Филграстим 300 мкг инструкция по применению

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Фармакологическая группа вещества Филграстим

• Нозологическая классификация

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Филграстим

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Филграстим

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Филграстим

N-L-Метионилколониестимулирующий фактор (человеческий генно-инженерный); негликозилированный протеин, состоящий из 175 аминокислот

Список кодов МКБ-10

—

лейкопоэтическое.

Филграстим — это человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), содержащий 175 аминокислот и изготовленный по технологии рекомбинантной ДНК.

Филграстим производится бактериями Escherichia coli (E.coli), в которые был вставлен ген человеческого Г-КСФ. Молекулярная масса филграстима составляет 18,800 Да. Белок имеет аминокислотную последовательность, идентичную природной последовательности, предсказанной на основе анализа последовательности ДНК человека, за исключением добавления N-концевого метионина, необходимого для экспрессии в E.coli. Поскольку филграстим производится в E.coli, вещество негликозилировано и, таким образом, отличается от Г-КСФ, выделенного из клеток человека.

Механизм действия

Колониестимулирующие факторы — это гликопротеины, которые действуют на гемопоэтические клетки, связываясь со специфическими рецепторами клеточной поверхности и стимулируя пролиферацию, дифференцировку, а также функциональную активацию некоторых клеток на терминальной стадии дифференцировки.

Эндогенный Г-КСФ — это линиеспецифический колониестимулирующий фактор, который вырабатывается моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует производство нейтрофилов в костном мозге и влияет на пролиферацию и дифференцировку нейтрофильных предшественников, а также на некоторые функции клеток на терминальной стадии дифференцировки (включая усиление фагоцитарной способности, стимулирование клеточного метаболизма, связанного с респираторным взрывом, антителозависимый цитолиз и повышенную экспрессию некоторых антигенов клеточной поверхности). Г-КСФ не является видоспецифичным и, как было выявлено, оказывает минимальное прямое воздействие in vivo или in vitro на производство или активность гемопоэтических клеток других типов, кроме нейтрофильной линии.

Фармакодинамика

В I-й фазе исследований с участием 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными опухолями введение филграстима приводило к дозозависимому увеличению количества циркулирующих нейтрофилов в диапазоне доз от 1 до 70 мкг/кг/сут. Увеличение числа нейтрофилов наблюдалось независимо от того, вводился ли филграстим в/в (от 1 до 70 мкг/кг 2 раза/сут), п/к (от 1 до 3 мкг/кг 1 раз/сут) или путем непрерывной п/к инфузии (от 3 до 11 мкг/кг/сут). При прекращении терапии филграстимом количество нейтрофилов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Изолированные нейтрофилы проявляли нормальную фагоцитарную (оценивалось по стимулированной зимозаном хемилюминесценции) и хемотаксическую (оценивалось по миграции под агарозой с использованием N-формил-метионил-лейцил-фенилаланина в качестве хемотаксина) активность in vitro.

Сообщалось, что у большинства пациентов, получавших филграстим, происходило дозозависимое увеличение абсолютного количества моноцитов; однако процент моноцитов в дифференциальном анализе оставался в пределах нормы. Абсолютное количество эозинофилов и базофилов после приема филграстима не изменилось и находилось в пределах нормы. Увеличение количества лимфоцитов после введения филграстима было зарегистрировано у некоторых здоровых добровольцев и пациентов с раком.

Лейкоцитарные формулы, полученные в ходе клинических испытаний, продемонстрировали сдвиг в сторону более ранних гранулоцитарных клеток-предшественников (сдвиг влево), включая появление промиелоцитов и миелобластов, обычно во время восстановления нейтрофилов после максимального снижения их уровня, обусловленного проведением химиотерапии. Кроме того, наблюдались лейкоцитарные включения, повышенная грануляция гранулоцитов, а также гиперсегментированные нейтрофилы. Такие изменения носили преходящий характер и не были связаны с клиническими проявлениями, а также не обязательно были связаны с инфекцией.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов филграстима нелинейна. Клиренс зависит от концентрации филграстима и количества нейтрофилов: опосредованный рецепторами Г-КСФ клиренс насыщается при высокой концентрации филграстима и снижается при нейтропении. Кроме того, препараты филграстима выводятся почками.

П/к введение 3,45 и 11,5 мкг/кг филграстима приводило к C_max в сыворотке крови 4 и 49 нг/мл соответственно в течение 2–8 ч. После в/в введения V_d составил в среднем 150 мл/кг, а T_1/2 — около 3,5 ч как у здоровых людей, так и у пациентов с онкологическими заболеваниями. Скорость выведения филграстима составляла примерно 0,5–0,7 мл/мин/кг. При введенении однократных парентеральных доз или ежедневных в/в доз в течение 14 дней, T_1/2 были сопоставимы. T_1/2 были одинаковыми при в/в (231 мин после введения дозы 34,5 мкг/кг) и при п/к введении (210 мин после введения филграстима в дозе 3,45 мкг/кг). Непрерывные 24-часовые в/в инфузии 20 мкг/кг в течение 11–20 дней обеспечивали стабильные концентрации филграстима в сыворотке крови без признаков кумуляции ДВ в течение исследуемого периода времени. Абсолютная биодоступность филграстима после п/к введения составляет от 60 до 70%.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых, получающих те же дозы, нормализованные по весу, что свидетельствует об отсутствии различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с участием здоровых добровольцев, пациентов с умеренной почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности (n=4 в группе) более высокие концентрации в сыворотке наблюдались у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика и фармакодинамика филграстима у пациентов с печеночной недостаточностью и у здоровых людей (n=12/группа) схожи. В исследование были включены 10 пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) и 2 пациента с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью). Таким образом, корректировка дозы филграстима у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Токсикология и фармакология у животных

Филграстим вводили обезьянам, собакам, хомякам, крысам и мышам в рамках программы доклинической токсикологии, которая включала исследования продолжительностью до 1 года.

