно объединенным данным клинических исследований 3-й фазы, при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести. Перед началом применения препарата Фебуксостат-СЗ рекомендуется провести оценку функционального состояния печени, и в дальнейшем делать это периодически, при наличии клинических проявлений.
Нарушения со стороны щитовидной железы. В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Фебуксостат-СЗ следует применять с осторожностью.
Вспомогательные вещества. Препарат Фебуксостат-СЗ содержит лактозы моногидрат (сахар молочный). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. Препарат Фебуксостат-СЗ оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о появлении сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения при применении фебуксостата. Поэтому пациентам во время применения препарата Фебуксостат-СЗ необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока пациенты не будут достаточно уверены, что препарат Фебуксостат-СЗ не оказывает нежелательного влияния на эти виды деятельности.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C
Срок годности от даты производства
3 года
Хранятся в холодильнике
Нет
Владелец регистрационного удостоверения
ЛП-№(005634)-(РГ-RU) (30.05.2024) — Северная звезда НАО (Россия) — действует
Содержит спирт
Нет
Кодеинсодержащий
Нет
Наркотический/Психотропный
Нет
Описание лекарственной формы
Таблетки продолговатые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.
На поперечном разрезе — ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
US Food and Drug Administration (FDA) добавило в феврале 2019 года предупреждающую информацию в инструкцию к препарату для лечения подагры фебуксостату. По данным крупного постмаркетингового исследования, препарат фебуксостат ассоциирован с большим риском смерти, в сравнении с аллопуринолом, также использующимся для лечения подагры.
Эксперты FDA отмечают, что фебуксостат должен применяться только у пациентов, которые не имеют достаточного ответа на терапию аллопуринолом или не переносят ее. При этом следует предупредить пациентов о повышенном сердечно-сосудистом риске на фоне терапии фебуксостатом и необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае развития боли в груди, одышки, тахикардии или нерегулярного сердцебиения, слабости или онемения в одной половине тела, головокружения, нарушения речи или внезапной сильной головной боли.
Препарат фебуксостат был одобрен FDA в 2009 году. После выхода препарата на рынок было проведено постмаркетинговое исследование CARES, включавшее более 6000 пациентов с подагрой (пациенты принимали или аллопуринол или фебуксостат).
Результаты постмаркетингового исследования
- По данным анализа, терапия фебуксостатом была ассоциирована с повышением риска смерти по сердечным причинам и смертью от всех причин.
- Среди пациентов, получавших фебуксостат, были зафиксированы 15 летальных исходов, связанных с сердечными причинами на 1000 пациентов, получавших терапию в течение года, по сравнению с 11 смертями в группе аллопуринола.
- Помимо этого, терапия фебуксостатом была ассоциирована с 26 смертями от любой причины на 1000 пациентов, получавших терапию в течение года, тогда как в группе аллопуринола этот показатель составил 22.
- По данным анализа intention-to-treat, коэффициент рисков для смерти от всех причин составил 1,22 (95% CI, 1,01 – 1,47) — повышение риска на 22%, а от сердечно-сосудистой причины — 1,34 (95% CI, 1,03 – 1,73) — повышение риска на 34%.
Источник: Megan Brooks. FDA Warns of Higher Risk for Death With Gout Drug Febuxostat (Uloric). Medscape. February 22, 2019.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Фебуксостат (субстанция-порошок)
Дата последней актуализации: 26.09.2024
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Аналоги (синонимы) препарата Фебуксостат
Действующее вещество
Владелец РУ
Люпин Лимитед
Условия хранения
субстанция-порошок пакет (пакетик) полиэтиленовый двойной; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг упаковка контурная ячейковая —
При температуре не выше 25 °C.
субстанция мешок (мешочек) полиэтиленовый —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
субстанция-порошок пакет (пакетик) полиэтиленовый —
При температуре 0–25 °C.
(в герметичной упаковке)
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
субстанция-порошок пакет (пакетик) полиэтиленовый двойной;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг упаковка контурная ячейковая — 2 года.
субстанция-порошок пакет (пакетик) полиэтиленовый — 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
rxlist.com, 2024.
Фармакологическая группа
Характеристика
Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы.
Фебуксостат представляет собой негигроскопичный кристаллический порошок белого цвета, который легко растворим в диметилформамиде, растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в метаноле и ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Диапазон температуры плавления составляет от 205 до 208°C.
Молекулярная масса: 316,38 Да.
Фармакология
Механизм действия
Фебуксостат, ингибитор ксантиноксидазы, достигает своего терапевтического эффекта за счет снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Не ожидается, что в терапевтических концентрациях фебуксостат будет ингибировать другие ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме пуринов и пиримидинов.
Фармакодинамика
Влияние на концентрацию мочевой кислоты и ксантинов
У здоровых добровольцев применение фебуксостата приводило к дозозависимому снижению среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч и повышению среднего показателя концентрации ксантинов в сыворотке крови за 24 ч. Кроме того, наблюдалось снижение показателя общей суточной экскреции мочевой кислоты с мочой. Также наблюдалось повышение показателя общей суточной экскреции ксантина с мочой. Процентное снижение среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч составляло от 40 до 55% при уровнях экспозиции, достигаемых при приеме фебуксостата в дозах 40 и 80 мг/сут.
Влияние на процесс реполяризации сердца
Влияние фебуксостата на процесс реполяризации сердца, определяемый по интервалу QTc, оценивалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Фебуксостат в дозе до 300 мг/сут (в 3,75 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу) в равновесном состоянии не оказывал влияния на интервал QTc.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев показатели Cmax и AUC фебуксостата в плазме крови увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного приема в дозах от 10 мг (составляющей 0,25 от минимальной рекомендуемой дозы) до 120 мг (в 1,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу). При применении в терапевтических дозах каждые 24 ч кумуляции не происходит. Средний кажущийся терминальный T1/2 фебуксостата из организма составляет примерно 5–8 ч. Фармакокинетические параметры фебуксостата для пациентов с гиперурикемией и подагрой, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического анализа, были сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Всасывание
По оценкам, абсорбция меченного радиоактивным изотопом фебуксостата после перорального приема составляла не менее 49% (на основании показателей общей радиоактивности, выведенной с мочой). Cmax фебуксостата в плазме крови достигается через 1–1,5 ч после приема. После многократного перорального приема фебуксостата в дозах 40 и 80 мг 1 раз/сут показатели Cmax составляли приблизительно (1,6±0,6) (N=30) и (2,6±1,7) (N=227) мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в виде таблеток не изучалась.
