Гарвони инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7985» на другой.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Препарат Гарвони^® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Гарвони — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006104

Торговое наименование:

Гарвони^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

ледипасвир + софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества: ледипасвир 90,0 мг и софосбувир 400,0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

Оболочка таблетки:

Опадрай II оранжевый 85F13912: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).

Описание

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7985» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX:

J05AP51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира – это воздействие на NS5A.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NS5B-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов, подробно изложены в Таблице 1. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 12 раз активность ледипасвира против ВГС по сравнению с репликонами генотипа 1а ВГС.

Таблица 1: Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликонов

a. Транзиторные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических изолятов.
b. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5R генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.

Резистентность

В культуре клеток

В клеточной культуре для генотипов 1а и lb были выбраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с наличием исходной замены Y93H в NS5A генотипов 1а и lb. Кроме того, в репликонах генотипа 1а имелась замена Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, связанной с резистентностью, приводил к возникновению замен, которые обеспечивают кратность изменения чувствительности к ледипасвиру >100 и ≤1000: Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T генотипа la, P58D и Y93S генотипа lb; замен, обеспечивающих кратность изменения чувствительности >1000: M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S генотипа 1а и А92К и Y93H генотипа lb.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с исходной заменой S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной способности вируса до 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

В клинических исследованиях – Взрослые – Генотип 1

После проведения объединенного анализа пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в клинических исследованиях 3 фазы, 37 пациентов (29 с генотипом la и 8 с генотипом lb) были отобраны для анализа резистентности вследствие неэффективности лечения противовирусными препаратами или преждевременного прекращения приема исследуемого препарата при уровне РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Данные глубокого секвенирования NS5A и NS5B после исходного обследования (порог анализа 1%) были получены у 37 из 37 и у 36 из 37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, выявлялись в изолятах после исходной точки у 29 из 37 пациентов (у 22 из 29 пациентов с генотипом 1а и у 7 из 8 пациентов с генотипом lb), у которых устойчивый вирусологический ответ (УВО) не наблюдался. Из 29 пациентов с генотипом 1а, отобранных для исследования, у 22 (76%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях К24, М28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у остальных 7 пациентов ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимися вариантами, ассоциированными с резистентностью, были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом lb, отобранных для анализа на резистентность, у 7 (88%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у 1 пациента ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимся был вариант Y93H. Из 8 пациентов, у которых не были выявлены ассоциированные с резистентностью варианты в NS5A при отсутствии ответа на лечение, 7 пациентов получали лечение в течение 8 недель (n = 3, ледипасвир/софосбувир; n = 4, ледипасвир/софосбувир + рибавирин), а 1 пациент получал комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Фенотипический анализ показал, что в изолятах после исходной точки, отобранных у пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, не ответивших на лечение, было выявлено снижение чувствительности к ледипасвиру в диапазоне от 20 до, по меньшей мере, 243 раз (наивысшая исследованная доза). Направленный мутагенез замены Y93H генотипа 1а и lb, а также замены Q30R и L31M генотипа 1а приводили к значительному снижению чувствительности к ледипасвиру (диапазон кратности изменения в ЕС₅₀ – 544-1677 раз).

Среди пациентов после трансплантации печени с компенсированным поражением печени, также среди пациентов с некомпенсированным поражением печени как до, так и после трансплантации (открытые исследования), рецидив заболевания был связан с выявлением одного или более следующих ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A: K24R, М28Т, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов с генотипом 1а и L31M, Y94H/N у 6 из 6 пациентов с генотипом 1b.

Замена E237G в NS5B была выявлена у 3 пациентов (1 с генотипом 1b и 2 с генотипом 1а) в исследованиях 3 фазы и у 3 пациентов с генотипом 1а в открытых исследованиях на момент рецидива. Замена E237G показала уменьшение в 1,3 раза чувствительности к софосбувиру при анализе репликонов генотипа 1а. Клиническая значимость данной замены в настоящее время неизвестна.

Замена S282T в NS5B, ассоциированная с резистентностью к софосбувиру, в изолятах с вирусологической неэффективностью, подлежащих анализу в исследованиях 3 фазы, не была выявлена. Тем не менее, замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H и Q30L в NS5A была выявлена у одного пациента, не ответившего на лечение комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель на этапе исследования 2 фазы. Этот пациент прошел повторный курс терапии комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин в течение 24 недель. После повторного курса удалось достигнуть УВО.

