Гликопирроний индакатерол инструкция по применению

Энерзейр Бризхалер — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-007476

Торговое наименование:

Энерзейр Бризхалер^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

гликопиррония бромид + индакатерол + мометазон

Лекарственная форма:

капсулы с порошком для ингаляций

Состав:

1 капсула с порошком для ингаляций содержит (дозировка 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг):

действующие вещества: гликопиррония бромид – 0,063 мг (соответствует гликопиррония основанию 0,050 мг), индакатерола ацетат – 0,173 мг (соответствует индакатерола основанию 0,150 мг), мометазона фуроат – 0,080 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат.

1 капсула с порошком для ингаляций содержит (дозировка 50 мкг +150 мкг + 160 мкг):

действующие вещества: гликопиррония бромид – 0,063 мг (соответствует гликопиррония основанию 0,050 мг), индакатерола ацетат – 0,173 мг (соответствует индакатерола основанию 0,150 мг), мометазона фуроат – 0,160 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат.

Оболочка капсулы: гипромеллоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132), чернила черные, чернила белые.

В состав чернил черных входит (для капсул 50 мкг +150 мкг + 80 мкг и 50 мкг +150 мкг + 160 мкг): вода очищенная, железа оксид черный (Е 172), изопропанол, пропиленгликоль (Е 1520), гипромеллоза (Е 464).

В состав чернил белых входит (для капсул 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг): вода очищенная, титана диоксид (Е 171), изопропанол, пропиленгликоль (Е 1520), гипромеллоза (Е 464).

Описание:

Дозировка 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг:

Твердые капсулы с прозрачной крышечкой зеленого цвета и прозрачным бесцветным корпусом, с маркировкой. Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета. Маркировка (радиальная): на крышечке – логотип белого цвета; на корпусе – надпись «IGM150-50-80» черного цвета. Размер: № 3.

Дозировка 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг:

Твердые капсулы с прозрачной крышечкой зеленого цвета и прозрачным бесцветным корпусом, с маркировкой. Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Маркировка (радиальная): на крышечке – логотип черного цвета, окруженный черной полосой; на корпусе – надпись «IGM150-50-160» черного цвета, расположенная над двойной черной полосой. Размер: № 3.

Фармакотерапевтическая группа:

препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, адреномиметики в комбинации с антихолинергическими и глюкокортикостероидными средствами.

Код ATX:

R03AL12

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Энерзейр Бризхалер^® является комбинацией индакатерола, длительно действующего бета₂-адреномиметика (ДДБА), гликопиррония, длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ), и мометазона фуроата, ингаляционного синтетического глюкокортикостероида.

Индакатерол. Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, по меньшей мере частично обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3′, 5’ аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.

Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-рецепторы преобладают в сердце человека, тем не менее бета₂-адренорецепторы составляют 10-50% от общего количества адренорецепторов в сердце человека.

Гликопирроний является ингаляционным М-холиноблокатором длительного действия. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М3-и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами. Гликопирроний вызывает быстрое наступление эффекта, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации-диссоциации рецепторов и время до начала терапевтического эффекта, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (КИ). Длительное действие гликопиррония отчасти может объясняться длительным периодом сохранения его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с периодом полувыведения после внутривенного (в/в) введения.

Мометазона фуроат является синтетическим глюкокортикостероидом с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местным противовоспалительным эффектом. Установлено, что ингаляционное применение мометазона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой обеспечивает благоприятное соотношение местного действия в легких и системного воздействия. По всей видимости, значительная часть механизма действия мометазона фуроата основана на его способности ингибировать высвобождение медиаторов каскада воспалительных реакций. In vitro мометазона фуроат ингибирует высвобождение лейкотриенов (ЛТ) из лейкоцитов у пациентов с аллергией. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Он также является ингибитором продукции ЛТ Th2-цитокинов, интерлейкинов 4 и 5, синтезируемых CD4+T-клетками человека.

Фармакодинамика

В клинических исследованиях применение фиксированной комбинации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата было связано с более благоприятными показателями функции легких при использовании препарата Энерзейр Бризхалер^® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг один раз в сутки и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг два раза в сутки, фиксированной комбинацией индакатерола и мометазона фуроата 150 мкг + 160 мкг и 150 мкг + 320 мкг один раз в сутки и плацебо.

Профиль фармакодинамического ответа на терапию препаратом Энерзейр Бризхалер^® характеризуется началом действия в течение 5 минут после ингаляции и стойкостью эффекта в течение более 24 часов.

Профиль фармакодинамического ответа характеризуется увеличением среднего пикового значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), которое составляет 172 мл и 159 мл после применения препарата Энерзейр Бризхалер^® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки соответственно по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг, принимаемой два раза в сутки. Данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату Энерзейр Бризхалер^®, получено не было.

Влияние на интервал QTc

Специализированные исследования влияния препарата на длину интервала QT (TQT) не проводились.

О свойствах мометазона фуроата, способствующих удлинению интервала QTc, неизвестно.

Фармакокинетика

Всасывание

После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер^® среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в плазме крови составляли приблизительно 15 минут, 5 минут и 1 час соответственно.

На основании результатов исследования in vitro установлено, что доза каждого компонента, доставляемая в легкие при применении препарата Энерзейр Бризхалер^®, соответствует таковой при применении этих соединений по отдельности. После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер^® экспозиция индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в равновесном состоянии в плазме крови не отличалась от системной экспозиции индакатерола малеата, гликопиррония или мометазона фуроата после их ингаляционного введения по отдельности.

После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер^® абсолютная биодоступность индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата составила около 45%, 40% и менее 10% соответственно.

Индакатерол

Концентрация индакатерола повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (Css) достигается в течение 12-14 дней применения препарата. При ингаляционном введении в дозах 75 – 600 мкг один раз в сутки средний коэффициент кумуляции индакатерола (т. е. AUC_0-24ч на 14-й день по сравнению с 1-м днем) варьировал в диапазоне 2,9-3,8. Системная экспозиция является результатом всасывания индакатерола в легкие и желудочно-железный тракт (ЖКТ): около 75% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и около 25% – в ЖКТ.