После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жира наблюдалось снижение показателей Cmax на 49% и AUC на 18%. Однако клинически значимого процентного изменения в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови не наблюдалось (58% при приеме с пищей по сравнению с 51% при приеме натощак). Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Было показано, что при одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и гидроксид алюминия, с однократной дозой фебуксостата 80 мг происходит задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение показателей Cmax на 31% и AUC∞ на 15%. Поскольку с действием фебуксостата была связана AUC, а не Cmax, наблюдаемое изменение показателей AUC не считается клинически значимым. Поэтому фебуксостат можно принимать независимо от приема антацида.
Распределение
Средний кажущийся Vss фебуксостата составлял приблизительно 50 л (CV ~40%). Связывание фебуксостата с белками плазмы крови составляет приблизительно 99,2% (в основном с альбумином) и является постоянным в диапазоне концентраций, достигаемых при приеме доз 40 и 80 мг.
Метаболизм
Фебуксостат интенсивно метаболизируется как путем конъюгации с участием УДФ-ГТ, включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, так и путем окисления с участием ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9 и ферменты, не относящиеся к семейству P450. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неясен. Окисление изобутиловой боковой цепи приводит к образованию четырех фармакологически активных гидроксиметаболитов, каждый из которых содержится в плазме крови человека в гораздо меньшем количестве, чем фебуксостат.
В моче и кале обнаруживаются ацилглюкуронидные метаболиты фебуксостата (~35% от дозы) и окислительные метаболиты 67M-1 (~10% от дозы), 67M-2 (~11% от дозы) и 67M-4, вторичный метаболит 67M-1 (~14% от дозы), которые, по-видимому, являются основными метаболитами фебуксостата in vivo.
Элиминация
Фебуксостат выводится как печеночным, так и почечным путем. После перорального приема меченого 14C-фебуксостата в дозе 80 мг, приблизительно 49% дозы выводится с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида фебуксостата (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо выведения с мочой, приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида фебуксостата (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), а также других неизвестных метаболитов (7%).
Средний кажущийся терминальный T1/2 фебуксостата составляет примерно 5–8 ч.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. После многократного приема показатели Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) были сходны с таковыми у молодых пациентов (от 18 до 40 лет). Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимым у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Почечная недостаточность. В ходе специального исследования I фазы по оценке фармакокинетических параметров фебуксостата после многократного приема в дозе 80 мг у здоровых пациентов (добровольцев) с нарушениями функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 10–29 мл/мин) степени тяжести, показатели Cmax фебуксостата не изменялись по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина более 80 мл/мин). Показатели AUC и T1/2 фебуксостата увеличивались у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, но показатели были сопоставимы между тремя группами пациентов с почечной недостаточностью. Средние показатели AUC фебуксостата были до 1,8 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Средние показатели Cmax и AUC для трех активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек было сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушениями функции почек тяжелой степени).
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, после многократного приема фебуксостата в дозах 40 или 80 мг средние показатели расчитанного клиренса (Cl/F) фебуксостата у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой (n=334), средней (n=232) или тяжелой (n=34) степени были снижены на 14, 34 и 48% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (n=89). Медиана соответствующих показателей AUC фебуксостата в равновесном состоянии у пациентов с почечной недостаточностью была увеличена на 18, 49 и 96% соответственно после приема фебуксостата в дозе 40 мг и на 7, 45 и 98% соответственно после приема фебуксостата в дозе 80 мг по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, фармакокинетический профиль фебуксостата не изучался.
Печеночная недостаточность. После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести наблюдалось увеличение показателей Cmax и AUC24 (общего и несвязанного фебуксостата) в среднем на 20–30% в группах с печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимо между группами пациентов с различным состоянием функции печени (62% в группе здоровых добровольцев, 49% в группе с печеночной недостаточностью легкой и 48% в группе с печеночной недостаточностью средней степени тяжести). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Исследований фармакокинетического профиля фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени не проводились; у таких пациентов при применении фебуксостата следует соблюдать осторожность (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Пол. После многократного перорального приема фебуксостата показатели Cmax и AUC24 были на 30% и 14% соответственно выше у пациентов женского пола по сравнению с таковыми у пациентов мужского пола. Однако показатели Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сопоставимы между пациентами обоего пола. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сходным для пациентов обоего пола. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Расовая принадлежность. Специальных исследований по оценке влияния расовой принадлежности на фармакокинетический профиль фебуксостата не проводилось.
Исследования лекарственного взаимодействия
Влияние фебуксостата на другие ЛС
ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы — азатиоприн, меркаптопурин и теофиллин. Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Результаты исследования лекарственного взаимодействия по оценке влияния фебуксостата на фармакокинетический профиль теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение фебуксостата с теофиллином приводило приблизительно к 400-кратному увеличению количества выводимого с мочой 1-метилксантина, одного из основных метаболитов теофиллина. Поскольку долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека неизвестна, при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.
Было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата и азатиоприна (см. «Взаимодействие»). Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом вызывало повышение концентрации в плазме крови 6-меркаптопурина, метаболита азатиоприна, которое могло привести к возникновению токсичности.
Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.
Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Азатиоприн и меркаптопурин метаболизируются по трем основным путям, один из которых опосредован ксантиноксидазой. Сообщалось, что при одновременном применении аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) с азатиоприном или меркаптопурином наблюдалось значимое повышение их концентрации в плазме крови. Поскольку фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы, он может ингибировать опосредованный ксантиноксидазой метаболизм меркаптопурина, что приведет к повышению концентрации меркаптопурина в плазме крови и, как следствие, возникновению тяжелой токсичности.
ЛС, являющиеся субстратами P450. Результаты исследований in vitro показали, что фебуксостат не ингибирует ферменты P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, а также не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие между фебуксостатом и ЛС, метаболизируемыми этими ферментами CYP, маловероятно.
Влияние других ЛС на фебуксостат
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации и окисления с участием большого количества метаболизирующих ферментов. Относительный вклад каждой изоформы фермента неясен. В целом, лекарственного взаимодействия между фебуксостатом и ЛС, которое ингибирует или индуцирует одну конкретную изоформу фермента, не ожидается.
Исследования лекарственного взаимодействия in vivo
Азатиоприн. Одновременное применение фебуксостата и азатиоприна противопоказано. При одновременном приеме с фебуксостатом (в дозах 40 или 120 мг/сут) наблюдалось снижение показателей кажущегося клиренса меркаптопурина, субстрата ксантиноксидазы, на 83,2–83,8% после перорального приема однократной дозы азатиоприна, пролекарства 6-меркаптопурина. Каких-либо значимых различий в степени ингибирования метаболизма 6-меркаптопурина при применении фебуксостата в дозах 40 и 120 мг не наблюдалось.
