Иматиниб 100 инструкция по применению

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (НЯ).

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями НЛР (>10%), связанными с приемом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе.

Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей.

В основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с иматинибом, потребовалась 2-5% пациентов.

Профиль безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был схожим.

Отличие профиля безопасности иматиниба при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупрессии у пациентов с ХМЛ и желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания.

Миелосупрессия, явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению.

Другими серьезными НЯ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с иматинибом, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы иматиниба, вплоть до отмены иматиниба в крайне редких случаях.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции (HP), перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке уменьшения частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, снижение либидо, тревога;

редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая3 сердечная недостаточность, отек легких; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы»4, кровоизлияние4; нечасто — артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостениячасто — одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6; часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, желтуха; редко — печеночная недостаточность9, некроз печени9.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечный спазм и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и грудных молочных желез: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень часто увеличение массы тела; часто — снижение массы тела; нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; редко повышение активности амилазы в плазме крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ

2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

8 Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие HP, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — реактивация вируса гепатита В.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца: редко — перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — тромбоз/эмболия; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — паралитическая/ обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ2; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, панникулит (включая узловатую эритему); редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, пемфигус; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псевдопорфирия.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — остеонекроз, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны половых органов и грудной/молочной железы: очень редко — кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций (НЛР)

У пациентов с ХМЛ, получавших терапию иматинибом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т.ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена иматиниба потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения, угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой — отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные HP

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения иматинибом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями.

В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена иматиниба.

Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

Гепатотоксичность

Иматиниб может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.

Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Гипофосфатемия

При применении иматиниба по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-ей и 4-ой степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона.

Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.

В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось.

Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени выявлено у 19,1% и 15,5%, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени — у 5,1% и 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Синдром лизиса опухоли

Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.

Задержка роста у детей

Отмечено влияние иматиниба на рост при применении иматиниба у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения иматинибом.

Тяжелые HP со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть данных явлений.

Данные лабораторных тестов

Гематологические явления

У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах ≥ 750 мг.

Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 x 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 x 109/л) 3-ей или 4-ой степени была в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении).

У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-ой степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 x 109/л) и тромбоцитопения 4-ой степени (< 10 х 109/л) отмечены у 3,6% и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой иматиниба, в редких случаях приводя к полной отмене терапии иматинибом.

Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4-ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии иматинибом. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ой степени отмечены у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов.

Нейтропения 3-ей и 4-ой степени отмечена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени — у 0,7% пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории.

Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными.

Биохимические показатели

Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (< 5%) и концентрации билирубина (< 1%) тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалась менее чем 1% пациентов с ХМЛ.

Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3-ей и 4-ой степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8% и 4,8% случаев.

Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3% случаев. Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Препарат
следует принимать внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды (для
снижения риска развития желудочно‑кишечных расстройств).

Дозы
400 и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг
следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам,
не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат
можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или
яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают
жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблетки 100 мг и
100 мл — для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате чего
образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу
после приготовления.

Лечение
препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует
проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ,
как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью
выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной
приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного
лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь
на результатах мониторинга.

При
ХМЛ рекомендуемая доза препарата зависит от фазы заболевания. В хроническую
фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут;
в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут.
Препарат следует принимать 1 раз
в сутки.

В
случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного
ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев
лечения, цитогенетического — через 12 месяцев
терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные
побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом,
возможно повышение дозы с 400 мг
до 600 мг
или до 800 мг
в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг
до 800 мг
в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Расчет
режима дозирования у детей старше 2‑х
лет
основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м2
в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации.
Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг.
Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных
приема — утром и вечером.

При
Ph+ ОЛЛ
рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг
в сутки.

Расчет
режима дозирования у детей старше 1 года основывается на
площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2.
Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу
препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При
рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛЛ у взрослых
пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При
миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослых рекомендуемая
доза препарата Иматиниб составляет 400 мг
в сутки.

При
системном мастоцитозе при
отсутствии D816V c‑Kit
мутации или неизвестном мутационном статусе, или недостаточной эффективности
предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Иматиниб у взрослых
составляет 400 мг
в сутки. При системном мастоцитозе,
обусловленном аномальной FIP1L1‑PDGFR a‑тирозинкиназой,
образующейся в результате слияния генов Flip like 1
и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг
в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных
эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При
ГЭС и/или хроническом эозинофильном лейкозе
(ХЭЛ)
у взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR a‑тирозинкиназой,
рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг
в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных
эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При
неоперабельной, рецидивирующей и/или
метастатической выбухающей дерматофибросаркоме
рекомендуемая доза
препарата Иматиниба составляет 800 мг
в сутки.

При
неоперабельных и/или метастатических
злокачественных ГИСО
рекомендуемая доза препарата Иматиниба
составляет 400 мг
в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе
возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниба с 400 мг
до 600 мг
или до 800 мг.
При применении препарата в качестве
адъювантной терапии у пациентов с ГИСО
рекомендуемая доза составляет
— 400 мг/сут.
Минимальная продолжительность лечения 3 года.
Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию
препаратом следует прекратить
.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку
иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями
функции печени препарат Иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе
— 400 мг.
При развитии выраженных нежелательных эффектов дозу препарата необходимо
уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с
тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки
не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У
пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется
систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом следует начинать с
минимальной эффективной дозы — 400 мг
1 раз
в сутки, соблюдая осторожность.

При
непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при
недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У
пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования
препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических
побочных эффектов препарата

При
развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с
приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем
лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, зависящей от
тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При
увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в
сыворотке крови, соответственно, в 3 и 5 раз
превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно
приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН
и активности «печеночных» трансаминаз до значений менее 2,5 × ВГН.