Гликопирроний

После ингаляции около 90% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и 10% – в ЖКТ. При пероральном применении расчетная абсолютная биодоступность гликопиррония составляет 5% от доставляемой дозы.

Мометазона фуроат

Концентрация мометазона фуроата повышается при повторном применении препарата один раз в сутки с помощью устройства Бризхалер^®. Равновесная концентрация вещества достигается через 12 дней. При ингаляционном введении в дозах 80 и 160 мкг один раз в сутки в составе препарата Энерзейр Бризхалер^® средний коэффициент кумуляции мометазона фуроата (т. е. AUC_0-24ч на 14-й день по сравнению с AUC_0-24ч в 1-й день) варьировал в диапазоне 1,28-1,40.

После перорального введения мометазона фуроата его расчетная абсолютная биодоступность была очень низкой (менее 2%).

Распределение

Индакатерол

После в/в инфузии объем распределения (Vz) индакатерола варьировал в диапазоне 2,361-2,557 л, что указывает на значительное распределение препарата. В условиях in vitro примерно 94,1-95,3% и 95,1-96,2% индакатерола связывается с белками сыворотки и плазмы крови человека соответственно.

Гликопирроний

После в/в введения объем распределения гликопиррония в равновесном состоянии (Vss) составлял 83 л, объем распределения в терминальной фазе (Vz) достигал 376 л. После ингаляционного введения кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F) составил 7310 л, что отражает его более медленное выведение после ингаляции. В условиях in vitro 38-41% гликопиррония связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышали средние максимальные уровни в равновесном состоянии в плазме крови, наблюдавшиеся при применении препарата в дозе 50 мкг один раз в сутки.

Мометазона фуроат

После в/в болюсного введения объем распределения (Vd) составляет 332 л. Связь мометазона фуроата с белками плазмы крови в условиях in vitro очень высокая и составляет 98 – 99% при концентрациях 5 – 500 нг/мл.

Метаболизм

Индакатерол

В исследовании по оценке всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) после приема внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и обуславливает приблизительно 1/3 от суточной AUC (Area under the curve – площадь под кривой концентрация-время). Из всех метаболитов индакатерола в сыворотке крови наибольшее содержание было определено для гидрокислированного производного. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

В ходе исследований in vitro установлено, что изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом UGT, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. После инкубации с рекомбинантными изоферментами CYP1А1, CYP2D6, и С YP3A4 были выявлены окислительные метаболиты. Это означает, что гидроксилирование индакатерола происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4. В дальнейшем в ходе исследований in vitro было установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Согласно результатам исследований in vitro, метаболический клиренс индакатерола в основном происходит под влиянием изоформы UGT1A1. Однако, согласно результатам клинических исследований, в популяциях пациентов с разными генотипами изоформы UGT1A1, данный генотип не оказывает существенного влияния на системную экспозицию индакатерола.

Гликопирроний

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают на то, что пути метаболизма гликопиррония у человека и животных не отличаются. Метаболитов, свойственных только человеку, не выявлено. Гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и би-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. После ингаляции системная экспозиция М9 в среднем не отличалась от экспозиции исходного вещества. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от С_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, изофермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Мометазона фуроат

Доставляемая при ингаляции доза мометазона фуроата, которая поступает и всасывается в ЖКТ, быстро метаболизируется до различных метаболитов. В плазме крови основные метаболиты не обнаруживаются. В микросомах печени человека метаболизм мометазона фуроата происходит под действием изофермента цитохрома P-450 3А4 (изофермент CYP3A4).

Выведение

Индакатерол

В клинических исследованиях с проведением анализа мочи количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, как правило, составляло менее 2% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (примерно 2-6% от системного клиренса) в системном выведении индакатерола.

После приема внутрь индакатерол выводился преимущественно через кишечник: в неизменном виде (54% от доставляемой дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от доставляемой дозы). Достигался полный баланс массы при более чем 90% извлечении из экскретов.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней).

Гликопирроний

После в/в введения человеку гликопиррония, меченого изотопом ЗН, в течение 48 часов с мочой выводилось в среднем 85% от доставляемой дозы. Еще 5% дозы обнаруживалось в желчи. Таким образом, баланс массы был практически полным.

Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями – с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний ингаляционно в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки как однократно, так и повторно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и спустя 24 ч после ингаляции.

Мометазона фуроат

После в/в болюсного введения средний конечный период полувыведения мометазона фуроата составляет около 4,5 часа. По результатам исследования с использованием меченого радиоактивного изотопа, после ингаляции мометазона фуроат выводится в основном через кишечник (74%) и, в меньшей степени, с мочой (8%).

Линейностъ/нелинейность

После однократного и повторного ингаляционного введения препарата Энерзейр Бризхалер^® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг здоровым добровольцам системная экспозиция мометазона фуроата (С_max и AUC_0-24ч) увеличивалась пропорционально дозе. У пациентов с бронхиальной астмой после применении в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг отмечалось менее пропорциональное повышение (в 1,7 раза) системной экспозиции мометазона фуроата в равновесном состоянии. Оценка дозозависимого увеличения экспозиции индакатерола или гликопиррония не выполнялась, так как использовалась только одна их дозировка в препарате Энерзейр Бризхалер^®.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты анализа фармакокинетики у пациентов с бронхиальной астмой после ингаляционного введения препарата Энерзейр Бризхалер^® указывали на отсутствие значимого влияния возраста, пола, массы тела, статуса курения, исходной расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и исходного ОФВ₁ на системную экспозицию индакатерола, гликопиррония или мометазона фуроата.

