«Гемтеса» (Gemtesa, вибегрон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с гиперактивным мочевым пузырем, которому сопутствуют симптомы императивного (неотложного, ургентного) недержания мочи, императивных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания.
«Гемтеса» получил одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2020 года.
Коммерческий дебют вибегрона под брендовым названием «Беова» (Beova) состоялся в Японии в конце сентября 2018 года.
Гиперактивный мочевой пузырь — клиническое состояние, при котором возникает внезапное и непреодолимое ощущение необходимости в срочном опорожнении мочевого пузыря, причем с такой степенью выраженности, что это отрицательно влияет на качество жизни. Частая потребность в мочеиспускании происходит днем и ночью. Если при этом теряется контроль над мочевым пузырем, речь идет об императивном (неотложном) недержании: с таковым сталкивается свыше 40% пациентов с гиперактивным мочевым пузырем. И, наоборот, приблизительно 40–70% случаев недержания мочи связано с гиперактивным мочевым пузырем. Заболевание не представляет угрозу для жизни, однако его симптомы появляются, как правило, задолго до того, как человек обращается за врачебной помощью с последующей постановкой диагноза.
Причина развития гиперактивного мочевого пузыря неизвестна. Среди факторов риска: ожирение, кофеин, запоры. Слабо контролируемый сахарный диабет, недостаточная функциональная подвижность, хроническая тазовая боль могут усугублять симптомы. Что примечательно, объем мочи при каждом мочеиспускании относительно невелик.
Гиперактивный мочевой пузырь, согласно одним оценкам, поражает каждого шестого жителя США и Европы, однако, согласно другим, вдвое меньше.
Первоочередное лечение гиперактивного мочевого пузыря обращается к изменению образа жизни (ограничение потребления жидкости, отказ от кофеина), тренировке мочевого пузыря, упражнениям для укрепления мышц тазового дна и другим поведенческим методам.
Вторая линия терапия привязана к назначению лекарственных препаратов: либо антимускариновых средств (м-холинолитиков) — дарифенацин (darifenacin), гиосциамин (hyoscyamine), оксибутинин (oxybutynin), толтеродин (tolterodine, солифенацин (solifenacin), троспия хлорид (trospium chloride), имидафенацин (imidafenacin), фезотеродин (fesoterodine), пропиверин (propiverine), пропантелин (propantheline), эмипроний (emepronium), либо агонистов β3-адренорецепторов — мирабегрон (mirabegron).
М-холинолитики блокируют постсинаптические рецепторы в детрузоре (мышце-сжимателе) мочевого пузыря, тем самым подавляя мышечные сокращения последнего. Препараты это класса не располагают селективностью, и потому им сопутствует широкий спектр нежелательных побочных реакций, таких как сухость во рту, запоры, нарушения со стороны центральной нервной системы. Более того, длительное использование антихолинергических препаратов ассоциировано с повышеным риском когнитивных нарушений и деменции. Следует понимать, что антимускариновая фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря окажет более выраженный эффект, если ее проводить совместно с поведенческими интервенциями.
Среди прочих методов лечения гиперактивного мочевого пузыря: неинвазивная электростимуляция, инъекции ботулинового токсина в мочевой пузырь.
«Гемтеса»: механизм действия вибегрона при гиперактивном мочевом пузыре
Бета-адренорецепторы экспрессируют в жировой ткани, сердце, сосудистой системе, мочевом пузыре. Исследования патофизиологии гиперактивного мочевого пузыря выявили три подтипа бета-адреноцепторов в детрузоре и уротелии, и преобладающим является подтип бета-3 (β3). Его прямая стимуляция отвечает за опосредованное расслабление детрузора, что отражается увеличением емкости мочевого пузыря. На молекулярном уровне активация β3-адренорецептора приводит к открытию кальций-активируемых калиевых каналов с большой проводимостью или активации аденилатциклазы с последующим образованием циклического аденозинмонофосфата.
В детрузорной мышце наблюдаются два типа сокращений: связанных с опорожнением мочевого пузыря и спонтанные непроизвольные сокращения при его заполнении. Агонисты β3-адренорецепторов не оказывают существенного негативного влияния на первые — риск задержки мочи невелик. Агонисты β3-адренорецепторов оказывают выраженное влияние на спонтанную сократительную активность детрузора, что приводит к снижению тонуса мочевого пузыря и уменьшению афферентных стимулов — всё это имеет отношение к симптомам недержания мочи при гиперактивном мочевом пузыре.