В одном из исследований 2 фазы у 5 пациентов с генотипом 1 развился рецидив после лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином или без рибавирина. Во время обострения у 5 из 5 пациентов были выявлены резистентные варианты NS5A (при генотипе la: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе lb: Y93H [n = 3]).

В клинических исследованиях – Взрослые – Генотип 2, 3, 4, 5 и 6

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A: в клинических исследованиях не зарегистрированы случаи развития рецидива у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на момент развития вирусологической неудачи терапии.

У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, у которых отсутствовал вирусологический ответ, ассоциированные с резистентностью варианты NS5A (в том числе увеличение количества исходных ассоциированных с резистентностью вариантов) на момент развития вирусологической неудачи терапии (n = 17) обнаружены не были.

Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена Y93C в NS5A возникла у 1 пациента, инфицированного ВГС (генотип 4), тогда как исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A были выявлены на момент развития вирусологической неудачи терапии у всех пациентов. В одном открытом исследовании у одного пациента с генотипом 4d на момент развития рецидива была выявлена замена E237G в NS5B, клиническая значимость такой замены пока неизвестна.

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5B: замена S282T в NS5B возникла у 1 из 17 пациентов, инфицированных ВГС с генотипом 3, а также у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 пациентов с генотипами 4, 5 и 6 соответственно на момент развития вирусологической неудачи терапии.

Влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов ВГС на результат лечения

Взрослые – Генотип 1

Проведен анализ с целью исследовать наличие взаимосвязи между исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и результатом лечения. По результатам обобщенного анализа исследований 3 фазы, у 16% пациентов были исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, определенные популяционным методом или методом глубокого секвенирования, независимо от подтипа. У пациентов с рецидивом хронического гепатита С (ХГС) в исследованиях 3 фазы выявлено большое количество исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

После 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (без рибавирина) 4 из 4 пациентов с опытом предшествующей терапии с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной ≤100-кратной резистентностью к ледипасвиру, достигли УВО. У такой же группы пациентов с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, но с подтвержденной кратностью резистентности >100, рецидив развился у 4 из 13 (31%) пациентов по сравнению с 3 из 95 (3%), у которых исходно не были обнаружены ассоциированные с резистентностью варианты или кратность резистентности составляла ≤100.

После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени и опытом предшествующей терапии (n = 77), достигли УВО 12 при исходно выявленных ассоциированных с резистентностью вариантах NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100 к ледипасвиру.

Среди пациентов после трансплантации с компенсированным поражением печени и исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A (n = 23) не наблюдались случаи рецидивов после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина. Среди пациентов с некомпенсированным поражением печени (до и после трансплантации) у 4 из 16 (25%) пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100, наблюдалось развитие рецидива после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина по сравнению с 7 из 120 (6%) пациентов без исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A или с ассоциированными с резистентностью вариантами и кратностью резистентности ≤100.

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, которые приводили к >100-кратному изменению чувствительности, были выявлены у пациентов с генотипом la (М28А, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или генотипом lb (Y93H). Диапазон количественного соотношения таких исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A, выявленных методом глубокого секвенирования, был от очень низкого (порог анализа 1%) до высокого (основная часть популяции плазмы).

Замена S282T в NS5B, связанная с резистентностью к софосбувиру, исследовалась популяционным методом или методом глубокого секвенирования и исходно не была выявлена ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы. УВО наблюдался у всех 24 пациентов (n = 20 с L159F+C316N; n = 1 с L159F; n = 3 с N142T) с исходными ассоциированными с резистентностью вариантами к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

Взрослые – Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

В связи с ограниченным объемом исследований не было полностью определено влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6. Не обнаружено значительных различий между результатами лечения при наличии или отсутствии исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был полностью активен при наличии замены S282T в NS5B, резистентной к софосбувиру, в то время как все замены в NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и ледипасвир были в полной степени активны при заменах, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разным механизмом действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Замены NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, способны снизить противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом клиническом исследовании оценивали безопасность и эффективность лечения 18 пациентов с ХГС генотипа 1 с почечной недостаточностью тяжелой степени, когда не требуется проведение диализа, препаратом ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. На момент включения в исследование у двух пациентов был цирроз печени, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 24,9 мл/мин (в диапазоне от 9,0 до 39,6). 18 из 18 пациентов достигли УВО12.