Безопасность и эффективность препарата Энерзейр Бризхалер^® у пациентов моложе 18 лет не установлена

Пациенты с нарушениями функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата после применения препарата Энерзейр Бризхалер^® не изучалось. Однако проводились исследования по оценке свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности.

Индакатерол: у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не наблюдалось значимых изменений значений С_max или AUC индакатерола. Кроме того, не было отмечено различий в связывании с белками плазмы крови у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

Гликопирроний: клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Гликопирроний выводится из системного кровотока преимущественно почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Мометазона фуроат: результаты исследования по оценке однократного применения ингаляционной формы мометазона фуроата в дозе 400 мкг у пациентов с легким (n = 4), умеренным (n = 4) и тяжелым (n = 4) нарушением функции печени указывают на то, что обнаруживаемые пиковые концентрации мометазона фуроата в плазме крови наблюдались только у одного или двух пациентов в каждой группе лечения (50-105 пкг/мл). По всей видимости, частота выявления пиковых концентраций в плазме крови увеличивается в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени, однако подобные пиковые концентрации (нижний предел количественного определения составлял 50 пкг/мл) были зарегистрированы лишь в нескольких случаях.

Пациенты с нарушениями функции почек

Оценка влияния нарушений функции почек на фармакокинетику индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в клинических исследованиях препарата не проводилась. В анализе популяционной фармакокинетики рСКФ не являлась статистически значимым предиктором для системной экспозиции индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата после введения препарата Энерзейр Бризхалер^® у пациентов с бронхиальной астмой.

Поскольку выведение с мочой не оказывает существенного влияния на общее выведение индакатерола и мометазона фуроата, влияние нарушения функции почек на системную экспозицию этих веществ не изучалось.

Нарушение функции почек оказывает влияние на системную экспозицию гликопиррония при его применении в монотерапии. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с бронхиальной астмой и абсолютной СКФ 58 или 143 мл/мин AUC_0-24 гликопиррония увеличивалась соответственно на 27% или 19% по сравнению с пациентами с СКФ 93 мл/мин.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 ²) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Раса, этническая принадлежность и другие особые группы пациентов

У пациентов японского происхождения и представителей европеоидной расы отсутствовали существенные различия общей системной экспозиции (по AUC) индакатерола, гликопиррония или мометазона фуроата. В настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов другой этнической принадлежности или расы.

У пациентов с бронхиальной астмой общая системная экспозиция гликопиррония (AUC) может увеличиваться в 1,8 и 2,5 раза при низкой массе тела и при низкой массе тела (35 кг) в сочетании с низкой абсолютной СКФ (45 мл/мин) соответственно.

Показания к применению

Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, у которых не удалось достичь надлежащего контроля заболевания с помощью комбинации бета₂-адреномиметика длительного действия и средней или высокой дозой ингаляционного глюкокортикостероида, в том числе перенесших одно или несколько обострений бронхиальной астмы в предыдущем году.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу, мометазона фуроату или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
• Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца), острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин); при гиперреактивности на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 ²), включая терминальную стадию (ХБП), требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); туберкулез легких; хронические или нелеченые инфекции; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин); одновременное применение с препаратами для общей анестезии из группы барбитуратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Резюме рисков

Имеющихся в настоящее время данных по применению препарата Энерзейр Бризхалер^® (или его отдельных компонентов: индакатерол, гликопирроний и мометазона фуроат) у беременных женщин недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо выводы относительно рисков, связанных с применением препарата.

Индакатерол и гликопирроний не оказывали тератогенного действия у крыс и кроликов после подкожного или ингаляционного введения соответственно. В исследованиях репродуктивной токсичности введение мометазона фуроата беременным самкам мышей, крыс и кроликов приводило к увеличению частоты пороков развития плода и снижению выживаемости и роста плода.

Препарат Энерзейр Бризхалер^® следует применять во время беременности только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Риск для здоровья матери, эмбриона и (или) плода, связанный с заболеванием

В отсутствии контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск развития некоторых негативных перинатальных исходов, таких как преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорожденного или малый размер плода для гестационного возраста. В отсутствии контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск развития некоторых негативных перинатальных исходов, таких как преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорожденного или малый размер плода для гестационного возраста.

Пациенток с бронхиальной астмой следует тщательно наблюдать во время беременности, при необходимости доза препарата может быть изменена с целью поддержания оптимального контроля заболевания.

Родовая деятельность и исход родов

Индакатерол

Другие лекарственные препараты, содержащие бета₂-адреномиметики, индакатерол может ингибировать родовую деятельность вследствие расслабляющего действия на гладкую мускулатуру матки.

Гликопирроний

У беременных женщин, которым проводилось кесарево сечение, через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг концентрация гликопиррония в плазме венозной (0,28 (0,25) нг/мл) и артериальной пуповинной (0,18 (0,11) нг/мл) крови была низкой (клинически незначимой).

Грудное вскармливание

Отсутствует информация о проникновении индакатерола, гликопиррония или мометазона в грудное молоко человека, влиянии на выработку грудного молока, а также о влиянии на ребенка, получающего грудное вскармливание. Другие ингаляционные глюкокортикостероиды, схожие с мометазона фуроатом, проникают в грудное молоко человека.

Принимая решение о прекращении грудного вскармливания или отказе / временном прекращении терапии препаратом, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Фертильность

Результаты исследований репродуктивной функции и другие данные исследований на животных указывают на отсутствие проблем у мужчин или женщин, связанных с фертильностью.

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (Бризхалер^®), которое входит в упаковку. Следует использовать новое устройство для ингаляций при каждой новой упаковке. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки.

Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной ХБП, требующей проведения диализа.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось, поэтому в данной подгруппе пациентов препарат Энерзейр Бризхалер^® следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Побочное действие

Профиль безопасности препарата Энерзейр Бризхалер^® изучен в исследованиях III фазы: 1233 взрослых пациентов с бронхиальной астмой, получавших терапию препаратом Энерзейр Бризхалер^® в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг или 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки в течение 52 недель.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанным с применением препарата Энерзейр Бризхалер^®, были астма (обострение), назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей и головная боль.