Вибегрон (vibegron, RVT-901, MK-4618, KRP-114V) — высокоселективный агонист β3-адренорецепторов, который расслабляет гладкомышечную мускулатуру детрузора во время фазы накопления мочи, что приводит к увеличению накопительной емкости мочевого пузыря.
Мирабегрон, будучи первым представителем селективных агонистов β3-адренорецепторов, одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2012 году. Препарат, разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), продвигается под брендовыми названиями «Мирбетрик» (Myrbetriq), «Бетмига» (Betmiga), «Бетанис» (Betanis), «Глобетрик» (Globetric), «Мирабег» (Mirabeg), «Мираблад» (Mirablad). Его можно применять совместно с солифенацином.
Мирабегрон ингибирует цитохром P450 2D6 (CYP2D6) с умеренной силой, и потому следует внимательно отслеживать межлекарственные взаимодействия. При применении мирабегрона с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этим ферментом, отмечается рост их системной экспозиции.
Вибегрон не оказывает какого-либо индукционного или ингибирующего эффекта на ферменты семейства цитохрома P450 (CYP), что позволяет предполагать отсутствие риска межлекарственного взаимодействия.
Что касается сравнения эффективности вибегрона и мирабегрона, должных клинических испытаний, которые напрямую противопоставили бы эти лекарственные препараты, не проводилось. Впрочем, на данном этапе понятно, что вибегрон характеризуется более быстрым действием и ему не свойственны риски роста артериального давления.
Вибегрон разработан «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которая в июле 2014 года передала молекулу «Киорин фармасьютикалс» (Kyorin Pharmaceutical) для реализации в Японии. Последняя довела ее до ума вместе с «Киссеи фармасьютикал» (Kissei Pharmaceutical), в сентябре 2018 года предложив готовый препарат японским потребителям — «Беова» (Beova, вибегрон). В 2017 году «Мерк и Ко» продала «Уровант сайенсиз» (Urovant Sciences) лицензию на торговлю вибегроном во всём мире кроме некоторых азиатских стран. В октябре 2020 года «Уровант» договорилась с «Суновион фармасьютикалс» (Sunovion Pharmaceuticals) в составе японской «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma) о совместном продвижении вибегрона в США. При этом почти три четверти «Уровант» уже принадлежат «Сумитовант байофарма» (Sumitovant Biopharma) как подразделению «Сумитомо Даиниппон».
«Гемтеса»: эффективность и безопасность вибегрона при лечении гиперактивного мочевого пузыря
Клиническое исследование Empowur (NCT03492281) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=1515) с гиперактивным мочевым пузырем, симптомы которого продолжаются не менее 3 месяцев.
Среди основных критериев участия: в среднем 8 и более мочеиспусканий в день, а также либо хотя бы 1 эпизод императивного недержания мочи в день (в любом объеме), либо в среднем как минимум 3 императивных позыва к мочеиспусканию в день. Пациенты могли раньше лечиться какими-либо препаратами.
На протяжении 12 недель испытуемым ежедневно назначали 75 мг вибегрона, 4 мг толтеродина или плацебо.
Эффективность терапии оценивалась двумя первичными конечными точками: изменением среднего ежедневного числа мочеиспусканий и изменением среднего ежедневного числа эпизодов императивного недержания мочи.
Группа вибегрона продемонстрировала уменьшение числа мочеиспусканий на 1,8 эпизода (среднеквадратичное среднее, здесь и далее) в день — против уменьшения на 1,3 эпизода в группе плацебо. Получившаяся разница в −0,5 эпизода (95% ДИ: −0,8 — −0,2) оказалась статистически значимой (p<0,001).
В группе вибегрона число эпизодов императивного недержания мочи сократилось на 2,0 в день — против уменьшения на 1,4 эпизода в группе плацебо: статистически значимая разница составила −0,6 (95% ДИ: −0,9 — −0,3); p<0,0001.