В другом открытом клиническом исследовании оценивали результаты лечения препаратом ледипасвир/софосбувир в трех группах пациентов в течение 8, 12 и 24 недель. Всего приняло участие 95 пациентов с ХГС генотипов 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) и 6 (2%) с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Из них 45 пациентов с ХГС генотипа 1 без цирроза печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель; 31 пациент с ХГС генотипа 1 с опытом предшествующего лечения или с ХГС генотипов 2, 5 и 6 (как не получавшие ранее противовирусную терапию, так и с опытом предшествующего лечения) без цирроза печени принимали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель; и 19 пациентов с ХГС генотипов 1, 2 и 4 с компенсированным циррозом печени получали ледипасвир/софосбувир в течение 24 недель. На момент включения в исследование из 95 пациентов у 20% был цирроз печени, 22% ранее получали противовирусное лечение, 21% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% – на перитонеальном диализе (средняя продолжительность нахождения на диализе составляла 11,5 лет, диапазон от 0,2 до 43,0 лет). В группах пациентов, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром, УВО через 8, 12 и 24 недели достигли, соответственно, 93% (42/45), 100% (31/31) и 79% (15/19) пациентов. Ни у кого из 7 пациентов, не достигших УВО12, не наблюдалось развития вирусологической неудачи или рецидива.

Дети

Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании 2-ой фазы, которое включало 100 пациентов с ХГС генотипа 1. Всего 80 пациентов (80%) ранее не получали противовирусное лечение, в то время как 20 пациентов (20%) были с опытом предшествующего лечения. Все пациенты в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 недель.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между пациентами, ранее не получавшими лечения, и пациентами с опытом лечения. Из 100 пациентов, ранее получавших лечение, средний возраст составил 15 лет (диапазон: от 12 до 17 лет); 63% пациентов были женского пола; 90% были представителями европеоидной расы; 7% – негроидной и 2% – монголоидной расы; 13% пациентов принадлежали к испанско-латиноамериканской группе; средняя масса тела составила 61,3 кг (диапазон: от 33,0 до 126,0 кг); у 55% исходные уровни РНК ВГС были выше или равны 800 000 МЕ/мл; у 81% была инфекция ВГС генотипа 1а; 76% имели не-СС аллели IL28B (СТ или ТТ) и у 1% пациентов имелся установленный цирроз печени. Инфицирование большинства пациентов (84%) произошло путем вертикальной передачи.

Показатель УВО12 составил в совокупности 98% (98% [78 из 80] у пациентов без опыта лечения и 100% [20 из 20] у пациентов с опытом предшествующей терапии. Всего 2 из 100 пациентов (2%), оба без опыта лечения, не достигли УВО12 (в связи с потерей наблюдения). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано развития вирусологической неудачи (см. раздел «Способ применения и дозы» для ознакомления с информацией о применении у детей).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя максимальная концентрация ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приема препарата. Средняя максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC_0-24) ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) были 7290 нг·ч/мл, 1320 нг·ч/мл и 12000 нг·ч/мл соответственно. В равновесном состоянии максимальные концентрации (С_max) ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323 нг/мл, 618 нг/мл и 707 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC_0-24 и С_max ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n = 191). В диапазоне доз от 3 мг до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Влияние приема пищи

Прием одной дозы препарата ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жиров относительно приема натощак увеличивал AUC_0-inf софосбувира примерно в 2 раза, но значительно не влиял на С_max софосбувира. Тип пищи не оказывал влияния на показатели GS-331007 и ледипасвира. Лекарственный препарат Гарвони^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,8%. После однократного приема дозы 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,51 до 0,66.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0,7.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro не наблюдалось изменение метаболизма ледипасвира под влиянием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.

Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [¹⁴С]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит M19 приходилось 2,2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция – вторичным (приблизительно 1%). Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3,5% выводилось с неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, транспортера органических катионов (ОСТ) 1, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР 1В3. GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включающих транспортеры органических анионов (OAT) 1 и ОАТ3 или ОСТ2.