Нежелательные реакции (НЛР) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЛР перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Максимальная рекомендованная доза препарата Энерзейр Бризхалер^® 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг один раз в день. В клинических исследованиях получены ограниченные данные о передозировке препаратом Энерзейр Бризхалер^®. В случае подозрения на передозировку необходимо начать общую поддерживающую и симптоматическую терапию.

При передозировке могут развиться признаки, симптомы или побочные эффекты, связанные с фармакологическим действием отдельных компонентов (например, тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышенное внутриглазное давление (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор, затрудненное мочеиспускание, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы). Для лечения побочных эффектов бета₂-адреномиметиков можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, исключительно под наблюдением врача и с максимальной осторожностью, поскольку применение бета₂-адреноблокаторов может спровоцировать развитие бронхоспазма. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследования взаимодействия препарата Энерзейр Бризхалер^® с другими лекарственными препаратами не проводились. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Энерзейр Бризхалер^® основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ по отдельности. При ингаляционном применении препарата Энерзейр Бризхалер в клинических (терапевтических) дозах одновременно с другими лекарственными препаратами, развитие клинически значимых лекарственных взаимодействий, опосредованных данным препаратом, маловероятно в связи с малой концентрацией в плазме крови.

Одновременное ингаляционное применение индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата не влияет на фармакокинетику любого из действующих веществ в равновесном состоянии в сыворотке крови.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc

Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Энерзейр Бризхалер^® у пациентов, принимающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью усиления воздействия этих препаратов на длину интервала QT. Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT, могут повысить риск развития желудочковой аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать гипокалиемию

Одновременное применение с производными метилксантина, стероидами или не каллийсберегающими диуретиками, может усилить потенциальный гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков (см. раздел «Особые указания»).

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков. Поэтому препарат Энерзейр Бризхалер^® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами при отсутствии веских причин для их совместного применения. В случае необходимости совместного применения обоих классов препаратов предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам (соблюдая при этом осторожность).

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина

Ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp) не влияет на безопасность применения препарата Энерзейр Бризхалер^® в терапевтических дозах.

Ингибирование основных ферментов, способствующих клиренсу индакатерола (CYP3A4 и P-gp) или мометазона фуроата (CYP3A4), увеличивает системную экспозицию индакатерола или мометазона фуроата в два раза.

Согласно опыту применения в клинических исследованиях в дозе 600 мкг вплоть до одного года, степень увеличения экспозиции индакатерола в результате лекарственных взаимодействий не вызывает опасений по безопасности.

Поскольку после ингаляции достигаются очень низкие концентрации в плазме крови, клинически значимые лекарственные взаимодействия с мометазона фуроатом представляются маловероятными. Однако при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, нелфинавира, ритонавира, кобицистата) возможно увеличение системной экспозиции мометазона фуроата.

Циметидин или другие ингибиторы транспорта органических катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспорта органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал общую экспозицию гликопиррония на 22% (AUC) и понижал почечный клиренс на 23%. Учитывая величину данных изменений, не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.

Другие длительно действующие холинолитические препараты и длительно действующие бета₂-адреномиметики

Одновременное применение препарата Энерзейр Бризхалер^® с другими лекарственными препаратами, содержащими длительно действующие холинолитические препараты или длительно действующие бета₂-адреномиметики, не изучалось и не рекомендуется ввиду возможного развития нежелательных реакций.

Особые указания

Ухудшение течения заболевания

Препарат Энерзейр Бризхалер^® нельзя применять для купирования острых симптомов бронхиальной астмы, в том числе острых эпизодов бронхоспазма, для купирования которых требуется применение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью облегчения симптомов указывает на снижение контроля заболевания и необходимость осмотра пациента врачом. Без контроля врача пациенту не следует прекращать лечение препаратом, поскольку на фоне прекращения терапии возможно возобновление симптомов.

При применении препарата Энерзейр Бризхалер^® возможно развитие симптомов бронхиальной астмой, а также обострения заболевания.

Не рекомендовано резкое прекращение терапии препаратом. При неэффективности терапии по мнению пациента необходимо продолжить применение препарата и обратиться за консультацией врача. Увеличение частоты использования бронходилататоров короткого действия («спасательной терапии») указывает на ухудшение течения заболевания и требует пересмотра лечения. Внезапное прогрессирующее ухудшение бронхиальной астмы может быть жизнеугрожающим, в связи с чем пациенту необходимо срочное медицинское обследование.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Энерзейр Бризхалер^® наблюдались случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в особенности ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или затрудненное глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, следует немедленно прекратить применение препарата и сменить лечение на альтернативное.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случае использования других препаратов для ингаляционного применения, терапия препаратом Энерзейр Бризхалер^® может привести к развитию угрожающего жизни парадоксального бронхоспазма. При развитии парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата Энерзейр Бризхалер^® и сменить лечение на альтернативное.

Действие бета₂-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

Как и другие лекарственные препараты, содержащие бета₂-адреномиметики, препарат Энерзейр Бризхалер^® может оказывать клинически значимое действие на сердечнососудистую систему, проявляющееся в виде повышения артериального давления, увеличения частоты пульса и (или) возникновения соответствующих симптомов. При развитии таких эффектов может потребоваться прекращение терапии.

Препарат Энерзейр Бризхалер^® следует применять с осторожностью у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, сердечная аритмия, артериальная гипертензия), судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам бета₂-адренеренорецепторов.

В программе клинической разработки индакатерола / гликопиррония / мометазона фуроата из исследований исключали пациентов с нестабильной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе за последние 12 месяцев, левожелудочковой недостаточностью класса III / IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), аритмией, неконтролируемой артериальной гипертензией, цереброваскулярными заболеваниями, синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе, а также пациенты, получавшие лечение лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QTc. Таким образом, нет данных по безопасности у пациентов вышеуказанных категорий.

Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). Таким образом, у пациентов с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QT или у пациентов, получающих препараты, оказывающие влияние на интервал QT, следует с осторожностью применять длительно действующие бета₂-агонисты (ДДБА) или комбинированные препараты, содержащие ДДБА, в том числе препарат Энерзейр Бризхалер^®.

Гипокалиемия при применении бета-адреномиметиков

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что в свою очередь может увеличивать предрасположенность к развитию сердечной аритмии. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков с глюкокортикостероидами возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При инициировании терапии препаратом у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Применение препарата Энерзейр Бризхалер^® у пациентов с сахарным диабетом I типа или неконтролируемым сахарным диабетом II типа не изучено.

Холинолитическое действие гликопиррония

Как и другие антихолинергические лекарственные препараты, Энерзейр Бризхалер^® следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении соответствующих признаков и симптомов.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени

Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 ²), включая пациентов с терминальной стадией ХБП, требующей диализа.

Профилактика инфекций полости рта и глотки

Чтобы снизить риск кандидозной инфекции ротоглотки, пациентам следует рекомендовать полоскать рот или полоскать горло водой, не глотая ее, или чистить зубы после вдыхания предписанной дозы.

Системные эффекты глюкокортикостероидов

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие системных эффектов, особенно при их применении в высоких дозах и в течение продолжительного периода времени. Данные явления возникают реже, чем при применении пероральных глюкокортикостероидов, также они могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов и применяемых глюкокортикостероидов.

У пациентов с туберкулезом легких или хронической или нелеченой инфекцией препарат Энерзейр Бризхалер^® следует применять с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать Энерзейр Бризхалер^®.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Энерзейр Бризхалер^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций (в дозировке 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг или 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг).

По 10 капсул в блистер из ПА/Ал/ПВХ и ПЭТ/Ал (Ал/Ал). По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (Бризхалер^®) в картонную пачку.

Допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.

Условия хранения

В оригинальной упаковке (в пачке), в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Препарат не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Производство готовой лекарственной формы

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Первичная упаковка / вторичная (потребительская) упаковка / выпускающий контроль качества

Новартис Фармасьютика С.А., Ронда де Санта Мария, 158, Барбера Дель Валлес, 08210, Барселона, Испания / Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, Barbera del Valles, 08210 Barcelona, Spain.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70

Инструкция по применению устройства для ингаляций Бризхалер^®

В упаковку лекарственного препарата Энерзейр Бризхалер^® входит:

• Одно устройство для ингаляций – Бризхалер^®;
• Один или несколько блистеров с капсулами с порошком для ингаляций.

Картинка с сайта: medi.ru

В этом разделе приведены указания по использованию устройства для ингаляций, а также уходу за ним. Пожалуйста, перед использованием устройства Бризхалер^® внимательно ознакомьтесь с инструкцией и следуйте приведенным рекомендациям.

При возникновении дополнительных вопросов обратитесь к медицинскому специалисту.

Перед использованием устройства полностью прочитайте нижеприведенные инструкции.

Картинка с сайта: medi.ru

Шаг la:
Снимите крышку

Шаг lb
Откройте Бризхалер

Картинка с сайта: medi.ru

Шаг 1с:
Извлеките капсулу из блистера
Отделите одну ячейку с капсулой от блистерной упаковки.
Снимите с блистера покрывную фольгу и извлеките капсулу.
Не нажимайте на блистер, чтобы извлечь капсулу.
Не глотайте капсулу.

Шаг Id:
Вставьте капсулу
Никогда не помещайте капсулу непосредственно в мундштук.

Шаг le
Закройте Бризхалер

Шаг 2а:
Проколите капсулу один раз
Держите устройство для ингаляций в вертикальном положении.
Проколите капсулу, одновременно нажав на обе боковые кнопки.
При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок.
Не прокалывайте капсулу более одного раза.

Шаг 2b
Отпустите боковые кнопки

Шаг 3а:
Сделайте полный выдох
Не дуйте в устройство для ингаляций.

Шаг 3b
Глубоко вдохните препарат
Держите устройство для ингаляций как показано на рисунке.
Вложите мундштук устройства в рот и плотно сожмите его губами.
Не нажимайте на боковые кнопки.
Сделайте быстрый и максимально глубокий вдох.
Во время ингаляции вы услышите дребезжащий звук. Вы можете почувствовать вкус препарата во время вдоха.

Картинка с сайта: medi.ru

Шаг 3с
Задержите дыхание
Задержите дыхание не более чем на 5 секунд.

Шаг 3d:
Прополощите рот
После каждого применения прополощите рот водой, не проглотывая.

Убедитесь, что капсула пуста
Откройте устройство для ингаляций и убедитесь, что в капсуле не осталось порошка.

Убедитесь, что капсула пуста
Откройте устройство для ингаляций и убедитесь, что в капсуле не осталось порошка.
Если в капсуле остался порошок: Закройте ингалятор. Повторите шаги 3а-3d.

Картинка с сайта: medi.ru

Утилизируйте пустую капсулу
Пустую капсулу можно утилизировать с домашними отходами.
Закройте устройство для ингаляций и наденьте на него крышку.

Важная информация

Капсулы препарата Энерзейр Бризхалер^® должны храниться в блистерной упаковке и извлекаться непосредственно перед использованием.

При извлечении капсулы из блистера не продавливайте ее через фольгу.

Не глотайте капсулу.

Не используйте капсулы препарата Энерзейр Бризхалер^® с другими устройствами для ингаляций.

Не используйте устройство для ингаляций Бризхалер^® с другими препаратами.

Не помещайте капсулы в рот или мундштук устройства для ингаляций.

Не нажимайте на боковые кнопки более одного раза.