В исследованиях многократных доз наблюдаемые изменения были обусловлены ожидаемым фармакологическим действием филграстима (т.е. дозозависимым увеличением количества лейкоцитов, циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов и соотношения миелоидных и эритроидных клеток в костном мозге). В гистопатологическом исследовании печени и селезенки были выявлены признаки продолжающегося экстрамедуллярного гранулопоэза, и у всех видов наблюдалось дозозависимое увеличение веса селезенки. Все изменения устранились после прекращения лечения.

Клинические исследования

Пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие миелосупрессивную химиотерапию

Безопасность и эффективность филграстима для снижения частоты инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих миелосупрессивные противоопухолевые препараты, были установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с мелкоклеточным раком легкого (исследование 1).

В исследовании 1 пациенты получали до 6 циклов в/в химиотерапии, включая в/в введение циклофосфамида и доксорубицина в 1-й день и этопозида в 1, 2 и 3-й дни 21-дневных циклов. Пациенты были рандомизированы на получение филграстима (n=99) в дозе 230 мкг/м² (от 4 до 8 мкг/кг/сут) или плацебо (n=111). Исследуемое ДВ вводилось п/к ежедневно, начиная с четвертого дня, в течение до 14 дней. Эффективность была оценена у 210 пациентов, безопасность — у 207. Пациенты были равномерно распределены между группами по демографическим и патологическим характеристикам, средний возраст составил 62 года (диапазон 31–80 лет); 64% составили мужчины; 89% — представители европеоидной расы; 72% — пациенты с отдаленными метастазами и 28% — с локализованной стадией заболевания.

Основной конечной точкой эффективности была частота возникновения фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения определялась как абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1000/мм³ и температура >38,2°C. Лечение филграстимом привело к клинически и статистически значимому снижению частоты возникновения инфекции, проявляющейся фебрильной нейтропенией, на 40% для пациентов, получавших филграстим, и на 76% для пациентов, получавших плацебо (p <0,001). Также наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения и общей продолжительности инфекции, проявляющейся фебрильной нейтропенией; частоты возникновения, тяжести и продолжительности тяжелой нейтропении (АЧН <500/мм³); частоты возникновения и общей продолжительности госпитализаций; и количества дней применения антибиотиков.

Пациенты с острым миелоидным лейкозом, получающие индукционную или консолидирующую химиотерапию

Безопасность и эффективность филграстима для сокращения времени восстановления числа нейтрофилов и продолжительности лихорадки после индукционной или консолидирующей химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) была установлена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ de novo (исследование 4).

В исследовании 4 начальная индукционная терапия состояла из в/в введения даунорубицина в 1, 2 и 3-й дни; цитозина арабинозида в 1–7-й дни; и этопозида в 1–5-й дни. Пациенты были рандомизированы на получение филграстима п/к (n=259) в дозе 5 мкг/кг/сут или плацебо (n=262) через 24 ч после последней дозы химиотерапии до восстановления нейтрофилов (АЧН ≥1000/мм³ в течение 3 дней подряд или ≥10000/мм³ в течение 1 дня) или в течение ≤35 дней. Пациенты были равномерно распределены между группами по демографическим и патологическим характеристикам, средний возраст составлял 54 года (диапазон 16–89 лет); 54% составили мужчины; начальное количество лейкоцитов в крови у 65% <25000/мм³ и 27% >100000/мм³; 29% — неблагоприятная цитогенетика.

Основной конечной точкой эффективности была медианная продолжительность тяжелой нейтропении, определяемая как количество нейтрофилов <500/мм³. Лечение филграстимом привело к клинически и статистически значимому сокращению медианного количества дней тяжелой нейтропении, у пациентов, получавших филграстим, на 14 дней, у пациентов, получавших плацебо, на 19 дней (p=0,0001: разница в 5 дней (95% ДИ: −6,0, −4,0). Было отмечено сокращение медианной продолжительности в/в применения антибиотиков у пациентов, получавших филграстим: 15 дней по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 18,5 дня; сокращение медианной продолжительности госпитализации у пациентов, получавших филграстим: 20 дней по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 25 дней.

Не было выявлено статистически значимых различий между группами филграстима и плацебо по частоте достижения полной ремиссии (69% — филграстим, 68% — плацебо), медиане времени до прогрессирования заболевания у всех рандомизированных пациентов (165 дней — филграстим, 186 дней — плацебо) или медиане общей выживаемости (380 дней — филграстим, 425 дней — плацебо).

Пациенты с онкологическими заболеваниями, перенесшие трансплантацию костного мозга

Безопасность и эффективность филграстима для уменьшения продолжительности нейтропении у пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, проходящих миелоаблативную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, оценивалась в 2 рандомизированных контролируемых исследованиях пациентов с лимфомой (исследования 6 и 9). Безопасность и эффективность филграстима для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную химиотерапию с последующей аллогенной трансплантацией костного мозга, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (исследование 10).

В исследовании 6 пациенты с болезнью Ходжкина получали подготовительный курс лечения циклофосфамидом в/в, этопозидом и бисхлорэтилнитрозомочевиной, а пациенты с неходжкинской лимфомой — в/в введение бисхлорэтилнитрозомочевины, этопозида, цитозин-арабинозида и мелфалана. Пациенты (n=54) были рандомизированы 1:1:1 на прием плацебо, филграстима 10 мкг/кг/сут и филграстима 30 мкг/кг/сут в виде 24-часовой непрерывной инфузии, начинающейся через 24 ч после инфузии костного мозга в течение ≤28 дней. Средний возраст составил 33 года (диапазон 17–57 лет); 56% составили мужчины; 69% — пациенты с болезнью Ходжкина и 31% — пациенты с неходжкинской лимфомой.

Основной конечной точкой эффективности была продолжительность тяжелой нейтропении, АЧН <500/мм³. Статистически значимое снижение медианного числа дней тяжелой нейтропении (АЧН <500/мм³) наблюдалось в группах, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо (23 дня в группе плацебо, 11 дней в группе филграстима 10 мкг/кг/сут и 14 дней в группе филграстима 30 мкг/кг/сут (11 дней в группах комбинированного лечения, p=0,004).