Теофиллин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы теофиллина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с теофиллином приводило к повышению показателей Cmax и AUC теофиллина на 6% и 6,5% соответственно. Эти изменения не были признаны статистически значимыми. Однако в ходе исследования также было отмечено приблизительно 400-кратное увеличение количества выводимого с мочой 1-метилксантина (одного из основных метаболитов теофиллина) как результат ингибирования ксантиноксидазы фебуксостатом. Долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека не оценивалась. Это следует учитывать при принятии решения об одновременном применении фебуксостата и теофиллина.
Колхицин. При одновременном применении фебуксостата и колхицина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 40 мг 1 раз/сут) с колхицином (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей Cmax и AUC24 фебуксостата на 12% и 7% соответственно. Кроме того, одновременное применение колхицина (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) с фебуксостатом (в дозе 120 мг 1 раз/сут) приводило к изменению показателей Cmax или AUC колхицина менее чем на 11% как для утренней, так и для вечерней дозы. Эти изменения не были признаны клинически значимыми.
Напроксен. При одновременном применении фебуксостата и напроксена коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с напроксеном (в дозе 500 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей Cmax и AUC фебуксостата на 28% и 40% соответственно. Эти изменения не были признаны клинически значимыми. Кроме того, не было отмечено значимых изменений показателей Cmax или AUC напроксена (менее 2%).
Индометацин. При одновременном применении фебуксостата и индометацина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с индометацином (в дозе 50 мг 2 раза/сут) не приводило к каким-либо значимым изменениям показателей Cmax или AUC фебуксостата или индометацина (менее 7%).
Гидрохлоротиазид. При одновременном применении фебуксостата с гидрохлоротиазидом коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг) с гидрохлоротиазидом (в дозе 50 мг) не приводило к каким-либо клинически значимым изменениям показателей Cmax или AUC фебуксостата (менее 4%), а концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменялась.
Варфарин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы варфарина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с варфарином не оказывало влияния на фармакокинетический профиль варфарина у здоровых добровольцев. На показатели МНО и активность фактора свертывания крови VII одновременный прием с фебуксостатом также влияния не оказывал.
Дезипрамин. При одновременном применении ЛС, являющихся субстратами CYP2D6 (например, дезипрамина), с фебуксостатом коррекции дозы не требуется. Фебуксостат был признан слабым ингибитором CYP2D6 in vitro и in vivo. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 120 мг 1 раз/сут) с дезипрамином (в дозе 25 мг) приводило к повышению показателей Cmax (на 16%) и AUC (на 22%) дезипрамина, что было связано со снижением на 17% метаболического соотношения 2-гидроксидезипрамина и дезипрамина (на основании показателей AUC).
Токсикологические данные, полученные на животных
Результаты исследования токсического действия фебуксостата на собаках породы бигль продолжительностью 12 мес показали отложение кристаллов ксантина и образование камней в почках при дозе 15 мг/кг (приблизительно в 4 раза превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC). Аналогичный эффект образования камней наблюдался у крыс в ходе 6-месячного исследования вследствие отложения кристаллов ксантина при дозе фебуксостата 48 мг/кг (приблизительно в 31 и 40 раз превышающей МРДЧ для самцов и самок соответственно, на основании показателей AUC).
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности продолжительностью 2 года были проведены на крысах линии F344 и мышах линии B6C3F1. Увеличение частоты возникновения переходноклеточной папилломы и карциномы мочевого пузыря наблюдалось при применении фебуксостата в дозе 24 мг/кг (в 25 раз превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC) и 18,75 мг/кг (в 12,5 раза превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC) у самцов крыс и самок мышей соответственно. Новообразования в мочевом пузыре были вторичными по отношению к образованию камней в почках и мочевом пузыре.
Фебуксостат продемонстрировал наличие кластогенного потенциала in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций на клеточной линии фибробластов легкого китайского хомячка с метаболической активацией и без нее. Фебуксостат продемонстрировал отрицательные результаты в следующих тестах на генотоксичность: in vitro в тесте Эймса, in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах человека, на клеточной линии лимфомы мышей L5178Y, in vivo в микроядерном тесте на мышах и тесте внепланового синтеза ДНК на крысах.
Фебуксостат не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс при введении в дозах до 48 мг/кг/сут (приблизительно в 31 и 40 раз для самцов и самок соответственно, превышающих МРДЧ на основании показателей AUC).
Клинические исследования
Целью антигиперурикемической терапии является достижение показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, который признан подходящим для лечения подагры.
Лечение гиперурикемии при подагре
Эффективность применения фебуксостата оценивали в ходе трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований среди пациентов с гиперурикемией и подагрой. Гиперурикемия определялась как исходный показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ≥8 мг/дл.
В исследовании 1 (NCT00430248) пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 40 мг/сут, фебуксостата в дозе 80 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥60 мл/мин или 200 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин). Продолжительность исследования 1 составляла 6 мес.
В исследовании 2 (NCT00174915) пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо, фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут, фебуксостата в дозе 240 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови ≤1,5 мг/дл или 100 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл). Продолжительность исследования 2 составляла 6 мес.
В исследовании 3 (NCT00102440) продолжительностью 1 год пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут или аллопуринола в дозе 300 мг/сут. Пациенты, завершившие исследования 2 и 3, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании фазы 3, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение более 3 лет.
В ходе всех трех исследований пациенты принимали напроксен в дозе 250 мг 2 раза/сут или колхицин в дозе 0,6 мг 1 или 2 раза/сут для профилактики острых приступов подагры. В исследовании 1 продолжительность профилактики составляла 6 мес, в исследованиях 2 и 3 — 8 нед.
Эффективность применения фебуксостата также оценивали в ходе 4-недельного исследования определения оптимальной дозы, в котором пациенты получали плацебо, фебуксостат в дозе 40 мг/сут, фебуксостат в дозе 80 мг/сут или фебуксостат в дозе 120 мг/сут. Пациенты, завершившие это исследование, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение 5 лет.
Пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, были репрезентативными для популяции пациентов, для которых предназначено применение фебуксостата.
В таблице 1 приведены общие демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях.
Таблица 1
Демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3
| Пациенты мужского пола | 95% |
| Европеоиды | 80% |
| Пациенты афроамериканского происхождения | 10% |
| Пациенты испанского или латиноамериканского происхождения | 7% |
| Пациенты, употребляющие алкоголь | 67% |
| Пациенты с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (процент с расчитанным Cl креатинина менее 90 мл/мин) | 59% |
| Пациенты с АГ в анамнезе | 49% |
| Пациенты с гиперлипидемией в анамнезе | 38% |
| Пациенты с ИМТ ≥30 кг/м2 | 63% |
| Средний показатель ИМТ | 33 кг/м2 |
| Пациенты с исходным показателем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ≥10 мг/дл | 36% |
| Средний исходный показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови | 9,7 мг/дл |
| Пациенты с острым приступом подагры за прошедший год | 85% |
Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите. Согласно данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 80 мг превосходила терапию аллопуринолом в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл. По данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 40 мг/сут, хотя и не превосходила терапию аллопуринолом, была эффективна в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл (см. таблицу 2).