In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средства

При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором печеночных транспортеров ОАТР 1В1 или 1В3, BSEP (белок-транспортер солей желчных кислот), ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, транспортеров белка экструзии различных лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров Р-гликопротеина лекарственных препаратов, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), MRP2, BSEP, ОАТР 1В1, ОАТР 1В3, ОСТ1, a GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP или ферментов глюкуронилтрансферазы (UGT) 1А1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира или GS-331007. AUC и С_max ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77% и 58% соответственно. Однако считается, что связь между полом и экспозицией ледипасвира клинически не значима.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС (18-80 лет), возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях препарат ледипасвир/софосбувир принимали 235 пациентов (8,6% от общего числа) в возрасте от 65 лет и старше.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Гарвони^® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 2.

Таблица 2: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и ледипасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

↔ показывает отсутствие клинически значимого изменения экспозиции ледипасвира.

Фармакокинетика ледипасвира изучалась после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, среднее значение (диапазон) клиренса креатинина 22 [17-29] мл/мин).

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель (n = 94), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавших участие в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПТ)). Содержание ледипасвира в плазме (AUC_inf) у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по ЧПТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC_0-24 софосбувира при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени тяжести был увеличен на 126% и 143% соответственно, в то время как повышение AUC_0-24 GS-331007 составило 18% и 9% соответственно. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Масса тела

На основании популяционных исследований фармакокинетики установлено, что масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична фармакокинетике у взрослых в исследованиях 2/3 фазы после приема ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 не исследовалась у пациентов детского возраста младше 12 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Препарат Гарвони^® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Совместное применение в розувастатином;
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони^®;
• Совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Со следующими лекарственными препаратами применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Антиаритмические препараты: амиодарон, дигоксин;
• Совместное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат.

Не рекомендуется применять со следующими лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Умеренные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин, типранавир, усиленный ритонавиром).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Гарвони^® во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение препарата Гарвони^® во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании препарата Гарвони^® совместно с рибавирином. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриотоксические эффекты. Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир или их метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении ледипасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Гарвони^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Гарвони^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения ледипасвира и софосбувира у животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Гарвони^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Гарвони^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Рекомендуется принимать по одной таблетке препарата Гарвони^® один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 3: Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Гарвони^® и рекомендуемый прием совместно с рибавирином у определенных подгрупп

^А Взрослые: доза рибавирина рассчитывается на основании массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), препарат принимают внутрь в два раздельных приема во время еды. Подростки: рекомендации по дозированию рибавирина см. в таблице 5 далее.

^В Рекомендации по дозированию рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом печени см. в таблице 4 далее.

Таблица 4: Рекомендации но изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Гарвони^® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

* Если не удается достичь стандартной дозы рибавирина (по массе тела и по функции почек) по причине переносимости, то следует рассмотреть прием препаратов Гарвони^® + рибавирин в течение 24 недель, чтобы снизить риск рецидива.

При использовании рибавирина с препаратом Гарвони^® см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации.

Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется следующий режим дозирования рибавирина: суточную дозу принимают в два приема во время еды.

Таблица 5. Руководство по дозировке рибавирина при приеме препарата Гарвони^® подростками в возрасте от 12 до 18 лет

*Рибавирин принимают внутрь в два раздельных приема во время еды.

Изменение дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг ежедневно

Если препарат Гарвони^® используется в комбинации с рибавирином и у пациента возникла серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить прием рибавирина полностью, если это возможно, до ослабления нежелательной реакции или снижения ее тяжести. В Таблице 6 представлены рекомендации по изменению дозы и прекращению приема рибавирина на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 6: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при совместном приеме с препаратом Гарвони^® у взрослых пациентов

После того, как прием рибавирина был отменен ввиду отклонения значений лабораторных показателей от нормы или каких-либо клинических проявлений, может быть предпринята попытка повторно начать прием рибавирина в дозе 600 мг ежедневно, с увеличением до 800 мг ежедневно. Однако не рекомендуется увеличение дозы рибавирина до первоначально назначенной дозы (1000-1200 мг ежедневно).

Пациенты детского возраста младше 12 лет

Безопасность и эффективность препарата Гарвони^® у детей в возрасте младше 12 лет не была установлена. Данные отсутствуют.

Пропуск приема дозы препарата

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема препарата, дополнительную таблетку принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если пропуск дозы в приеме препарата составил менее 18 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать, и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести корректировка дозы препарата Гарвони^® не требуется.