В исследовании 9 пациенты с болезнью Ходжкина и неходжкинской лимфомой получали подготовительный курс лечения циклофосфамидом в/в, этопозидом и бисхлорэтилнитрозомочевиной. Было 43 поддающихся оценке пациента, рандомизированных на непрерывную п/к инфузию филграстима 10 мкг/кг/сут (n=19), филграстима 30 мкг/кг/сут (n=10) и отсутствие лечения (n=14), начиная со дня после инфузии костного мозга в течение ≤28 дней. Медианный возраст составил 33 года (диапазон 17–56 лет); 67% составили мужчины; 28% — пациенты с болезнью Ходжкина и 72% — пациенты с неходжкинской лимфомой.

Основной конечной точкой эффективности была продолжительность тяжелой нейтропении. Наблюдалось статистически значимое снижение медианного числа дней тяжелой нейтропении (АЧН <500/мм³) в группах, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо (21,5 дня в группе плацебо по сравнению с 10 днями в группах, получавших филграстим, p <0,001). Количество дней фебрильной нейтропении в этом исследовании также было значительно снижено (13,5 дня в группе плацебо по сравнению с 5 днями в группах, получавших филграстим, p <0,0001).

В исследовании 10 на получение филграстима 300 мкг/м2/сут (n=33) или плацебо (n=37) в дни с 5-го по 28-й после инфузии костного мозга были рандомизированы 70 пациентов, которым была запланирована трансплантация костного мозга в связи с несколькими первичными заболеваниями с использованием нескольких подготовительных схем. Медианный возраст составил 18 лет (диапазон 1–45 лет), 56% составили мужчины. В 67% случаев первичным заболеванием был гемобластоз, в 24% случаев — апластическая анемия, 9% — другое. Статистически значимое снижение медианного числа дней тяжелой нейтропении произошло в группе лечения по сравнению с группой плацебо (19 дней в группе плацебо и 15 дней в группе лечения, p <0,001) и времени восстановления АЧН до ≥500/мм³ (21 день в группе плацебо и 16 дней в группе лечения, p <0,001).

Пациенты, проходящие сбор аутологичных гомопоэтических клеток-предшественников из периферической крови (ГКП ПК) и терапию

Безопасность и эффективность филграстима для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови для сбора с помощью лейкофереза была подтверждена опытом неконтролируемых исследований и рандомизированного исследования, в котором сравнивались замена гемопоэтических стволовых клеток с использованием мобилизованных филграстимом аутологичных клеток-предшественников периферической крови и аутологичный костный мозг (исследование 11). Пациенты в исследованиях проходили схожую схему мобилизации/сбора: филграстим вводили в течение 6–7 дней, в большинстве случаев процедура афереза проводилась на 5, 6 и 7-й дни. Доза филграстима составляла от 10 до 24 мкг/кг/сут и вводилась путем п/к инъекции или непрерывной в/в инфузии.

Приживление оценивалось в неконтролируемых исследованиях у 64 пациентов, которым была проведена трансплантация с использованием аутологичных ГПК, мобилизованных филграстимом. У 2 из 64 пациентов (3%) не были достигнуты критерии приживления, определяемые количеством тромбоцитов ≥20000/мм³ к 28-му дню. В клинических исследованиях филграстима для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников филграстим вводили пациентам в дозах от 5 до 24 мкг/кг/сут после реинфузии собранных клеток до достижения устойчивого АЧН ≥500/мм³. Скорость приживления клеток без применения филграстима после трансплантации не изучалась.

Исследование 11 было рандомизированным открытым исследованием пациентов с болезнью Ходжкина или неходжкинской лимфомой, проходящих миелоаблативную химиотерапию‚ 27 пациентов получили аутологичные гемопоэтические клетки-предшественники, мобилизованные филграстимом, а 31 пациент получил аутологичный костный мозг. Подготовительная схема лечения включала в/в введение бисхлорэтилнитрозомочевины, этопозида, цитозина арабинозида и мелфалана. Пациенты получали филграстим ежедневно через 24 ч после инфузии стволовых клеток в дозе 5 мкг/кг/сут. Медианный возраст составил 33 года (диапазон 1–59 лет); 64% составили мужчины; 57% — пациенты с болезнью Ходжкина и 43% — с неходжкинской лимфомой. Основной конечной точкой эффективности было количество дней переливаний тромбоцитов. У пациентов, рандомизированных на получение аутологичных клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных филграстимом, по сравнению с получавшими аутологичные клетки костного мозга, было значительно меньше дней переливания тромбоцитов (в среднем 6 против 10 дней).

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

Безопасность и эффективность филграстима для снижения частоты возникновения и продолжительности последствий нейтропении (то есть лихорадки, инфекций, язв ротоглотки) у взрослых и детей с симптомами врожденной, циклической или идиопатической нейтропении была установлена в рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с ТХН (исследование 7).

Пациенты, подходящие для исследования 7, имели в анамнезе ТХН, подтвержденную АЧН <500/мм³ 3 раза в течение 6 мес, или АЧН <500/мм³ 5 дней подряд за цикл у пациентов с циклической нейтропенией. Кроме того, пациенты должны были перенести клинически значимую инфекцию в течение предыдущих 12 мес. Пациенты были рандомизированы на 4-месячный период наблюдения с последующим лечением филграстимом или немедленное лечение филграстимом. Медианный возраст составил 12 лет (диапазон 7 мес—76 лет); 46% составили мужчины; 34% — пациенты с идиопатической, 17% — циклической и 49% — врожденной нейтропенией. Филграстим вводили п/к. Доза филграстима определялась категорией нейтропении.

Начальная доза филграстима

Идиопатическая нейтропения: 3,6 мкг/кг/сут.

Циклическая нейтропения: 6 мкг/кг/сут.

Врожденная нейтропения: 6 мкг/кг/сут, разделенные на 2 приема.