Таблица 2
Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите
| Исследование* | Фебуксостат, 40 мг/сут | Фебуксостат, 80 мг/сут | Аллопуринол | Плацебо | Разница в % (95% ДИ) | |
| Фебуксостат, 40 мг/сут, по сравнению с аллопуринолом | Фебуксостат, 80 мг/сут, по сравнению с аллопуринолом | |||||
| Исследование 1, 6 мес, N=2268 | 45% | 67% | 42% | — | 3% (-2%; 8%) | 25% (20%; 30%) |
| Исследование 2, 6 мес, N=643 | — | 72% | 39% | 1% | — | 33% (26%; 42%) |
| Исследование 3, 12 мес, N=491 | — | 74% | 36% | — | — | 38% (30%; 46%) |
* Рандомизация была сбалансирована между группами лечения, за исключением исследования 2, в котором в каждую из групп, получавших лечение препаратом с действующим веществом (активного лечения), было рандомизировано в 2 раза больше пациентов по сравнению с группой плацебо.
У 76% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл было отмечено при визите на 2-й нед. Средний показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови поддерживался на уровне 6 мг/дл или ниже на протяжении всего курса лечения у 83% из этих пациентов.
Во всех группах лечения меньшее количество пациентов с более высоким исходным уровнем уратов (солей мочевой кислоты) в сыворотке крови (≥10 мг/дл) и/или тофусов (отложений кристаллов мочевой кислоты в тканях) к заключительному визиту достигли целевого показателя снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до менее 6 мг/дл; однако более высокий процент пациентов достиг показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл при приеме фебуксостата в дозе 80 мг, по сравнению с таковым при приеме фебуксостата в дозе 40 мг или аллопуринола.
В ходе исследования 1 оценивали эффективность применения фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (т.е. исходный расчитанный Cl креатинина составлял менее 90 мл/мин). Результаты, полученные в этой подгруппе пациентов, приведены в таблице 3.
Таблица 3
Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите среди пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести
| Фебуксостат, 40 мг/сут, N=479 |
Фебуксостат, 80 мг/сут, N=503 |
Аллопуринол*, 300 мг/сут, N=501 | Разница в % (95% ДИ) | |
| Фебуксостат, 40 мг/сут, по сравнению с аллопуринолом | Фебуксостат, 80 мг/сут, по сравнению с аллопуринолом | |||
| 50% | 72% | 42% | 7% (1%; 14%) | 29% (23%; 35%) |
*Пациенты с расчитанным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин, принимавшие аллопуринол (n=145), получали его дозу 200 мг/сут.
Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности
Рандомизированное двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов, контролируемое по аллопуринолу (CARES, Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities), было проведено для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений при применении фебуксостата (NCT01101035). В ходе исследования сравнивали риск развития MACE (Major Adverse Cardiac Events, серьезные сердечно-сосудистые события) между пациентами, получавшими терапию фебуксостатом (N=3098) и аллопуринолом (N=3092). Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого случая MACE, определяемого как совокупный показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации. Дизайн исследования был разработан таким образом, чтобы исключить заранее установленный предел риска в 1,3 для отношения рисков развития MACE. Независимый комитет в слепом режиме проводил оценку серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий в соответствии с заранее установленными критериями (экспертное заключение) для определения MACE. Это было исследование, управляемое исходами, и наблюдение пациентов проводилось до тех пор, пока не набралось достаточного количества событий с первичным исходом. Медиана продолжительности последующего наблюдения в исследовании составляла 2,6 года.
Пациенты, рандомизированные в отношении приема фебуксостата, в начале терапии получали дозу 40 мг 1 раз/сут, затем, если на 2-й нед концентрация мочевой кислоты была ≥6 мг/дл дозу увеличивали до 80 мг 1 раз/сут. Пациенты, рандомизированные в отношении приема аллопуринола, с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥60 до <90 мл/мин) в начале терапии получали дозу 300 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 600 мг 1 раз/сут; пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥30 до <60 мл/мин) в начале терапии получали дозу 200 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 400 мг 1 раз/сут.
Средний возраст пациентов составлял 65 лет (диапазон: от 44 до 93 лет). Большинство пациентов были мужского пола (84%) и европеоидами (69%). Подагра у пациентов была диагностирована примерно 12 лет назад, средний исходный показатель концентрации мочевой кислоты составлял 8,7 мг/дл, и 90% пациентов перенесли по крайней мере один острый приступ подагры за последний год. В анамнезе пациенты имели сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда (39%), госпитализацию в связи с развитием нестабильной стенокардии (28%), реваскуляризацию миокарда (37%) и инсульт (14%). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были АГ (92%), гиперлипидемия (87%), сахарный диабет (55%), сахарный диабет с микро- или макрососудистыми осложнениями (39%) и нарушение функции почек (92% с расчетным Cl креатинина 30–89 мл/мин). Применение ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний было сбалансировано между группами лечения. ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне включали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (70%), липидмодифицирующие ЛС (74%), ацетилсалициловую кислоту (62%), бета-блокаторы (59%), БКК (26%) и неаспириновые антитромбоцитарные ЛС (31%).
В таблице 4 представлены результаты исследования по показателям первичной комбинированной конечной точки MACE и ее отдельным компонентам. По показателям первичной комбинированной конечной точки группа лечения фебуксостатом имела не меньшую эффективность по сравнению с группой лечения аллопуринолом. Показатели развития нефатального инфаркта миокарда, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации, были сопоставимы. Показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших фебуксостат (134 случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,5 на 100 пациенто-лет), был выше по сравнению с таковым у пациентов, принимавших аллопуринол (100 случаев наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,1 на 100 пациенто-лет). Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098; 2,7%) по сравнению с группой лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092; 1,8%). Биологическое обоснование наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, связанной с применением фебуксостата, остается неясным.
Показатель наступление смерти по любой причине был выше в группе лечения фебуксостатом (243 случаев наступления смерти (7,8%); 2,6 на 100 пациенто-лет) по сравнению с таковым в группе лечения аллопуринолом (199 случаев наступления смерти (6,4%); 2,2 на 100 пациенто-лет) (отношение рисков: 1,22; 95% ДИ: 1,01; 1,47), что связано с более высокой частотой наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.