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Препарат Гарвони^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), «Побочное действие» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони^® у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности у взрослых

В клинических исследованиях усталость и головная боль чаще встречалась у пациентов, которые получали ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При исследовании совместного применения ледипасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином наиболее частые нежелательные лекарственные реакции на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты и тяжести ожидаемых нежелательных лекарственных реакций.

Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за нежелательных реакций, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, которые получали ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно; и <1%, 0% и 2% для пациентов, которые получали комбинированную терапию ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

Табличное резюме нежелательных реакций

Во время применения препарата Гарвони^® были зарегистрированы следующие нежелательные лекарственные реакции (Таблица 7). Нежелательные реакции, перечисленные ниже, указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (≥1/10 000 до <1/1000) или очень редкие (<1/10 000).

Таблица 7: Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Гарвони^®

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие трансплантацию или перенесшие трансплантацию печени

Профиль безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир с рибавирином на протяжении 12 или 24 недель у взрослых пациентов с декомпенсированным поражением печени и (или) перенесших трансплантацию печени был определен в двух открытых клинических исследованиях. Не обнаружено новых нежелательных реакций у пациентов с декомпенсированным циррозом и (или) перенесших трансплантацию печени и получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Несмотря на то, что нежелательные реакции, в том числе серьезные, происходили чаще в этом исследовании по сравнению с исследованиями, исключавшими участие пациентов с декомпенсацией и (или) перенесших трансплантацию печени, наблюдаемые нежелательные явления были ожидаемыми клиническими последствиями поздних стадий заболевания печени и (или) трансплантации или соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Снижение концентрации гемоглобина <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. 15% пациентов прекратили прием рибавирина.

У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом клиническом исследовании 18 пациентов с ХГС генотипа 1 и почечной недостаточностью тяжелой степени принимали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Безопасность препарата Гарвони^® также оценивалась в другом 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 95 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Гарвони^® у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором участвовало 100 пациентов с генотипом 1 инфекции ВГС, принимавших ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 недель. Наблюдаемые нежелательные явления соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира с участием взрослых (см. таблицу 7).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони^® в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При приеме препаратов в указанных дозах не отмечалось какого-либо неблагоприятного воздействия, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Гарвони^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Гарвони^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая то, что ледипасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению ледипасвира. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Гарвони^® содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Гарвони^® на другие лекарственные средства

Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Гарвони^®

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP, a GS-331007 – нет.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Гарвони^® (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони^®. Совместное применение препарата Гарвони^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин и/или BCRP, способно повысить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 в плазме не увеличивается; препарат Гарвони^® можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами CYP450 или UGT1A1, отсутствует.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при использовании совместно с препаратом Гарвони^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Гарвони^® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир. В таблицу не включены все препараты.

Таблица 8: Взаимодействия между препаратом Гарвони^® и другими лекарственными препаратами

a. Среднее процентное соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Гарвони^®.
d. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 70-143%.
e. Эти препараты одного класса, где можно предположить аналогичное взаимодействие.
f. Разделенное во времени (промежуток – 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ригонавир + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Гарвони^® дало аналогичные результаты.
g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.
h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

Особые указания

Препарат Гарвони^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Активность по генотипам

Информация касательно режимов лечения при разных генотипах ВГС представлена в разделе «Способ применения и дозы». Информация касательно вирусологической и клинической активности по генотипам представлена в разделе «Фармакологические свойства».

Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони^® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Относительная эффективность 12-недельной схемы лечения с использованием ледипасвира/софосбувира + рибавирин по сравнению с 24-недельной схемой лечения с использованием софосбувира + рибавирин не изучалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется всем пациентам, которые ранее получали лечение, с генотипом 3 и пациентам, которые ранее не получали лечение, с генотипом 3 и с циррозом (см. раздел «Способ применения и дозы»). При инфекции генотипа 3 прием препарата Гарвони^® (всегда в комбинации с рибавирином) следует рассматривать для пациентов, которые имеют высокий риск клинического прогрессирования заболевания и которые не имеют альтернативных вариантов лечения.

Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони^® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел Фармакологические свойства»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони^® в комбинации с амиодароном независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного приема амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Гарвони^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Гарвони^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Гарвони^®.