При отсутствиии ответа, доза постепенно увеличивалась до 12 мкг/кг/сут, разделенных на 2 приема.

Основной конечной точкой эффективности был ответ на лечение филграстимом. Ответ по АЧН в сравнении с исходным уровнем (< 500/мм³) определялся следующим образом:

— полный ответ: медиана АЧН >1500/мм³;

— частичный ответ: медиана АЧН ≥500/мм³ и ≤1500/мм³ с минимальным увеличением на 100%;

— отсутствие ответа: медиана АЧН <500/мм³.

У 112 из 123 пациентов наблюдался полный или частичный ответ на лечение филграстимом.

Дополнительные конечные точки эффективности включали сравнение пациентов, рандомизированных на 4 мес наблюдения, и пациентов, получавших филграстим, по следующим параметрам:

— частота возникновения инфекции;

— частота возникновения лихорадки;

— продолжительность лихорадки;

— частота возникновения, продолжительность и степень тяжести язв ротоглотки;

— количество дней применения антибиотиков.

Частота возникновения каждого из 5 клинических параметров была ниже в группе филграстима по сравнению с группой плацебо для когорт в каждой из 3 основных диагностических категорий. Дисперсионный анализ не выявил значимого взаимодействия между лечением и диагностикой, что позволяет предположить, что при разных заболеваниях эффективность существенно не различалась. Хотя филграстим существенно снизил нейтропению во всех группах пациентов, у пациентов с циклической нейтропенией цикличность сохранялась, но период нейтропении сократился до 1 дня.

Пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие миелосупрессивную химиотерапию

Филграстим показан для снижения частоты инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, у пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, получающих миелосупрессивные противоопухолевые препараты, связанные со значительной частотой тяжелой нейтропении с лихорадкой (см. Клинические исследования).

Пациенты с острым миелоидным лейкозом, получающие индукционную или консолидированную химиотерапию

Филграстим показан для сокращения времени восстановления числа нейтрофилов и продолжительности лихорадки после индукционной или консолидированной химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом (см. Клинические исследования).

Пациенты с онкологическими заболеваниями, подвергающиеся трансплантации костного мозга

Филграстим показан для сокращения продолжительности нейтропении и связанных с нейтропенией клинических последствий, например фебрильной нейтропении, у пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, проходящих миелоаблативную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга (см. Клинические исследования).

Пациенты, проходящие процедуру забора аутологичных клеток-предшественников периферической крови и терапию

Филграстим показан для мобилизации аутологичных гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь для забора методом лейкафереза (см. Клинические исследования).

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Филграстим показан для длительного применения с целью снижения частоты и продолжительности последствий нейтропении (например, лихорадки, инфекций, язв ротоглотки) у симптоматических пациентов с врожденной нейтропенией, циклической нейтропенией или идиопатической нейтропенией (см. Клинические исследования).

Беременность

Краткое описание рисков

По имеющимся данным опубликованных исследований, включая несколько наблюдательных исследований исходов беременности у женщин, получавших или не получавших препараты филграстима, не было установлено связи между применением препаратов филграстима во время беременности и серьезными врожденными дефектами, выкидышами или неблагоприятными исходами для матери или плода (см. Данные, полученные у людей). В научной литературе описаны случаи переноса филграстима через плаценту у беременных женщин при его введении за ≤30 ч до преждевременных родов (≤30 нед беременности). В исследованиях репродукции животных влияние филграстима на пренатальное развитие изучалось на крысах и кроликах. Пороков развития не наблюдалось ни у одного из видов. У беременных крыс при дозах, в 58 раз превышающих дозы для человека, не наблюдалось никаких последствий для матери или плода. Было выявлено, что филграстим оказывает неблагоприятное воздействие на беременных кроликов при дозах, в 2–10 раз превышающих дозы для человека (см. Данные, полученные у людей).

Предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск развития врожденных пороков развития и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Данные, полученные у людей

В нескольких наблюдательных исследованиях, основанных на данных международного регистра тяжелых нейтропений (Severe Chronic Neutropenia International Registry, SCNIR), описаны исходы беременности у женщин с ТХН, получавших или не получавших препараты филграстима во время беременности. Не было выявлено существенных различий между женщинами, получавшими и не получавшими лечение, в отношении исхода беременности (включая выкидыш и преждевременные роды), осложнений у новорожденных (включая вес при рождении) и инфекций. Методологические ограничения этих исследований включают небольшой размер выборки и отсутствие генерализуемости из-за основного заболевания матери.

Данные, полученные на животных

Влияние филграстима на пренатальное развитие изучалось на крысах и кроликах. Пороки развития не наблюдались ни у одного из видов. Было выявлено, что филграстим оказывает неблагоприятное воздействие на беременных самок кроликов в дозах, в 2–10 раз превышающих дозы для человека. У беременных самок кроликов с признаками материнской токсичности наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов и плодов (при дозах 20 и 80 мкг/кг/сут) и увеличение числа остановок развития (при дозе 80 мкг/кг/сут). У беременных крыс при дозах до 575 мкг/кг/сут, что примерно в 58 раз превышает дозу для человека 10 мкг/кг/сут, не наблюдалось воздействия на мать или плод.

У потомства крыс, получавших филграстим в перинатальный и лактационный периоды, наблюдалась задержка внешней дифференциации и замедление роста (≥20 мкг/кг/сут), а также незначительное снижение выживаемости (100 мкг/кг/сут).