Таблица 4
Пациенты с MACE в исследовании CARES (исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с подагрой)
| Показатели | Фебуксостат, N=3098 | Аллопуринол, N=3092 | Отношение рисков | ||
| Количество пациентов с событием, % | Частота на 100 пациенто-лет | Количество пациентов с событием, % | Частота на 100 пациенто-лет | 95% ДИ | |
| Комбинированная конечная точка MACE | 335 (10,8) | 3,8 | 321 (10,4) | 3,7 | 1,03 (0,89; 1,21) |
| Наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений | 134 (4,3) | 1,5 | 100 (3,2) | 1,1 | 1,34 (1,03; 1,73) |
| Нефатальный инфаркт миокарда | 111 (3,6) | 1,2 | 118 (3,8) | 1,3 | 0,93 (0,72; 1,21) |
| Нефатальный инсульт | 71 (2,3) | 0,8 | 70 (2,3) | 0,8 | 1,01 (0,73; 1,41) |
| Нестабильная стенокардия, требующая проведения неотложной коронарной реваскуляризации | 49 (1,6) | 0,5 | 56 (1,8) | 0,6 | 0,86 (0,59; 1,26) |
Показания к применению
Фебуксостат — ингибитор ксантиноксидазы — показан для длительного лечения гиперурикемии у взрослых пациентов с подагрой, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом не рекомендуется.
Ограничения по применению
Фебуксостат не рекомендуется для лечения бессимптомной гиперурикемии.
Противопоказания
Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим терапию азатиоприном или меркаптопурином (см. «Взаимодействие»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению фебуксостата у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития эмбриона/плода. В ходе исследований эмбриофетального развития при пероральном введении фебуксостата беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ, каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось. В ходе исследования пре- и постнатального развития при введении фебуксостата беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ, каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось (см. Данные, полученные на животных).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на беременных крысах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и беременных кроликах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 6-го по 18-й день гестации, фебуксостат не вызывал тератогенных эффектов и не оказывал влияния на развитие или выживаемость плода при воздействии доз, приблизительно в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральных дозах для самок до 48 мг/кг/сут).
В исследовании пре- и постнатального развития, проведенного на беременных крысах, которым фебуксостат вводили перорально с 7-го дня беременности по 20-й день лактации, фебуксостат не оказывал влияния на процесс родоразрешения и развитие потомства при дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 12 мг/кг/сут). Однако повышенная смертность и снижение прироста массы тела новорожденного потомства наблюдались при дозе, оказывающей токсическое действие на самок, приблизительно в 40 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 48 мг/кг/сут).
Фебуксостат проникал через плацентарный барьер после перорального введения беременным крысам и обнаруживался в тканях плода.
Период лактации
Обзор рисков. Информация о присутствии фебуксостата в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Фебуксостат обнаруживается в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в фебуксостате и любыми потенциальными побочными эффектами фебуксостата или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Данные, полученные на животных. При пероральном введении фебуксостат обнаруживался в молоке лактирующих крыс в концентрации, приблизительно в 7 раз превышающей таковую в плазме крови.
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:
— смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений;
— печеночные эффекты;
— тяжелые кожные реакции.
Данные клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
В ходе клинических исследований фаз 2 и 3 в общей сложности 2757 пациентов с гиперурикемией и подагрой принимали фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут. Терапию фебуксостатом в дозе 40 мг 559 пациентов получали в течение ≥6 мес. Терапию фебуксостатом в дозе 80 мг 1377 пациентов получали в течение ≥6 мес, 674 пациента — в течение ≥1 года и 515 пациентов — в течение ≥2 лет. В ходе исследования CARES фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут принимали 3098 пациентов; из них 2155 пациентов получали лечение в течение ≥1 года и 1539 пациентов — в течение ≥2 лет (см. «Фармакология», Клинические исследования).
Наиболее частые побочные эффекты. В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований (исследования 1, 2 и 3), продолжительность которых составляла от 6 до 12 мес, сообщения о возникновении следующих побочных эффектов, связанных с исследуемым ЛС, поступали от лечащего врача. В таблице 5 приведены побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в группах лечения фебуксостатом и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с плацебо.
Таблица 5
Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших терапию фебуксостатом, и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в ходе контролируемых исследований
| Побочный эффект | Плацебо | Фебуксостат | Аллопуринол* | |
| N=134 | 40 мг/сут, N=757 | 80 мг/сут, N=1279 | N=1277 | |
| Нарушения функции печени | 0,7% | 6,6% | 4,6% | 4,2% |
| Тошнота | 0,7% | 1,1% | 1,3% | 0,8% |
| Артралгия | 0% | 1,1% | 0,7% | 0,7% |
| Кожная сыпь | 0,7% | 0,5% | 1,6% | 1,6% |
* Из пациентов, получавших терапию аллопуринолом, 10 пациентов принимали аллопуринол в дозе 100 мг, 145 — в дозе 200 мг и 1122 — в дозе 300 мг, в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности.
Наиболее частым побочным эффектом, ставшим причиной прекращения терапии у 1,8% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 40 мг, 1,2% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, и у 0,9% пациентов, принимавших аллопуринол, были нарушения функции печени.
Помимо побочных эффектов, перечисленных в таблице 5, более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, наблюдалось головокружение, хотя частота его возникновения не превышала таковую при приеме плацебо более чем на 0,5%.
В ходе исследования CARES нарушения функции печени и диарея наблюдались более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, но не более чем на 0,5% чаще, чем при приеме аллопуринола.
Менее частые побочные эффекты. В ходе клинических исследований следующие побочные эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов и более чем у 1 пациента, принимавшего фебуксостат в дозах от 40 до 240 мг. В этот список также включены побочные эффекты (наблюдавшиеся менее чем у 1% пациентов), связанные с системами органов, см. «Меры предосторожности».
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.
Со стороны сердца: стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, шумы в сердце, отклонения от нормы показателей ЭКГ, ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, тахикардия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота, шум в ушах, вертиго.
Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.
Со стороны ЖКТ: вздутие живота, абдоминальная боль, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, частый стул, гастрит, ГЭРБ, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в деснах, гематемезис, гиперхлоргидрия, гематохезия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль/дискомфорт в области грудной клетки, отеки, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, изменение массы тела, боль, жажда.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь/холецистит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: опоясывающий герпес (herpes zoster).
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: контузия.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, снижение/повышение аппетита, дегидратация, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение/повышение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, тугоподвижность суставов, отечность суставов, мышечные спазмы/подергивания, мышечное напряжение/слабость, костно-мышечная боль/скованность, миалгия.
Со стороны нервной системы: изменение вкуса, нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, синдром Гийена-Барре, головная боль, гемипарез, гипестезия, гипосмия (снижение обоняния), лакунарный инфаркт, выраженная вялость, снижение умственной деятельности, мигрень, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака, тремор.