Не дуйте в мундштук.

Не нажимайте на боковые кнопки при вдохе через мундштук.

Берите капсулы только сухими руками.

Не мойте ингалятор водой.

Чистка устройства для ингаляций

Протрите мундштук внутри и снаружи чистой сухой тканью без ворса, чтобы очистить его от остатков порошка. Храните ингалятор сухим. Не мойте ингалятор водой.

Утилизация ингалятора после использования

После использования всех капсул устройство для ингаляций необходимо утилизировать. Информацию о способах утилизации препарата и ингалятора можно получить у фармацевта.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Всасывание

После ингаляции препарата T_max гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.

По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет от 47 до 66%, гликопиррония — около 40%.

Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких и 10% — на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония достигается в течение 1 нед. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. C_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. T_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. C_ss вещества в крови достигается в течение 12–15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC на 1, 14 или 15-й день, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопирроний. После в/в введения V_ss гликопиррония составил 83 л, и V_d в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают C_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг/сут.

Индакатерол. После в/в введения V_z индакатерола составлял 2361–2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад M9 в циркуляцию был минимальным (4% от C_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1А1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на экспозицию препарата Ультибро^® Бризхалер^®.

Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Нарушение функции печени

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 разf у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Раса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Содержание

Русское название

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Английское название

Glycopyrronium bromide + Indacaterol

Латинское название

Glycopyrronii bromidum + Indacaterolum (род. Glycopyrronii bromidi + Indacateroli)

Фармакологическая группа вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Ингаляционно. Рекомендуемая доза комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет 50+ 110 мкг (1 капс.) 1 раз в сутки. Ингаляцию проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2016.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Торговые названия с действующим веществом Гликопиррония бромид + Индакатерол

Состав

1 капсула с порошком для ингаляций содержит:

действующие вещества: гликопиррония основание — 0,050 мг (соответствует гликопиррония бромиду 0,063 мг), индакатерола основание — 0,110 мг (соответствует индакатерола малеату 0,143 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24,757 мг, магния стеарат — 0,037 мг;

оболочка капсулы: гипромеллоза — 45,70 мг, вода — 2,70 мг, каррагинан — 0.42 мг, калия хлорид — 0.18 мг.

Фармакокинетика

Всасывание

После ингаляции препарата среднее время достижения максимальных концентраций (Сmах) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.

По данным исследования in vitro доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро® Бризхалер®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро® Бризхалер® составляет от 47% до 66%, гликопиррония — около 40%.

Индакатерол

Среднее время достижения Сmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (CSs) достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола. оцененный по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3.8.

Гликопирроний

После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Сmax в плазме крови через 5 минут. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) CSs гликопиррония достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

Распределение

Индакатерол

После внутривенного (в/в) введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Гликопирроний

После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония составил 83 л и Vz — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38- 41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают Сmах в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.

Метаболизм

Индакатерол

При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).

Гликопирроний

In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Гак как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Сmах и AUC гликопиррония) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1. ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Выведение

Индакатерол

Количество неизмененного индакатерола. выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46- 1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч. что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.

Гликопирроний

Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОЬЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Линейность/нелинейность

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Гликопирроний

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Ультибро® Бризхалер®

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако, поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВц не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата Ультибро® Бризхалер®.

Индакатерол

Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Гликопирроний

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ] не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Препарат Ультибро® Бризхалер®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Индакатерол

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Гликопирроний

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Ультибро® Бризхалер®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Индакатерол

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Гликопирроний

Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Раса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро® Бризхалер®

Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Индакатерол

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Гликопирроний

Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Показания к применению

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

• Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью:

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с)), судорожные расстройства, тиреотоксикоз, сахарный диабет, синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов; при гиперреактивности на действие бета2-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома, нарушения функции печени тяжелой степени, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), которое входит в комплект. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Ультибро® Бризхалер® составляет 50 мкг + 110 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки.

Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов старше 75 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией ХБП, требующей проведения гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Беречь от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Препарат не применять по истечении срока годности.

Особые указания

Препарат Ультибро® Бризхалер® не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

Препарат Ультибро® Бризхалер® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро® Бризхалер® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, перед началом терапии препаратом у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата препарат Ультибро® Бризхалер®, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с бронхиальной астмой, препарат не следует применять для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.

Парадоксальны и бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро® Бризхалер® не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро® Бризхалер® должно быть немедленно прекращено и произведен подбор альтернативной терапии.

М-холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной группы.

Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро® Бризхалер®, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Влияние бета2-адреномиметиков па сердечно-сосудистую систему

Бета2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, в тот время как миокард человека содержит преимущественно бета 1-адренорецепторы. Однако на долю бета2-адренорецепторов в миокарде человека приходится от 10% до 50% всех адрено-рецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы миокарда, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердечную функцию.

Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно­сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД и др.). В случае возникновения указанных НЯ при применении препарата Ультибро® Бризхалер® может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты клинически значимых колебаний концентрации глюкозы в крови (4,9%) по сравнению с группой плацебо (2,7%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Описание

Бронходилатирующее средство комбинированное (М-холиноблокатор + бета2-адреномиметик селективный).

Фармакодинамика

Эффект препарата Ультибро® Бризхалер® наступает уже через 5 минут после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с монотерапией гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 мл и 380 мл (р<0,001) соответственно по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.

На основании проведенных клинических исследований показано, что препарат Ультибро® Бризхалер® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Побочные действия

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата Ультибро® Бризхалер® характеризуются симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ. связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит.

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо.

Ниже приведены НЯ. отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применяли 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЯ перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия и сахарный диабет.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; редко — парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — глаукома¹.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение, парадоксальный бронхоспазм.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — скелетно-мышечная боль, мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка¹, боль в грудной клетке; нечасто — периферические отеки, усталость.