Среди получавших толтеродин изменения вышеуказанных первичных конечных точек получились равными −1,6 и −1,8 в день, что отразилось разницей с группой плацебо как −0,3 (95% ДИ: −0,6 — +0,1); p=0,0988 и −0,4 (95% ДИ: −0,7 — −0,1); p=0,0123.
Прочие показатели эффективности 12-недельного лечения гиперактивного мочевого пузыря:
- число эпизодов императивных позывов к мочеиспусканию в день:
- вибегрон −2,7 — плацебо −2,0: разница −0,7 (95% ДИ: −1,1 — −0,2); p=0.0020;
- толтеродин −2,5 — плацебо −2,1: разница −0,4 (95% ДИ: −0,9 — 0,0); p=0,0648.
- изменение объема мочи при мочеиспускании:
- вибегрон 23,5 мл — плацебо 2,2 мл: разница 21,2 (95% ДИ: 14,3–28,1); p<0,0001;
- толтеродин 15,5 мл — плацебо 2,2 мл: разница 13,3 (95% ДИ: 5,9–20,7); p<0,001.
- пропорция пациентов со снижением числа эпизодов императивного недержания мочи на 75% и более в день:
- вибегрон 52,4% или толтеродин 47,6% — плацебо 36,8% (p <0,0001 и p<0,01).
«Гемтеса» характеризуется приемлемым профилем безопасности. Среди отрицательных побочных реакций при применении вибегрона: головная боль (у 4,0% пациентов против 2,4% в группе плацебо), назофарингит (2,8% против 1,7%), диарея (2,2% против 1,1%), тошнота (2,2% против 1,1%), инфекции верхних дыхательных путей (2,0% против 0,7%).
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Гемтеса» (Gemtesa, вибегрон) в США. [PDF]
EMPOWUR Phase 3 Results. Urovant Sciences. March 2019. [PDF]
International Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo and Active Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Vibegron in Patients with Symptoms of Overactive Bladder: EMPOWUR. J Urol. 2020 Aug;204(2):316-324. [источник] [PDF]
Efficacy and Safety of Once-Daily Vibegron for Treatment of Overactive Bladder in Patients Aged ≥65 and ≥75 Years: Subpopulation Analysis from the EMPOWUR Randomized, International, Phase III Study. Drugs Aging. 2021 Feb;38(2):137-146. [источник] [PDF]
Vibegron improves quality-of-life measures in patients with overactive bladder: Patient-reported outcomes from the EMPOWUR study. Int J Clin Pract. 2020 Dec 17;e13937. [источник] [PDF]
Vibegron (RVT-901/MK-4618/KRP-114V) Administered Once Daily as Monotherapy or Concomitantly with Tolterodine in Patients with an Overactive Bladder: A Multicenter, Phase IIb, Randomized, Double-blind, Controlled Trial. Eur Urol. 2019 Feb;75(2):274-282. [источник] [PDF]
Vibegron, a Novel Potent and Selective β 3-Adrenoreceptor Agonist, for the Treatment of Patients with Overactive Bladder: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study. Eur Urol. 2018 May;73(5):783-790. [источник] [PDF]
Efficacy of novel β3 -adrenoreceptor agonist vibegron on nocturia in patients with overactive bladder: A post-hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Int J Urol. 2019 Mar;26(3):369-375. [источник] [PDF]
Long-term safety and efficacy of the novel β3 -adrenoreceptor agonist vibegron in Japanese patients with overactive bladder: A phase III prospective study. Int J Urol. 2018 Jul;25(7):668-675. [источник] [PDF]
Гемтаз вводится в/в капельно в течение 30 мин.
Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-BОЗ)
При монотерапии рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
При комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.
При комбинированной терапии с карбоплатином рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе 5 мг/мл×мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.
Неоперабельный, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом
В качестве терапии 1-й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м2, который вводится после введения гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.
Местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры)
При монотерапии рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
При комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.
Местно-распространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов
При монотерапии рекомендуемая доза препарата — 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
При комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе 4 мг/мл×мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы
При монотерапии рекомендуемая доза препарата 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Местно-распространенный или метастатический рак шейки матки
В составе комбинированной терапии при местно-распространенном раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 после введения гемцитабина в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.
При местно-распространенном раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 за 1-2 ч до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 г, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 г.
Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности
Начало цикла лечения
Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать чисто тромбоцитов и гранулоцитов.
Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100 000/мкл.
В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо ее введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:
* При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50 000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла
* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл
* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл
Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:
- снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл, продолжающееся более 5 дней;
- снижение абсолютного числа нейтрофилов < 100/мкл, продолжающееся более 3 дней;
- фебрильная нейтропения;
- снижение числа тромбоцитов < 25 000/мкл;
- цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.
Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности
Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозировки в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.
Способ введения
Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Применять гемцитабин у больных с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Пожилые пациенты (>65 лет)
Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.
Дети (<18 лет)
Гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузии
В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов.
Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и аккуратно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.
Полученный раствор должен быть прозрачным.
Максимальная концентрация восстановленного раствора гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл, так как при более высоких концентрациях возможно неполное растворение препарата.
Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной в/в инфузии.
Перед парентеральным введением раствора препарата следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.
Приготовленный раствор препарата стабилен с физической и химической точки зрения в течение 24 ч при условии, что он хранился при контролируемой комнатной температуре (от 20°С до 25°С). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае, если приготовленный раствор не был использован сразу же и его приготовление проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения обычно составляет не более чем 24 ч при комнатной температуре (от 20°С до 25°С).
Приготовленный раствор препарата предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.
14.1 Overactive Bladder in Adults
The efficacy of GEMTESA was evaluated in a 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, and active-controlled trial (Study 3003, NCT03492281) in patients with OAB (urge urinary incontinence, urgency, and urinary frequency). Patients were randomized 5:5:4 to receive either GEMTESA 75 mg, placebo, or active control orally, once daily for 12 weeks. For study entry, patients had to have symptoms of OAB for at least 3 months with an average of 8 or more micturitions per day and at least 1 urge urinary incontinence (UUI) per day, or an average of 8 or more micturitions per day and an average of at least 3 urgency episodes per day. Urge urinary incontinence was defined as leakage of urine of any amount because the patient felt an urge or need to urinate immediately. The study population included OAB medication-naïve patients as well as patients who had received prior therapy with OAB medications.
The co-primary endpoints were change from baseline in average daily number of micturitions and average daily number of UUI episodes at week 12. Additional endpoints included change from baseline in average daily number of “need to urinate immediately” (urgency) episodes and average volume voided per micturition.
A total of 1,515 patients received at least one daily dose of placebo (n=540), GEMTESA 75 mg (n=545), or an active control treatment (n=430). The majority of patients were White (78%) and female (85%) with a mean age of 60 (range 18 to 93) years.
Table 3 shows changes from baseline at week 12 for average daily number of micturitions, average daily number of UUI episodes, average daily number of “need to urinate immediately” (urgency) episodes, and average volume voided per micturition.
Figure 1 and Figure 2 show the mean change from baseline over time in average daily number of micturitions and mean change from baseline over time in average daily number of UUI episodes, respectively.
Figure 1: Mean (SE) Change from Baseline in the Average Daily Number of Micturitions
Figure 2: Mean (SE) Change from Baseline in the Average Daily Number of UUI Episodes in Patients with At Least 1 Average Daily UUI Episode at Baseline
14.2 Overactive Bladder in Adult Males with BPH
The safety, tolerability, and efficacy of GEMTESA was evaluated in a multinational 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial (Study 3005, NCT03902080) in male patients at least 45 years of age with OAB on pharmacological therapy (i.e., treatment with an alpha blocker, with or without a 5-alpha reductase inhibitor) for BPH. A total of 1105 patients were randomized 1:1 to receive either GEMTESA 75 mg or placebo once daily for 24 weeks. For study entry, patients had symptoms of OAB (an average of 8 or more micturitions per day, 3 or more urgency episodes per day with or without incontinence, and 2 or more nocturia episodes per night) while taking pharmacological therapy for at least 2 months for the treatment of lower urinary tract symptoms due to BPH. Randomization was stratified based on the baseline average number of micturition episodes per day, alpha blocker use with or without 5 alpha reductase inhibitor use, and urinary incontinence.
The co-primary endpoints were change from baseline in the average daily number of micturitions and the average daily number of “need to urinate immediately” (urgency) episodes at week 12. Additional endpoints included change from baseline in the average daily number of urge urinary incontinence (UUI) episodes and the average volume voided per micturition.