Кормление грудью

Краткое описание рисков

В опубликованной литературе имеются данные о выделении филграстима в женское молоко. Имеется несколько сообщений о случаях применения филграстима у кормящих матерей, при этом у младенцев не было отмечено никаких побочных эффектов. Данные о влиянии препаратов филграстима на выработку молока отсутствуют. Другие препараты филграстима слабо выделяются в грудное молоко, а также не всасываются перорально у новорожденных. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в филграстиме и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами филграстима или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следующие серьезные побочные реакции более подробно рассматриваются в разделе «Меры предосторожности»: разрыв селезенки, острый респираторный дистресс-синдром, серьезные аллергические реакции, серповидно-клеточные нарушения, гломерулонефрит, альвеолярное кровотечение и кровохарканье, синдром капиллярной утечки, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз, тромбоцитопения, лейкоцитоз, кожный васкулит, аортит.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию

Приведенные в таблице 1 данные о побочных реакциях получены в ходе трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, получавших стандартную дозу химиотерапии циклофосфамидом, доксорубицином и этопозидом (исследование 1), пациентов с мелкоклеточным раком легкого, получавших ифосфамид, доксорубицин и этопозид (исследование 2), и неходжкинской лимфомой, получавших доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, блеомицин, и метотрексат или митоксантрон, ифосфамид, митогуазон, тенипозид, метотрексат, фолиевую кислоту, метилпреднизолон и метотрексат (исследование 3).

В общей сложности 451 пациент был рандомизирован на получение филграстима п/к 230 мкг/м² (исследование 1), 240 мкг/м² (исследование 2), 4 или 5 мкг/кг/сут (исследование 3) (n=294) или плацебо (n=157). Средний возраст пациентов в этих исследованиях составил 61 год (диапазон от 29 до 78 лет), 64% составили мужчины. По этническому происхождению 95% составили представители европеоидной расы, 4% — негроидной и 1% — монголоидной.

Таблица 1

Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию (с частотой встречаемости на ≥5% выше при применении филграстима по сравнению с плацебо)

Побочные реакции, частота которых на ≥5% выше у пациентов, получавших филграстим по сравнению с плацебо, и которые связаны с последствиями основного злокачественного заболевания или цитотоксической химиотерапии, включали анемию, запор, диарею, боль во рту, рвоту, астению, недомогание, периферические отеки, снижение уровня гемоглобина, снижение аппетита, боль в ротоглотке и алопецию.

Побочные реакции у пациентов с ОМЛ

Данные о побочных реакциях, приведенные ниже, взяты из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с ОМЛ (исследование 4), которые получали протокол индукционной химиотерапии с в/в введением даунорубицина в 1, 2 и 3 дни; цитозинарабинозида с 1-го по 7-й дни; и этопозида с 1-го по 5-й дни; и до 3 дополнительных курсов химиотерапии (индукционной 2 и консолидирующей 1, 2) с в/в введением даунорубицина, цитозинарабинозида и этопозида. Выборка для анализа безопасности включала 518 пациентов, рандомизированных на прием филграстима в дозе 5 мкг/кг/сут (количество испытуемых n=257) или плацебо (количество испытуемых n=261). Средний возраст пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, составлял 54 года (возрастной диапазон от 16 до 89), 54% составляли мужчины.

Побочные реакции у пациентов в группе филграстима, возникающие на ≥2% чаще, чем у пациентов в группе плацебо, включали эпистаксис, боль в спине, боль в конечностях, эритему и макулопапулезную сыпь.

Побочные реакции у пациентов в группе филграстима, возникающие на ≥2% чаще, чем у пациентов в группе плацебо, и связанные с осложнениями основных злокачественных новообразований или проведенной цитотоксической химиотерапией, включали диарею, запор и трансфузионную реакцию.

Побочные реакции у пациентов с последующей трансплантацией костного мозга

Данные о побочных реакциях, приведенные ниже, были получены в рандомизированном неконтролируемом исследовании терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой, получающих высокие дозы химиотерапии (циклофосфамид или цитарабин, мелфалан) и тотальное облучение тела (исследование 5); и в рандомизированном неконтролируемом исследовании терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой, получающих высокие дозы химиотерапии и подвергающихся аутологичной трансплантации костного мозга (исследование 6). В анализ были включены пациенты, получившие только аутологичную трансплантацию костного мозга. В общей сложности 100 пациентов получали либо 30 мкг/кг/сут филграстима в виде 4-часовой инфузии (исследование 5), либо 10 или 30 мкг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии (исследование 6) (n=72), у остальных пациентов не было контроля лечения, либо они получали плацебо (n=28). Средний возраст пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, составлял 30 лет (возрастной диапазон от 15 до 57), 57% составляли мужчины.

Побочные реакции, возникающие на ≥5% чаще у пациентов, получающих филграстим, по сравнению с пациентами, не получающими филграстим, включали сыпь и гиперчувствительность.

У пациентов, получающих интенсивную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга, побочные реакции при приеме филграстима возникали на ≥5% чаще, чем у пациентов, не получающих филграстим, и включали тромбоцитопению, анемию, артериальную гипертензию, сепсис, бронхит и бессонницу.

Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, подвергающихся  трансплантации аутологичных клеток-предшественников периферической крови

Данные о побочных реакциях, приведенные в таблице 2, получены в ходе 7 исследований с участием пациентов с онкологическими заболеваниями, которым проводилась мобилизация аутологичных клеток-предшественников периферической крови для сбора методом лейкафереза. Пациенты (n=166) во всех этих исследованиях проходили схожую схему мобилизации/забора: филграстим вводился в течение 6–8 дней, в большинстве случаев процедура афереза проводилась на 5, 6 и 7-й день. Доза филграстима варьировала от 5 до 30 мкг/кг/сут и вводилась п/к путем инъекции или непрерывной инфузии. Средний возраст составил 39 лет (диапазон от 15 до 67 лет), 48% — мужчины.

Таблица 2

Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых проводился забор аутологичных клеток-предшественников периферической крови в фазе мобилизации (частота встречаемости ≥5% у пациентов, получавших филграстим)

Побочные реакции у пациентов с ТХН

В ходе рандомизированного контролируемого исследования у пациентов с ТХН, получавших филграстим (исследование 7), были выявлены следующие побочные реакции. На 4-месячный период наблюдения с последующим лечением посредством п/к введения филграстима или на немедленное п/к введение филграстима были рандомизированы 123 пациента. Средний возраст составил 12 лет (диапазон от 7 мес до 76 лет), 46% пациентов были мужского пола. Дозировка филграстима определялась в зависимости от категории нейтропении.