Всех пациентов, принимающих препарат Гарвони^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых трех месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Лечение пациентов, которые ранее получали лечение с помощью противовирусных препаратов прямого действия

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5A. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Препарат Гарвони^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика») и «Побочное действие»). При использовании препарата Гарвони^® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или те, которые ожидают трансплантацию печени или перенесли трансплантацию

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС – генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема препарата Гарвони^®, следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Медицинские препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони^®. Совместное применение Гарвони^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Гарвони^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизонроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом препарата Гарвони^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Гарвони^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение препарата Гарвони^® и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку эффективность и безопасность у этой категории пациентов не были установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат Гарвони^® содержит азокраситель солнечный закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Препарат также содержит лактозу. В связи с этим препарат противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, например, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Гарвони^® (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациентам необходимо сообщать, что при проведении клинических исследований усталость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, чем в контрольной группе, пациенты которой получали плацебо.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг + 400 мг.

По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с силикагелем (1 грамм) с надписью (латинскими буквами) “DO NOT EAT”. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания

Gilead Sciences International Ltd., UK

Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада

Patheon Inc., Canada

2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Первичная упаковка:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада

Patheon Inc., Canada

2100 Syntex Court. Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»

Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом 2, строение 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Гарвони 90 мг+400 мг 28шт. таблетки

Инструкция по применению Гарвони 90 мг+400 мг 28шт. таблетки

Форма выпуска, упаковка и состав 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, ромбовидные, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7985» на другой.

Вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II оранжевый 85F13912 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель солнечный закат желтый (E110)).

28 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные^×.
^× с контролем первого вскрытия или без него.

Фармакологическое действие 

Комбинированное противовирусное средство.

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5А (NSSА) протеин ВГС, необходимый для репликации РНК и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NSSА ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NSSА не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира — это воздействие на NSSА.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NSSB, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NSSВ-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Фармакокинетика

После приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя C_max ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя C_max в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 ч после приема. Средняя C_max GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) были 7290 н×гч/мл, 1320 н×гч/мл и 12000 н×гч/мл соответственно. В равновесном состоянии C_max ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323 нг/мл, 618 нг/мл и 707 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_max софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC_0-24 и C_max ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n=191). В диапазоне доз от 3 мг до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Связывание ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.8%. После однократного приема дозы 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.51 до 0.66.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание 08-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0.7.

Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуютеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля 08-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [¹⁴С]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит М19 приходилось 2.2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция — вторичным (приблизительно 1%). Средний T_1/2 ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 ч

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3.5% выводилось с неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний T_1/2 софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0.5 и 27 ч соответственно

Показания 

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Режим дозирования

Способ применения

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь в фиксированной комбинации 1 раз/сут по специальной схеме.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме данной комбинации в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС.

Общие реакции: очень часто — усталость.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к ледипасвиру и софосбувиру; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 12 лет; совместное применение в розувастатином; у пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; одновременно с амиодароном, дигоксином, с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира. Не рекомендуется применять с умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (в т.ч. с окскарбазепином, рифапентином, типранавиром, усиленным ритонавиром).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Применяется при заболеваниях печени по показаниям.

Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Особые указания

У пациентов, получающих данную комбинацию амиодарон можно применять только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны. В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием комбинации ледипасвир/софосбувир. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием комбинации ледипасвир/софосбувир. Всех пациентов, принимающих комбинацию ледипасвир/софосбувир в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ. поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5А, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5А не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5А. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4А. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Данную комбинацию можно применять у этих групп пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны.

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС — генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и/или ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема данной комбинации следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам необходимо сообщать, что при применении данной комбинации возможны чувство усталости и головная боль.

Лекарственное взаимодействие

Данную комбинацию не следует применять одновременно с монопрепаратами, содержащими один из компонентов.

Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВСRР), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с данной комбинацией.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие данной комбинации. Совместное применение данной комбинации с такими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин и/или ВСRР, способно увеличивать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 (который не является субстратом Р-гликопротеина и ВСRР) в плазме не увеличивается. Данную комбинацию можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или ВСЯР. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами СYР450 или UGT1А1, отсутствует

У пациентов, получающих антагонисты витамина К совместно с данной комбинацией, может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Данная комбинация увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ. содержащей тенофовир и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира на фоне применения данной комбинации и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир, или с приемом тенофовира, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие данную комбинацию совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир или тенофовир и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром.

Совместное применение данной комбинации и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.