Ссылки:

1 — НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро® Бризхалер® и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в монотерапии. Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна). НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64% против 0,45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро® Бризхалер® это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония в монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжелых случаев отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был слабо выражен.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола в монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро® Бризхалер® реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06%, (0% в группе плацебо) и 0,67% (0,78% в группе применения плацебо) соответственно.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении препарата Ультибро® Бризхалер® у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония или индакатерола у беременных также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов препарата Ультибро® Бризхалер®, применяемого в различных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У животных также не отмечено какого-либо тератогенного действия. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония в дозе 0,006 мг/кг пациенткам после кесарева сечения. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро® Бризхалер® у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро® Бризхалер® у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Взаимодействие

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих лекарственных средств не менялись.

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро® Бризхалер® с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Ультибро® Бризхалер® основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ в монотерапии

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием

Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.

Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония. повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.

М-холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро® Бризхалер® с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро® Бризхалер® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения.

При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно длины интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические лекарственные средства

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р- гликопротеина

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному увеличению AUC и 1,5-кратному увеличению Сmах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4 — 1,6 раза и Сmах в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Сmах в 2 и 1,4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1.8 раз, однако Сmах оставалась неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола. отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более одного года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).

Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.

Передозировка

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро® Бризхалер® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препаратом Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиками, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки М-холиноблокаторами, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопирронием

У пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%).

Сmах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Сmах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.

Информация о передозировке индакатеролом

После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД) и удлинение интервала QTc.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Применять селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Ультибро® Бризхалер® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако препарат может вызывать головокружение. При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя

Действующие вещества

Гликопиррония бромид+Индакатерол

Форма выпуска

Капсулы

Состав

1 капс. гликопиррония­ основание 50 мкг, что соответствует гликопиррония бромиду 63 мкг индакатерола основание 110 мкг, что соответствует индакатерола малеату 143 мкг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24.

Фармакологический эффект

Комбинированный бронходилатирующий препарат длительного действия для ингаляционного применения. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия. Гликопиррония бромид — ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении рецепторов подтипов М1 и М3, по сравнению с рецепторами потдипа М2. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным Т1/2 препарата после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. Индакатерол — селективный бета2-адреномиметик ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом 2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на 2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на 1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на 3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Поскольку плотность М3-холинорецепторов и 2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека. Эффект препарата Ультибро Бризхалер наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 мл и 380 мл (рменьше0.001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 мл и 520 мл (рменьше0.001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия). На основании проведенных клинических исследований было показано, что препарат Ультибро Бризхалер в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Всасывание: Ультибро Бризхалер: После ингаляции препарата Ультибро Бризхалер среднее время достижения Cmax гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности. По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро Бризхалер, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро Бризхалер составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида — около 40%. Гликопиррония бромид: После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл, соответственно. Индакатерол: Среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Css вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8. Распределение Гликопиррония бромид После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л, объем распределения в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Индакатерол После в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%. Метаболизм: Гликопиррония бромид: In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (меньше0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2. Индакатерол: При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Выведение Гликопиррония бромид Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции. Индакатерол: Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг. Линейность/нелинейность Гликопиррония бромид У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг. Индакатерол: Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ. Фармакокинетика у особых групп пациентов: Ультибро Бризхалер: Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC препарата Ультибро Бризхалер. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа, препарат Ультибро Бризхалер следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено. Гликопиррония бромид: Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC. Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ >30 мл/мин/1.73 м2), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Индакатерол: Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Показания

— длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата — возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) — непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу). Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия. С осторожностью Несмотря на то, что клинически значимого влияния на сердечно-сосудистую систему препарата Ультибро Бризхалер в терапевтической дозе не выявлено, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный > 0.44 с)), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT. Следует с осторожностью применять препарат Ультибро Бризхалер у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, антибиотики группы макролидов, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета2-адреномиметиков. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Ультибро Бризхалер следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у беременных не имеется. Данные о применении у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют. В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов препарата Ультибро Бризхалер, применяемого в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония бромида в дозе 0.006 мг/кг женщинами, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при п/к введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у беременных женщин, препарат можно применять во время беременности только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки. Неизвестно, выделяются ли гликопиррония бромид и/или индакатерол с грудным молоком у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро Бризхалер у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Способ применения и дозы