Начальная дозировка филграстима

При идиопатической нейтропении — 3,6 мкг/кг/сут.

При циклической нейтропении — 6 мкг/кг/сут.

При врожденной нейтропении — 6 мкг/кг/сут, разделенные на 2 приема.

При отсутствии реакции доза постепенно увеличивалась до 12 мкг/кг/сут, разделенных на 2 приема. Побочные реакции, частота которых у пациентов, получавших филграстим, была выше на ≥5% по сравнению с пациентами, не получавшими филграстим, включали артралгию, боль в костях, боль в спине, мышечные спазмы, мышечно-скелетную боль, боль в конечностях, спленомегалию, анемию, инфекцию верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей (инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей чаще встречались у пациентов, получавших филграстим, а общее количество событий, связанных с инфекцией, было ниже у пациентов, получавших филграстим), эпистаксис, боль в груди, диарею, гипестезию и алопецию.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, филграстим обладает потенциальной иммуногенностью. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител в других исследованиях или к другим препаратам филграстима может вводить в заблуждение.

Частота развития антител у пациентов, получающих препараты филграстима, не была определена с достаточной точностью. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у небольшой части пациентов развиваются связывающие антитела к препаратам филграстима, природа и клиническая специфичность этих антител не изучены должным образом. В клинических исследованиях с применением филграстима частота возникновения антител, связывающихся с филграстимом, составила 3% (11/333). С помощью клеточного биоанализа у этих 11 пациентов не было обнаружено признаков нейтрализующего иммунного ответа.

В редких случаях сообщалось о цитопениях, вызванных реакцией антител на экзогенные факторы роста, у пациентов, получавших другие рекомбинантные факторы роста.

Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении препаратов филграстима были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщается добровольно в неопределенной по численности популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

— Разрыв селезенки и спленомегалия (увеличение селезенки) (см. «Меры предосторожности»).

— Острый респираторный дистресс-синдром (см. «Меры предосторожности»).

— Анафилаксия (см. «Меры предосторожности»).

— Серповидно-клеточные нарушения (см. «Меры предосторожности»).

— Гломерулонефрит (см. «Меры предосторожности»).

— Альвеолярное кровотечение и гемофтиз (см. «Меры предосторожности»).

— Синдром капиллярной утечки (см. «Меры предосторожности»).

— Лейкоцитоз (см. «Меры предосторожности»).

— Кожный васкулит (см. «Меры предосторожности»).

— Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

— Снижение плотности костной ткани и остеопороз у пациентов детского возраста, получающих длительное лечение препаратами филграстима.

— Миелодиспластический синдром (МДС) и ОМЛ у пациентов с раком молочной железы и легких, получающих химиотерапию и/или радиотерапию (см. «Меры предосторожности»).

— Аортит (см. «Меры предосторожности»).

Серьезные лекарственные взаимодействия

Серьезных лекарственных взаимодействий не выявлено.

Обзор лекарственных взаимодействий

Взаимодействия филграстима с другими цитокинами, включая гемопоэтические факторы роста, наблюдались в исследованиях на животных. Безопасность, эффективность и возможные взаимодействия филграстима при применении с другими цитокинами не были охарактеризованы в клинических испытаниях. ДВ, которые могут усиливать высвобождение нейтрофилов, например литий, следует использовать с осторожностью.

Лекарственно-поведенческие взаимодействия

Лекарственно-поведенческие взаимодействия не установлены.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия с другими ДВ не установлены.

Лекарственно-пищевые взаимодействия

Взаимодействия с продуктами питания не установлены.

Лекарственно-растительные взаимодействия

Взаимодействия с растительными ЛС не установлены.

Взаимодействие ЛС и лабораторных тестов

Повышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста была связана с транзиторными положительными изменениями в остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при интерпретации результатов остеосцинтиграфии.

В/в, п/к.

1 раз/сут. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Дозы устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести процесса, чувствительности пациента. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после химиотерапии. Цитотоксически индуцированная нейтропения — обычно 5 мкг/кг/сут; миелоаблативная терапия с пересадкой костного мозга — 10 мкг/кг/сут; мобилизация клеток-предшественников гемопоэза — 10 мкг/кг/сут в течение 6 дней; ТХН и врожденная нейтропения — начальная доза 12 мкг/кг/сут; злокачественная или периодическая нейтропения — начальная доза 5 мкг/кг/сут. Лечение продолжают до восстановления нормального содержания нейтрофилов (обычно до 14 дней). После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии может увеличиваться до 38 сут.

Разрыв селезенки

После применения препаратов филграстима сообщалось о разрыве селезенки, в том числе с летальным исходом. Необходимо обследование пациентов, которые сообщают о боли в левой верхней части живота или плече, на предмет увеличения или разрыва селезенки.

Острый респираторный дистресс-синдром

У пациентов, получавших препараты филграстима, были отмечены случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Необходимо обследование пациентов с лихорадкой, инфильтративными изменениями в легких или респираторным дистресс-синдромом на предмет ОРДС. У пациентов с ОРДС следует прекратить применение филграстима.

Серьезные аллергические реакции

У пациентов, получавших препараты филграстима, были зарегистрированы серьезные аллергические реакции, включая анафилаксию. В большинстве случаев они возникали при первичном приеме препарата. Рекомендуется симптоматическое лечение аллергических реакций. Аллергические реакции, включая анафилаксию, у пациентов, получающих препараты филграстима, могут повториться через несколько дней после прекращения первоначального противоаллергического лечения. Пациентам с серьезными аллергическими реакциями необходимо прекратить прием филграстима. Филграстим противопоказан пациентам, у которых в анамнезе были серьезные аллергические реакции на человеческие гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, такие как препараты филграстима или пегфилграстима.

Серповидно-клеточные нарушения

У пациентов с серповидно-клеточными нарушениями, получающих препараты филграстима, могут возникать тяжелые, иногда летальные серповидно-клеточные кризы. При возникновении серповидно-клеточного криза необходимо прекратить применение филграстима.