Со стороны психики: тревожное возбуждение, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность, снижение либидо, повышенная возбудимость, панические атаки, изменение личности.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, протеинурия, поражение почек, почечная недостаточность, императивные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной система и молочных желез: боль в молочных железах, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхит, кашель, одышка, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение в горле, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, ангионевротический отек, дерматит, дермографизм, подкожный кровоподтек, экзема, изменение цвета волос, нарушение роста волос, гипергидроз, шелушение кожи, петехии, фоточувствительность, зуд, пурпура, изменение/потеря цвета кожи/нарушение пигментации, повреждения кожи, изменение запаха кожи, крапивница.
Со стороны сосудов: гиперемия, приливы жара, АГ, артериальная гипотензия.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение АЧТВ, уровня креатина, снижение уровня бикарбоната, повышенное содержания натрия, отклонения от нормы показателей ЭЭГ, повышение уровней глюкозы, Хс, триглицеридов, амилазы, повышенное содержание калия, повышение уровня ТТГ, снижение количества тромбоцитов, уровней гематокрита, Hb, повышение среднего объема эритроцитов, снижение количества эритроцитов, повышение уровней креатинина, мочевины крови, соотношения азот мочевины крови/креатинин, уровней КФК, ЩФ, ЛДГ, специфического антигена предстательной железы, повышение/снижение диуреза, снижение количества лимфоцитов, количества нейтрофилов, повышение/снижение количества лейкоцитов, отклонения от нормы показателей коагулограммы, повышение уровня ЛПНП, удлинение ПВ, наличие цилиндров в моче, положительный результат анализа мочи на лейкоциты и белок.
Данные пострегистрационного периода
О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения фебуксостата. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фебуксостата.
Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом), желтуха, серьезные случаи отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, нарушения функции печени.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактическая реакция.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.
Со стороны психики: психотическое поведение, включая агрессивные мысли.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: тубулоинтерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, реакции гиперчувствительности со стороны кожи, многоформная эритема, лекарственноиндуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз.
Взаимодействие
ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы
Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Согласно результатам исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат изменял метаболизм теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у человека (см. «Фармакология»). Поэтому при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.
Результаты исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с азатиоприном, также метаболизирующимся ксантиноксидазой, показали повышение экспозиции 6-меркаптопурина, которое могло привести к возникновению токсичности (см. «Фармакология»).
Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.
Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания»).
Цитотоксические химиотерапевтические ЛС
Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиотерапевтическими ЛС не проводились. Данные о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии отсутствуют.
Исследования лекарственного взаимодействия in vivo
Согласно результатам исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат не имеет клинически значимых взаимодействий с колхицином, напроксеном, индометацином, гидрохлоротиазидом, варфарином или дезипрамином (см. «Фармакология»). Поэтому фебуксостат можно применять одновременно с этими ЛС.
Передозировка
В ходе исследования применения фебуксостата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг/сут в течение 7 дней признаков дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. В ходе клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая передозировки фебуксостата.
Лечение: в случае передозировки у пациентов следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Способ применения и дозы
Перорально.
Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 40 или 80 мг 1 раз/сут.
Рекомендуемая начальная доза фебуксостата составляет 40 мг 1 раз/сут.
Для пациентов, не достигших показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в течение 2 нед, рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сут.
Фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи или антацидов (см. «Фармакология»).
Меры предосторожности
Смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений
В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов среди пациентов с подагрой с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, получавших терапию фебуксостатом, наблюдалась более высокая частота наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковой среди пациентов, получавших терапию аллопуринолом. Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и составляла 2,7% в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098) по сравнению с 1,8% в группе лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092). Эффективность применения фебуксостата была сопоставима с таковой при применении аллопуринола в отношении развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации (см. «Фармакология», Клинические исследования).
В связи с повышенным риском наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений фебуксостат следует применять только у пациентов, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом является нецелесообразным (см. «Показания»).
При принятии решения о назначении или продолжении терапии фебуксостатом следует оценивать риски и преимущества такой терапии. Следует рассмотреть возможность проведения профилактической терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Следует наблюдать пациентов на предмет развития сердечно-сосудистых событий. Необходимо проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
Острые приступы подагры
После начала приема фебуксостата часто наблюдается увеличение количества случаев возникновения острых приступов подагры. Такое увеличение связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, что приводит к мобилизации уратов из тканевых отложений.
Для предотвращения возникновения острых приступов подагры после начала приема фебуксостата рекомендуется проведение одновременной профилактической терапии НПВС или колхицином.
Печеночные эффекты
Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших фебуксостат. В ходе рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз >3×ВГН (АСТ: 2%, 2% и АЛТ: 3%, 2% соответственно у пациентов, принимавших фебуксостат и аллопуринол). Не было отмечено зависимости доза-эффект для этих повышений уровня трансаминаз (см. «Фармакология»).
Перед началом терапии фебуксостатом следует провести лабораторное исследование биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и общий билирубин) в качестве исходного уровня.
Лабораторное исследование биохимических показателей функции печени следует проводить незамедлительно у пациентов с симптомами, которые могут указывать на повреждение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темный цвет мочи или желтуху. При такой клинической картине, если у пациента наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (уровень АЛТ или АСТ >3×ВГН), терапию фебуксостатом следует временно прекратить до выяснения вероятной причины. Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить в случае, если подтвердится поражение печени при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии.
Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ в сыворотке крови >3×ВГН, а уровень общего билирубина в сыворотке крови >2×ВГН при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии, поскольку они подвержены риску тяжелого лекарственноиндуцированного поражения печени. У пациентов с меньшим повышением уровня АЛТ или билирубина в сыворотке крови и при наличии альтернативной вероятной причины терапию фебуксостатом можно продолжить под тщательным медицинским контролем.
Тяжелые кожные реакции
У пациентов, получающих терапию фебуксостатом, сообщалось о случаях возникновения тяжелых кожных реакций и реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз. При подозрении на тяжелые кожные реакции терапию фебуксостатом следует прекратить. Многие из таких пациентов ранее сообщали о подобных кожных реакциях на аллопуринол. У таких пациентов терапию фебуксостатом следует проводить под тщательным медицинским контролем.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей не установлены.
Пожилой возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Из общего числа пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3 (клинические исследования применения фебуксостата для лечения подагры) (см. Клинические исследования), 16% были в возрасте 65 лет и старше, а 4% — в возрасте 75 лет и старше. При проведении сравнительного анализа показателей пациентов разных возрастных групп клинически значимых различий в безопасности и эффективности выявлено не было, однако нельзя исключать повышенную восприимчивость среди пациентов пожилого возраста. После многократного перорального приема фебуксостата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) показатели Cmax и AUC24 были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (от 18 до 40 лет) (см. «Фармакология»).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) рекомендуемая доза фебуксостата ограничена 40 мг 1 раз/сут (см. «Фармакология»).
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.
Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводились, поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. «Фармакология»).