A total of 1104 patients received at least one daily dose of placebo (n=551) or GEMTESA 75 mg (n=553). The majority of patients were White (87%) and enrolled in the U.S. (56%). The mean age was 67 years (range 45 to 97) and at least 63% were ≥ 65 years.
Table 4 shows changes from baseline at week 12 for average daily number of micturitions, average daily number of urgency episodes, average daily number of UUI episodes and average volume voided per micturition.
Figure 3 and Figure 4 show the mean change from baseline over time in average daily number of micturitions and mean change from baseline over time in average daily number of urgency episodes, respectively.
Figure 3: Mean (SE) Change from Baseline in the Average Daily Number of Micturitions in Male Patients with BPH on Pharmacological Therapy
Figure 4: Mean (SE) Change from Baseline in the Average Daily Number of Urgency Episodes in Male Patients with BPH on Pharmacological Therapy
INDICATIONS AND USAGE
GEMTESA® is a beta-3 adrenergic agonist indicated for the treatment of:
- overactive bladder (OAB) with symptoms of urge urinary incontinence, urgency, and urinary frequency in adults.
- overactive bladder (OAB) with symptoms of urge urinary incontinence, urgency, and urinary frequency in adult males on pharmacological therapy for benign prostatic hyperplasia (BPH).
IMPORTANT SAFETY INFORMATION
CONTRAINDICATIONS
GEMTESA is contraindicated in patients with known hypersensitivity to vibegron or any components of GEMTESA. Hypersensitivity reactions, such as angioedema, have occurred.
WARNINGS AND PRECAUTIONS
Urinary Retention
Urinary retention has been reported in patients taking GEMTESA. The risk of urinary retention may be increased in patients with bladder outlet obstruction and also in patients taking muscarinic antagonist medications for the treatment of OAB. Monitor patients for signs and symptoms of urinary retention, particularly in patients with bladder outlet obstruction or patients taking muscarinic antagonist medications for the treatment of OAB. Discontinue GEMTESA in patients who develop urinary retention.
Angioedema
Angioedema of the face and/or larynx has been reported with GEMTESA. Angioedema has been reported to occur hours after the first dose or after multiple doses. Angioedema, associated with upper airway swelling, may be life-threatening. If involvement of the tongue, hypopharynx, or larynx occurs, immediately discontinue GEMTESA and provide appropriate therapy and/or measures necessary to ensure a patent airway.
ADVERSE REACTIONS
Most common adverse reactions (≥2%) reported with GEMTESA were headache, urinary tract infection, nasopharyngitis, diarrhea, nausea, and upper respiratory tract infection.
References: 1. GEMTESA. Prescribing Information. Marlborough, MA; Sumitomo Pharma America; 2023. 2. Edmondson SD, Zhu C, Kar NF, et al. Discovery of vibegron: a potent and selective β3 adrenergic receptor agonist for the treatment of overactive bladder. J Med Chem. 2016;59(2):609-623. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01372
GEMTESA is an oral medicine for the treatment of OAB in adult patients. Credit: Urovant Sciences.
GEMTESA was launched in the US in April 2021. Credit: Urovant Sciences.
Vibegron is a selective human beta-3 adrenergic receptor agonist. Credit: Urovant Sciences.
GEMTESA is available as a once-daily, 75mg, oval, light green, film-coated tablet. Urovant Sciences.
GEMTESA (vibegron) is an oral medication indicated for the treatment of overactive bladder (OAB) with signs of urge urinary incontinence (UUI), urgency, and urinary frequency in adults.
GEMTESA is available as an oral once-daily, oval, light green, film-coated tablet in 75mg strength.
The drug was originally developed by Merck, a pharmaceutical company based in the US. Japanese company KYORIN Pharmaceutical, then licensed the drug from Merck in July 2014 for development in Japan and other Asian territories.
KYORIN signed an agreement with Kissei Pharmaceutical for the co-development and co-marketing of the drug in March 2016.
Urovant Sciences, a subsidiary of Sumitovant Biopharma, licensed the drug from Merck in February 2017 for global developments, excluding Japan, China, and other Asian countries.