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит возникал у пациентов, получавших препараты филграстима. Диагнозы ставились на основании азотемии, гематурии (микроскопической и макроскопической), протеинурии и биопсии почек. Как правило, случаи гломерулонефрита разрешались после снижения дозы или прекращения приема препаратов филграстима. При подозрении на гломерулонефрит необходимо выяснить причину. Если связь с приемом препарата вероятна, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема филграстима.

Альвеолярные кровоизлияния и гемофтиз

Альвеолярные кровоизлияния, проявляющиеся в виде инфильтративных изменений в легких, и гемофтиз, требующие госпитализации, были зарегистрированы у здоровых доноров, получавших препараты филграстима в ходе мобилизации и сбора прогениторных клеток периферической крови. Гемофтиз был устранен после прекращения приема препаратов филграстима. Применение филграстима для мобилизации и сбора прогениторных клеток периферической крови у здоровых доноров не является утвержденным показанием.

Синдром капиллярной утечки (СКУ)

После введения Г-КСФ, включая препараты филграстима, отмечался СКУ, который характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрацией. Эпизоды различаются по частоте, тяжести и могут быть опасными для жизни, если лечение отложено. Пациенты, у которых развиваются симптомы СКУ, должны находиться под тщательным наблюдением и получать стандартное симптоматическое лечение, которое может включать потребность в интенсивной терапии.

МДС и ОМЛ

Пациенты с ТХН. Необходимо подтвердить диагноз ТХН перед началом терапии филграстимом.

Сообщалось, что МДС и ОМЛ возникают при естественном течении врожденной нейтропении без цитокинотерапии. Цитогенетические аномалии, трансформация в МДС и ОМЛ также наблюдались у пациентов, получавших филграстим для лечения ТХН. На основании имеющихся данных, включая результаты исследования пострегистрационного периода, риск развития МДС и ОМЛ, по-видимому, ограничивается подгруппой пациентов с врожденной нейтропенией. Патологическая цитогенетика и МДС становились причиной последующего развития миелоидной лейкемии. Влияние препаратов филграстима на развитие патологической цитогенетики и эффект от дальнейшего применения препаратов филграстима у пациентов с патологической цитогенетикой или МДС неизвестны. В таких случаях необходимо наблюдать пациентов на предмет объективных и субъективных симптомов МДС/ОМЛ. Если у пациента с ТХН развивается патологическая цитогенетика или миелодисплазия, следует оценить риски и преимущества продолжения применения филграстима.

Пациенты с раком молочной железы и легких. Была выявлена связь между возникновением МДС и ОМЛ и использованием препаратов филграстима в сочетании с химиотерапией и/или радиотерапией у пациентов с раком груди и легких. В этих случаях необходимо наблюдать пациентов на предмет выявления объективных и субъективных симптомов МДС/ОМЛ.

Тромбоцитопения

Сообщалось о тромбоцитопении у пациентов, получавших препараты филграстима. Рекомендуется контроль уровня тромбоцитов.

Лейкоцитоз

Пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие миелосупрессивную химиотерапию. Количество лейкоцитов 100000/мм³ или выше наблюдалось примерно у 2% пациентов, получавших филграстим в дозе >5 мкг/кг/сут. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих филграстим в качестве дополнения к миелосупрессивной химиотерапии, во избежание потенциального риска высокого лейкоцитоза рекомендуется прекратить терапию филграстимом, если уровень АЧН превысит 10000/мм³ после достижения надира, обусловленного химиотерапией. Во время терапии необходимо контролировать показатели общего анализа крови не менее 2 раз/нед. Дозировки филграстима повышающие АЧН выше 10000/мм³, могут не принести дополнительной клинической пользы. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию, прекращение терапии филграстимом обычно приводило к снижению количества циркулирующих нейтрофилов на 50% в течение 1–2 дней с возвращением к уровню до лечения через 1–7 дней.

Сбор ГКП ПК и терапия. В период применения филграстима для мобилизации ГКП ПК у пациентов с онкологическими заболеваниями следует прекратить применение филграстима, если количество лейкоцитов увеличится до >100000/мм³.

Кожный васкулит

Сообщалось о кожном васкулите у пациентов, получавших препараты филграстима. В большинстве случаев степень выраженности кожного васкулита была умеренной или тяжелой. В большинстве случаев это касалось пациентов с ТХН, получавших длительную терапию филграстимом. У пациентов с кожным васкулитом следует придерживаться терапии филграстимом. Терапию филграстимом можно начать с уменьшенной дозы, если симптомы прошли, а АЧН снизилось.

Потенциальное воздействие на злокачественные клетки

Филграстим — это фактор роста, который в первую очередь стимулирует нейтрофилы. Рецептор Г-КСФ, через который действует филграстим, был также обнаружен в культурах опухолевых клеток. Нельзя исключать возможность того, что филграстим действует как фактор роста для любого типа опухоли. Безопасность препаратов филграстима при хронической гранулоцитной лейкемии и миелодисплазии не установлена.

При применении филграстима для мобилизации ГКП ПК опухолевые клетки могут высвобождаться из костного мозга и впоследствии собираться при лейкаферезе. Эффект реинфузии опухолевых клеток не был достаточно изучен, и имеющиеся ограниченные данные неоднозначны.

Одновременное применение с химиотерапией и лучевой терапией не рекомендуется

Безопасность и эффективность одновременного применения филграстима с цитотоксической химиотерапией не установлены. В связи с потенциальной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии, не следует применять филграстим за 24 ч до или в течение 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии.

Безопасность и эффективность филграстима не оценивались у пациентов, одновременно получающих лучевую терапию. Следует избегать одновременного применения филграстима с химиотерапией и лучевой терапией.

Ядерная томография

Повышение кроветворной активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста было связано с преходящими положительными изменениями при визуализации костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов визуализации костей.