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), входящего в комплект. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. Рекомендуемая доза препарата Ультибро Бризхалер составляет 110 мкг + 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз/сут. Ингаляцию препарата проводят ежедневно в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. Не следует принимать более 1 дозы препарата в сутки. При назначении препарата Ультибро Бризхалер пациента следует проинструктировать о правильном использовании устройства для ингаляций. При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать. Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте 75 лет. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, препарат Ультибро Бризхалер следует применять в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось. Указания по применению устройства для ингаляций Каждая упаковка препарата Ультибро Бризхалер содержит одно устройство для ингаляций (бризхалер) и блистеры с капсулами с порошком для ингаляций. Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь. Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата. Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только бризхалер. Не следует использовать капсулы препарата с каким-либо другим устройством для ингаляций и, в свою очередь, не следует использовать бризхалер для ингаляции других препаратов. Через 30 дней использования бризхалер следует выбросить. Инструкция по применению устройства для ингаляций 1. Снять крышку. 2. Открыть устройство для ингаляций, для чего следует крепко взять его за основание и наклонить мундштук. 3. Отделить один блистер от блистер-упаковки, оторвав ее по перфорации. Взять один блистер и снять с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу. 4. Вытереть руки насухо и вынуть капсулу из блистера. Не следует глотать капсулу. 5. Положить капсулу в камеру для капсул. Не следует класть капсулу непосредственно в мундштук. 6. Плотно закрыть бризхалер. Когда он закроется до конца, должен раздаться щелчок. 7. Следует удерживать бризхалер в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок. Не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза. 8. Полностью отпустить кнопки бризхалера с обеих сторон. 9. Перед тем как вставить мундштук в рот, следует сделать полный выдох. Не следует дуть в мундштук. 10. Вложить мундштук бризхалера в рот и плотно сжать губы вокруг него. Держа бризхалер рукой, сделать быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не следует нажимать на кнопки прокалывающего устройства. 11. Когда пациент делает вдох через устройство для ингаляций, должен раздаться характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Пациент может почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если дребезжащего звука не слышно, это может означать, что капсула застряла в камере бризхалера. В этом случае следует открыть бризхалер и аккуратно освободить капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости следует повторить этапы 9 и 10. 12. Если при вдыхании пациент услышал характерный звук, необходимо задержать дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время вынуть мундштук изо рта. После этого сделать выдох. Затем следует открыть бризхалер и посмотреть, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, необходимо закрыть бризхалер и повторить этапы 9-12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за 1 или 2 ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если появляется кашель, не следует волноваться. Если порошка в капсуле не осталось, значит, пациент получил полную дозу препарата. 13. После того как принята суточная доза препарата Ультибро Бризхалер, следует, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу, постучав по устройству для ингаляций, и выбросить ее. Опустить мундштук бризхалера и закрыть его крышкой. Не следует хранить капсулы в бризхалере. Памятка для пациента Не следует глотать капсулы с порошком для ингаляций. Необходимо использовать только бризхалер, находящийся в упаковке. Капсулы следует хранить в блистере и извлекать непосредственно перед использованием. Никогда не следует вкладывать капсулу в мундштук бризхалера. Не следует нажимать на прокалывающее устройство более одного раза. Никогда не следует дуть в мундштук бризхалера. Следует всегда прокалывать капсулу до ингаляции. Не следует мыть бризхалер, необходимо хранить его сухим. Не следует разбирать бризхалер. Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул следует всегда использовать новый бризхалер, находящийся в упаковке. Не следует хранить капсулы в бризхалере. Необходимо всегда хранить блистеры с капсулами и бризхалер в сухом месте. Дополнительная информация В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Пациенту не следует волноваться, если он вдохнул содержимое капсул или проглотил. Если пациент проколол капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания. Как чистить бризхалер Следует чистить бризхалер 1 раз в неделю. Мундштук протирают снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не следует использовать воду для чистки бризхалера, необходимо сохранять его сухим.

Побочные действия

Нежелательные явления при применении препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых нежелательных явлений, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро Бризхалер, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле). У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендуемых дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо. Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (1/10); часто (1/100, меньше1/10); нечасто (1/1000, меньше1/100); редко (1/10 000, меньше1/1000); очень редко (меньше1/10 000), включая отдельные сообщения. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит. Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия. Психические нарушения: нечасто — бессонница. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия. Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома1. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения. Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение. Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, кожный зуд. Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи. Прочие: часто — лихорадка1, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отек, усталость. 1 — новые нежелательные явления, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро Бризхалер и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности. На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие нежелательные явления. Со стороны дыхательной системы: нечасто — парадоксальный бронхоспазм. Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэнтерит. Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в конечностях. Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций Из нежелательных явлений, типичных для м-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0.6% в группе применения препарата Ультибро Бризхалер против 0.3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро Бризхалер это нежелательное явление отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухость во рту тяжелой степени выраженности не отмечалась. Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности. Некоторые серьезные нежелательные явления, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены в качестве нежелательных явлений на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро Бризхалер реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0.1%, (0% в группе применения плацебо) и 0.4% (0.3% в группе применения плацебо) соответственно. У пациентов в возрасте 75 лет, принимавших Ультибро Бризхалер, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3.5% (2.8% в группе применения плацебо). Нежелательные явления, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна — ангионевротический отек. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Передозировка

Симптомы У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро Бризхалер в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у 4 пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 сек (9 сокращений). Предполагается, что Передозировка препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания. Передозировка гликопиррония бромида: у пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз/сут в течение 4 недель переносилось хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%). Cmax и AUC после в/в введения гликопиррония бромида в дозе 150 мкг у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Cmax и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось. Передозировка индакатерола: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc. Лечение Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациента следует госпитализировать. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Взаимодействие с другими препаратами

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих препаратов не менялись. Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация по потенциальному взаимодействию препарата Ультибро Бризхалер основана на данных по возможному взаимодействию каждого из его компонентов. Лекарственное взаимодействие, связанное с гликопиррония бромидом Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов. Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с другими лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия. Лекарственное взаимодействие, связанное с индакатеролом Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро Бризхалер не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью. Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к повышению AUC в 1.4-2 раза и повышению Cmax в 1.5 раза. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1.4-1.6 раза и Cmax в 1.2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1.4-кратное повышение AUC и Cmax соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако Cmax оставалось неизменным. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При применении индакатерола с другими препаратами лекарственного взаимодействия не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении в терапевтических дозах.

Особые указания

Препарат Ультибро Бризхалер не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма. Препарат Ультибро Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Реакции гиперчувствительности На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Ультибро Бризхалер, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию. Бронхиальная астма В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы. При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода. Парадоксальный бронхоспазм В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро Бризхалер не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющие угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро Бризхалер следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. М-холиноблокирующий эффект В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро Бризхалер, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов. Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов. Влияние бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему 2-адренорецепторы представлены, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов, сердце человека содержит преимущественно 1-адренорецепторы. Однако на долю 2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют 2-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД). В случае возникновения нежелательных явлений при применении препарата Ультибро Бризхалер может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие изменения на ЭКГ: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось. Гипокалиемия У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии. Гипергликемия При ингаляции бета2-адреномиметиков в высоких дозах возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат в рекомендуемых дозах, отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии (4.1%) по сравнению с группой плацебо (2.3%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Ультибро Бризхалер не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности (работа с движущимися механизмами и другие), требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Отпуск по рецепту

Да