In March 2021, KYORIN and Eisai, a pharmaceutical company based in Japan, entered into a license agreement for the development and distribution of vibegron in Thailand, the Philippines, Malaysia, and Brunei. Eisai will be responsible for the development and marketing of vibegron in these countries.
Urovant and France-based pharmaceutical company Pierre Fabre signed an agreement in July 2022 to commercialise vibegron in the European Economic Area, the UK, Switzerland, Turkey, and certain Eastern European countries.
In March 2023, KYORIN and Sumitomo Pharma signed a licensing agreement for the development, production, and commercialisation of vibegron in Taiwan, Hong Kong, Singapore, Indonesia, and Vietnam. Sumitomo will develop, manufacture, and commercialise vibegron in these five countries and areas.
GEMTESA approvals
KYORIN received approval for vibegron for the treatment of adults with OAB from Japan’s Ministry of Health, Labour and Welfare in September 2018. Vibegron was launched under the brand name Beova in November 2018.
A new drug application for vibegron was submitted to the US Food and Drug Administration (FDA) in December 2019, which was accepted for review in March 2020.
The FDA approved vibegron for the treatment of adults with OAB in December 2020. Vibegron was commercially launched under the brand name GEMTESA in the US in April 2021.
OAB causes and symptoms
OAB is a clinical condition that happens when the muscles of the bladder contract involuntarily. When the bladder muscle contracts too frequently or at the wrong time, the affected person might have signs of an OAB.
The condition is marked by a sudden need to urinate that is difficult to manage with or without accidental urinary discharge and typically with elevated urinary frequency. Unintentional urinary leakage due to urgency is referred to as UUI. Excessive urination (usually eight or more times in 24 hours) and nocturnal symptoms are some of the other symptoms of OAB.
More than 30 million people in the US suffer from the troubling symptoms of OAB, which can significantly hamper the day-to-day activities of patients.
Vibegron’s mechanism of action
Vibegron is a small molecule, selective human beta-3 adrenergic agonist that binds to and activates the beta-3 adrenergic receptor on the bladder.
Activation of the beta-3 adrenergic receptor increases the capacity of the bladder by calming the detrusor smooth muscle during the bladder filling.
The drug’s safety and efficacy in children remain unestablished.
Clinical trials on GEMTESA
The FDA’s approval of GEMTESA was based on a 12-week, double-blind, randomised, placebo-controlled, and active-controlled clinical trial named EMPOWUR.
A total of 1,515 patients with OAB were randomised in a 5:5:4 ratio to receive either GEMTESA 75mg (n=545), placebo (n=540) or active control (tolterodine; n=430) orally once daily for 12 weeks.
The patients with signs of OAB for at least three months with an average of eight or more micturitions a day and at least one UUI a day, or an average of eight or more micturitions a day and at least three urgency episodes a day were eligible to enter the trial.
The study’s population included OAB opioid-naive patients, as well as patients who had undergone previous OAB drug therapy.
The co-primary endpoints of the trial were changes in micturition frequency and UUI episodes at week 12.
At 12 weeks, micturition reduced by an adjusted mean of 1.8 episodes a day in patients receiving GEMTESA compared to 1.3 episodes a day for placebo and 1.6 episodes a day for tolterodine.
In incontinent patients, urge incontinence episodes decreased by an adjusted mean of two episodes a day for GEMTESA versus 1.4 for placebo and 1.8 for tolterodine.
GEMTESA was also substantially superior to placebo for secondary endpoints including the number of urgency episodes, volume per urination, and proportion of incontinent patients with a 75% or higher reduction in the urge incontinence episode.
The most common adverse reactions of GEMTESA in patients during the trial were diarrhoea, nausea, headache, upper respiratory tract infection, and nasopharyngitis.
EMPOWUR extension study
GEMTESA’s long-term safety, tolerability, and efficacy in adults with OAB was evaluated in a 40-week Phase III EMPOWUR extension study.
The study enrolled 500 patients who completed the EMPOWUR study and were administered with either vibegron or tolterodine. Urovant announced the results of the study in May 2022.
After 52 weeks of treatment, 61% of patients with wet OAB receiving vibegron experienced a 75% reduction in UUI episodes compared to 54.4% of patients treated with tolterodine, and 40.8% of patients treated with vibegron experienced a 100% reduction compared to 34.2% of patients treated with tolterodine.