Аортит

Сообщалось об аортите у пациентов, получающих препараты филграстима. Он может возникнуть уже в первую неделю после начала терапии. Проявления могут включать генерализованные объективные и субъективные симптомы, такие как лихорадка, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение количества маркеров воспаления (например, проп-реактивного белка и лейкоцитов). Вероятность аортита следует рассматривать у пациентов, у которых развиваются эти объективные и субъективные симптомы без известной этиологии. При подозрении на аортит необходима отмена филграстима.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенный потенциал препаратов филграстима не изучался. Филграстим не вызывал мутации бактериальных генов ни в присутствии, ни в отсутствии ферментной системы, метаболизирующей препарат. В дозах до 500 мкг/кг филграстим не оказывал заметного влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Особые группы населения

Дети

Из пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию, 15 детей в среднем возрасте 2,6 (диапазон 1,2–9,4 года) года с нейробластомой подвергались миелосупрессивной химиотерапии (циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин и этопозид) с последующим п/к введением филграстима в дозах 5, 10 или 15 мкг/кг/сут в течение 10 дней (n=5/доза) (исследование 8). Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых, получающих те же дозы, нормализованные по весу, что свидетельствует об отсутствии различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом. В этой группе пациентов филграстим переносился хорошо. Было получено одно сообщение о пальпируемой спленомегалии и одно — о гепатоспленомегалии, вызванных терапией филграстимом; однако единственным побочным явлением, о котором сообщалось постоянно, была скелетно-мышечная боль, что аналогично данным из исследования среди взрослого населения.

Безопасность и эффективность филграстима были установлены у детей с ТХН (см. Клинические исследования). В исследовании 3-й фазы (исследование 7) для оценки безопасности и эффективности филграстима при лечении ТХН были обследованы 123 пациента со средним возрастом 12 лет (диапазон 7 мес—76 лет). Из 123 пациентов 12 были младенцами (в возрасте от 7 мес до 2 лет), 49 — детьми (в возрасте от 2 до 12 лет) и 9 — подростками (в возрасте от 12 до 16 лет). Дополнительная информация доступна из пострегистрационного наблюдательного исследования ТХН, которое включает долгосрочное наблюдение за пациентами в клинических исследованиях и информацию от других пациентов, которые были включены непосредственно в пострегистрационное наблюдение. Из 731 пациента, участвовавшего в исследовании, 429 были детьми в возрасте <18 лет (диапазон от 0,9 до 17 лет) (см. «Применение» и Клинические исследования).

Данные долгосрочного наблюдения из пострегистрационного исследования свидетельствуют о том, что не было неблагоприятного влияния на рост и вес пациентов, получавших лечение филграстимом в течение 5 лет. По ограниченным данным, полученным у пациентов, которые наблюдались в исследовании 3-й фазы в течение 1,5 года, не было выявлено изменений в половом созревании или эндокринной функции.

У детей с врожденными типами нейтропении (синдром Костманна, врожденный агранулоцитоз или синдром Швахмана-Даймонда) развивались цитогенетические аномалии, и они развивались при МДС и ОМЛ при длительном лечении филграстимом. Связь этих событий с применением филграстима неизвестна (см. «Побочные реакции»).

Пожилые пациенты

Среди 855 пациентов, включенных в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, получавших филграстим и миелосупрессивную химиотерапию, было 232 пациента в возрасте ≥65 лет и 22 — в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. Клинические исследования филграстима по другим одобренным показаниям (т.е. реципиенты костного мозга, мобилизация ГКП ПК и ТХН) не включали достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличаются ли реакции пожилых и более молодых пациентов.

Общие: головная боль, утомляемость, слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — слабая или умеренная (10%), иногда сильная (3%) оссалгия и миалгия (в большинстве случаев купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), артралгия, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — преходящее снижение артериального давления (АД) (не требующее медикаментозной коррекции), веноокклюзионная болезнь (связь с приемом препарата не установлена), кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией), аритмия (связь с приемом препарата не установлена).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония (связь с приемом препарата не установлена) потенциально с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин), отёк лёгких и инфильтраты в лёгких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, кашель, боль в горле.

Лечение препаратом должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких лекарственных средств, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных центрах, имеющих опыт работы и возможность адекватного контроля клеток-предшественников.

В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов и клеточным составом костного мозга.

Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре 2-8 °С.

Эффективность и безопасность препарата для мобилизации КППК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет для аллогенной трансплантации не исследовались.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro и в отношении немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения при миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе не установлены.

Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию: менее чем у 5% больных, получавших лечение в дозе более 0,3 млн. ЕД. (3 мкг)/кг/сут, число лейкоцитов увеличивалось до 100 тыс./мкл и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечалось. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если при прохождении ожидаемого минимума оно превысит 50 тыс./мкл, препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяется для мобилизации КППК, его отменяют в том случае, если число лейкоцитов превысит 100 тыс./мкл.

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования показано не было, в то время как высокие дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечно-сосудистые, легочные, неврологические и дерматологические реакции.

Монотерапия препаратом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных проведением миелосупрессивной химиотерапии. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизованных с помощью препарата, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблятивной химиотерапии.

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших препарат, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания. Их связь с лечением препарата неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС или лейкоза препарат следует отменить. Пока еще неясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

В период лечения необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. В случае развития тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 тыс./мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: сорбитол — 50 мг, полисорбат 80 — 0.04 мг, уксусная кислота ледяная — 0.6 мг, натрия гидроксид — 0.06 мг, вода д/и — 1 мл.

1 мл — шприцы стеклянные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклейки.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: сорбитол — 25 мг, полисорбат 80 — 0.02 мг, уксусная кислота ледяная — 0.3 мг, натрия гидроксид — 0.03 мг, вода д/и — 0.5 мл.

0.5 мл — шприцы стеклянные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклейки.

Фармакологическое действие

Г-КСФ. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата

Филграстим-Нанолек

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями, повышенная чувствительность к филграстиму.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Применение при нарушениях функции почек

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.

Применение у пожилых пациентов

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Особые указания