Вторичная гиперурикемия
Исследования у пациентов с вторичной гиперурикемией (включая реципиентов трансплантата органов) не проводились; фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, у которых скорость образования уратов значительно повышена (например, при злокачественных заболеваниях и их лечении, синдроме Леша-Нихена). В редких случаях концентрация ксантина в моче может повыситься настолько, что может произойти его отложение в мочевыводящих путях.
Описание проверено
-
Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
Опыт работы: более 30 лет
Введение
В современной клинической практике трудно встретить пациента с каким-либо изолированным заболеванием. Чаще всего имеет место совокупность патологических состояний, которые усугубляют течение друг друга. В последнее десятилетие широкое распространение получило понятие коморбидности, что также нашло свое отражение в клинической ревматологии. Так, пациенты с воспалительными ревматическими заболеваниями имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с населением в целом [1]. Накопленные данные свидетельствуют о повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при таких заболеваниях, как подагра, васкулит, системная склеродермия, миозит, смешанное заболевание соединительной ткани, синдром Шегрена, системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром [2–8]. При этом данный факт нельзя просто объяснить различиями распространенности традиционных факторов риска ССЗ. Известно, что хроническое воспаление является ключевым фактором в патогенезе ССЗ при ревматической патологии. Для лечения таких пациентов необходимо четкое понимание взаимосвязей между воспалением, иммунитетом и кардиометаболическими расстройствами.
Одним из наиболее распространенных заболеваний в ревматологии является подагра. По самым скромным подсчетам, ее распространенность на территории Российской Федерации достигает 0,3% взрослого населения [9]. При этом наиболее часто этим заболеванием страдают лица мужского пола трудоспособного возраста, а учитывая урбанизацию населения, сопровождающуюся резким увеличением распространенности алиментарного ожирения и метаболического синдрома, пик заболеваемости в настоящий момент приходится на лиц в возрасте 30–40 лет. Однако данный портрет характерен не только для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, но и для пациентов с ССЗ (ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и т. д.), сахарным диабетом, гиперлипидемией, хронической болезнью почек. Согласно официальной статистике смертность в Российской Федерации от ССЗ в 2020 г. составила 167,9 на 100 000 населения (лица трудоспособного возраста обоих полов). Подтверждением данных результатов может быть исследование NHANES I (the National Health Аnd Nutrition Examination Survey), в котором отмечалась взаимосвязь между гиперурикемией и сердечно-сосудистой смертностью. Так, на фоне повышения уровня мочевой кислоты (МК) в крови отмечалось увеличение риска смерти от ИБС на 77% у мужчин и на 300% у женщин [10].
Таким образом, можно говорить о значимости данной проблемы не только для ревматологов, но и для терапевтов (кардиологов, эндокринологов, нефрологов). Разработка клинических рекомендаций только по какой-либо узкой специальности в настоящее время не совсем актуальна. В свете вышеизложенного широко востребованы данные регистров с учетом коморбидной патологии, а также научные публикации на стыке специальностей, например ревматологии, кардиологии, эндокринологии.
Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России (2018 г.) уратснижающая терапия инициируется пациентам с дебютом подагры в возрасте младше 40 лет при наличии почечной патологии, коморбидных заболеваний сразу после первого приступа артрита. Пациентам старше 40 лет без коморбидности предписано назначать уратснижающую терапию со стойкой гиперурикемией и острыми атаками артрита (с частотой приступа ≥2 в год), хроническим артритом, наличием тофусов. Нам представляется, что такой подход является не совсем своевременным (запаздывающим), так как зачастую пациент имеет осложнения длительно существующей гиперурикемии в виде вовлечения в процесс почек, в частности подагрической нефропатии, уратного нефролитиаза. Проблема возможной терапии бессимптомной гиперурикемии активно обсуждается различными ревматологическими сообществами мира, однако в отечественных рекомендациях эти положения до сих пор не закреплены законодательно.
Согласно консенсусу по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском, разработанному под руководством академика И.Е. Чазовой, необходимо считать высоким уровень МК более 360 мкмоль/л, а также оценивать наличие сопутствующих заболеваний. Соответственно, в этой группе следует считать целевым уровень МК в сыворотке крови ниже 300 мкмоль/л [11].
Согласно объединенным данным III фазы клинических исследований (исследования АРЕХ, РАСТ и СОNFIRМЅ) у пациентов с подагрой частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в группе больных, получавших аллопуринол, в сравнении с частотой 0,6 случая на 100 пациенто-лет в группе больных, получавших фебуксостат.
В пострегистрационном исследовании САRЕЅ [12] частота серьезных сердечно-сосудистых событий была сходной у пациентов, принимавших фебуксостат, и у пациентов, получавших аллопуринол, но наблюдалась более высокая частота случаев смерти по причинам, связанным с сердечно-сосудистой патологией (4,3% против 3,2%, p=0,03). Это стало основанием для внесения серьезных ограничений в инструкцию по применению фебуксостата у пациентов с ССЗ.
В 2022 г. свет увидели рекомендации EULAR по управлению сердечно-сосудистыми рисками при ревматических заболеваниях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата, включая системную красную волчанку и антифосфолипидный синдром [13], которые изменили отношение к гипоурикемической терапии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В этом документе критически проанализированы и пересмотрены результаты исследования CARES, а также продемонстрировано, что исследование FAST [14] показало более достоверные данные. Исследователи пришли к выводу, что аллопуринол не имеет преимуществ в первичном назначении перед фебуксостатом с точки зрения увеличения кардиоваскулярного риска. Исследование FAST не показало различий в частоте сердечно-сосудистых событий в зависимости от используемой дозы и продолжительности лечения между пациентами, принимавшими аллопуринол или фебуксостат. Это подтверждают и опубликованные в 2019 г. результаты исследования FREED [15], в котором оценивалась частота возникновения церебральных, сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов старше 65 лет, получавших фебуксостат, аллопуринол, и у пациентов, корректировавших гиперурикемию модификацией образа жизни.
В окончательном же выводе изложено, что на данный момент для пациентов с подагрой в плане терапии нет предпочтения определенному уратснижающему препарату с точки зрения сердечно-сосудистой системы (уровень доказательности 1b) [12].
Цель исследования: оценить эффективность и переносимость отечественного препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с подагрой и высоким сердечно-сосудистым риском.
Материал и методы
Проведено одноцентровое клиническое проспективное исследование у пациентов мужского пола с подагрой в сочетании с АГ. Всего в исследование было включено 50 пациентов с установленным диагнозом подагры в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR (2015 г.) [16]. Пациенты подписывали добровольное информированное согласие. Диагноз АГ выставлялся на основании российских клинических рекомендаций по артериальной гипертензии [17]. На момент включения в исследование пациенты не получали лечение по поводу подагры или получали аллопуринол в течение 3 мес. — 2 лет, но не достигли целевого сывороточного уровня МК (<360 мкмоль/л; для больных с тяжелой тофусной подагрой или значимым сердечно-сосудистым риском — <300 мкмоль/л). У всех пациентов доза аллопуринола титровалась согласно рекомендациям, максимально до 300 мг/сут. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле CKD-EPI, составляла >30 мл/мин/1,73 м2. Неэффективность уратснижающей терапии оценивалась анамнестически и заключалась в недостижении целевых показателей МК, в том числе на фоне нежелания далее принимать аллопуринол. Решение о назначении фебуксостата при отсутствии анамнеза по приему аллопуринола принималось при наличии тофусной подагры и/или снижения СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. С целью профилактики приступов острого артрита проводилась стандартная профилактическая противовоспалительная терапия препаратом напроксен 100 мг (утром после завтрака 1 мес.) [18–20]. Всем пациентам назначался Фебуксостат-СЗ 80 мг вне подагрического артрита (через 2 нед. после купирования острого артрита).
При визитах в первый день и через полгода оценивали клинический статус, лабораторный профиль (общий анализ крови, мочи, липидный спектр, уровень глюкозы крови, креатинина, МК, трансаминаз), СКФ, выполняли инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ и АД по показаниям, УЗИ брюшной полости и почек).
Все пациенты заполняли российский опросник количественной оценки приверженности лечению КОП-25 [21]. Полученные результаты отображаются в процентах, где значения ниже 50% характеризуют низкую приверженность, 50–75% — среднюю, а более 75% — высокую. Динамику состояния здоровья оценивали с помощью опросника SF-36, выраженность болевого синдрома — по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).
Анализировали эпизоды острого подагрического артрита на фоне терапии препаратом Фебуксостат-СЗ, а также возможные сердечно-сосудистые события (госпитализация по причине сердечно-сосудистой патологии, сердечно-сосудистая смерть, декомпенсация АГ, ИБС, сердечная недостаточность, не требующая госпитализации), наличие аллергических реакций.
Статистическую обработку осуществляли с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, Version 10.0 (IBM, США). Оценку нормальности распределения признаков проводили с помощью W-критерия Шапиро — Уилка. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными (в %) частотами, количественные показатели описывали медианами и межквартильными интервалами (Ме [LQ; HQ]). Значимость различий количественных показателей в связанных выборках оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Для проверки гипотез о равенстве использовали критерий Манна — Уитни. Пороговый уровень статистической значимости выводов составлял р<0,05.
Результаты исследования
Возраст пациентов, включенных в исследование, составил 58 [49; 63] лет, стаж подагры — 2 [2; 10] года. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Анализ полученных результатов за 6 мес. наблюдения показал положительную динамику в отношении подагры. Так, в группе наблюдения отмечалось стойкое снижение уровня МК до 270,6 [233; 306] мкмоль/л (р<0,0001) (табл. 2). Уровень достижения целевых показателей составил 100% в группе высокого сердечно-сосудистого риска и 82% при наличии тофусов. Уратснижающий эффект варьировал от 190 мкмоль/л до 400 мкмоль/л, составив в среднем 260,9 мкмоль/л. У одного пациента был зарегистрирован острый подагрический артрит, что потребовало возобновления приема напроксена. Динамика уровня креатинина показала достоверное снижение, что является одним из преимуществ исследуемого препарата. При этом уровень СКФ в динамике не продемонстрировал статистически значимых изменений (см. табл. 2). Согласно же данным М.С. Елисеева и соавт. [22] прирост СКФ у пациентов с подагрой составил порядка 1 мл/мин/1,73 м2 (с 63,98 мл/мин/1,73 м2 до 64,74 мл/мин/1,73 м2).
![Таблица 2. Значения лабораторных показателей в динамике наблюдения (Me [LQ; HQ])](https://www.rmj.ru/upload/medialibrary/287/62-2.png "Таблица 2. Значения лабораторных показателей в динамике наблюдения (Me [LQ; HQ])")
За исследуемый период у пациентов не было зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений, в первую очередь сердечно-сосудистых событий. В целом отмечалось стабильное течение всех сопутствующих заболеваний (ИБС, АГ, ХСН). Неотложных и плановых госпитализаций, а тем более летальных исходов зафиксировано не было. Данный факт свидетельствует о безопасном применении препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с ССЗ. Однако с учетом небольшого временного промежутка наблюдения данный вывод является предварительным и требует подтверждения по результатам более длительного наблюдения. Полученные нами данные сопоставимы с результатами исследования CONFIRMS [23].
Оценка динамики качества жизни на основании опросника SF-36 (один из немаловажных аспектов для пациентов) показала хорошие результаты. Выявлена положительная динамика (р<0,01) практически по всем аспектам опросника SF-36, за исключением интенсивности боли (см. рисунок). Данный факт является закономерным, так как изучаемый препарат не обладает анальгезирующим эффектом. Полученный результат мы считаем наиболее важным, так как для пациента улучшение качества его жизни является приоритетным и говорит об эффективности терапии, в том числе позволяет улучшить его приверженность терапии и тем самым снизить нагрузку на систему здравоохранения.
Одним из ключевых вопросов в ведении пациентов с хроническими заболеваниями является приверженность терапии. Среди наиболее часто выделяемых факторов низкой приверженности выполнению врачебных рекомендаций выделяют низкий уровень достатка, забывчивость, молодой и старческий возраст, мужской пол, курение, недоверие к врачам, неверие в успешность лечения и др. [24]. Анализ приверженности терапии на основании данных опросника КОП-25 выявил положительную динамику. Так, отсутствие эпизодов острого подагрического артрита, стойкое снижение уровня МК, возможность приема препарата при наличии коморбидной патологии способствовали повышению доверия пациентов и непосредственно к медицинскому персоналу, и к проводимой терапии. Причем отмечалась положительная динамика (р<0,0005) по всем аспектам опросника, начиная от приверженности лекарственной терапии и медицинскому сопровождению и заканчивая модификацией образа жизни (табл. 3).
![Таблица 3. Динамика показателя приверженности пациентов (в %) по данным КОП-25 (Me [LQ; HQ])](https://www.rmj.ru/upload/medialibrary/75b/62-3.png "Таблица 3. Динамика показателя приверженности пациентов (в %) по данным КОП-25 (Me [LQ; HQ])")
Заключение
Применение отечественного препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с сердечно-сосудистыми рисками, согласно обновленным критериям EULAR (2022 г.), при достижении значимого уратснижающего эффекта не сопровождается дополнительными рисками. Этот аспект подтверждается проведенным нами исследованием. Результаты показывают, что современная эффективная доступная уратснижающая терапия препаратом Фебуксостат-СЗ позволяет достигать целей лечения в большом проценте случаев без увеличения кардиоваскулярных рисков.
Исследование проведено при поддержке НАО «Северная звезда».