Терапию
препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг
до 300 мг
в сутки или с 600 мг
до 400 мг
в сутки, или с 800 мг
до 600 мг
в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2
в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных
эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения,
нейтропения)

При
возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена
препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных
явлений.

При
системном мастоцитозе (СМ) и
ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR a‑тирозинкиназой
(начальная доза препарата 100 мг),
в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов в крови до уровня <1 × 109
и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50 × 109
рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число
нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 109/л,
а число тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 109/л,
затем возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до прерывания
терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у
взрослых пациентов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ
и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов
(начальная суточная доза для взрослых
— 400 мг,
для детей — 340 мг/м2)
в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1 × 109
и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 109
рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество
нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 109/л,
а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 109/л,
затем возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до прерывания
терапии.

В
случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1 × 109
и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 109
следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение
препаратом в уменьшенной дозе 300 мг
(у детей — 260 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ
у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ
у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг,
для детей — 340 мг/м2)
в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5 × 109
и/или количества тромбоцитов до уровня <10 × 109
после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

—       
проверить,
является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

—       
если цитопения
не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб до 400 мг (у
детей — 260 мг/м2);

—       
если цитопения
сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей —
200 мг/м2);

—       
если цитопения
сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена,
отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов
не станет >1 × 109/л и тромбоцитов
>20 × 109/л; затем возобновить лечение препаратом
в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).

При
неоперабельной, рецидивирующей и/или
метастатической выбухающей дерматофибросаркоме
(начальная доза
препарата Иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества
нейтрофилов до уровня <1 × 109/л и/или количества
тромбоцитов до уровня <50 × 109/л рекомендуется
отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не
возрастет до ≥1,5 × 109/л, а количество
тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 109/л,
затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 600 мг.

В
случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня
<1 × 109/л и/или количества тромбоцитов до уровня
<50 × 109
следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение
препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

Профиль
безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении
препарата в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные
явления (НЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями НЛР
(>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения,
анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота,
диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, диарея, кожная сыпь,
повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки
преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В
основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с
явлениями, связанными с препаратом, потребовалась 2–5% пациентов.

Профиль
безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был
схожим.

Отличие
профиля безопасности препарата при применении при ХМЛ и солидных опухолях
заключалось в более частой и более выраженной миелосупрессии у пациентов с ХМЛ
и желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях у пациентов с солидными
опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия,
явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при
применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных
стромальных опухолей ЖКТ. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция
ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к
применению. Другими серьезными НЯ, отмеченными при применении иматиниба,
которые возможно имеют причинно-следственную связь с препаратом, являются
гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения
со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

В
зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в
коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях.

В
ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или
метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались
следующие нежелательные реакции (HP), перечисленные ниже по органам и системам
с указанием частоты их возникновения в порядке уменьшения частоты: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,
<1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в
том числе отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто — опоясывающий
герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония1, синусит,
воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп,
инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

Редко — микоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто
— нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

Часто — панцитопения,
фебрильная нейтропения;

Нечасто
тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения,
эозинофилия, лимфаденопатия;

Редко
гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — анорексия;

Нечасто —гипокалиемия,
повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра,
гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

Редко
гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики:

Часто — бессонница;

Нечасто —депрессия,
снижение либидо, тревога;

Редко — спутанность
сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто
— головная боль2;

Часто
головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия;

Нечасто — мигрень,
сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас,
синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение
внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто — отек век,
повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром
«сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения;

Нечасто — раздражение
глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное
кровоизлияние, блефарит, макулярный отек;

Редко — катаракта,
глаукома, отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто — вертиго, шум
в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — ощущение
сердцебиения, тахикардия, хроническая3 сердечная недостаточность,
отек легких;

Редко — аритмия,
фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия,
перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — «приливы»4,
кровоизлияние4;

Нечасто — артериальная
гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей,
артериальная гипотензия, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:

Часто — одышка,
носовое кровотечение, кашель;

Нечасто — плевральный
выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит;

Редко — плевральная
боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

Очень часто
— тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6;

Часто — вздутие
живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит;

Нечасто — стоматит,
изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7,
отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия,
панкреатит;

Редко — колит,
паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто – повышение
активности «печеночных» ферментов;

Нечасто — желтуха,
гепатит, гипербилирубинемия, желтуха;

Редко — печеночная
недостаточность9, некроз печени9.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто
— периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь;

Часто — кожный зуд,
отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции
фотосенсибилизации;

Нечасто — пустулезная
сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к
образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация кожи,
эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз,
пурпура, буллезная сыпь, панникулит (включая узловатую эритему);

Редко — острый
фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей,
ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема,
лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая
генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани:

Очень часто
— мышечный спазм и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию,
боль в костях8;

Часто — припухание
суставов;

Нечасто — скованность
мышц и суставов,

Редко — мышечная
слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто —
боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое
мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и грудных/молочных
желез:

Нечасто — гинекомастия,
эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная
дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто
— задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость;

Часто — слабость,
повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь;

Нечасто — боль в груди,
общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования:

Очень часто
— увеличение массы тела;

Часто — снижение
массы тела;

Нечасто — повышение
концентрации креатинина в крови, повышение активности креатинфосфокиназы в
крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы;

Редко — повышение
активности амилазы в плазме крови.

1
Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации,
бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными
стромальными опухолями ЖКТ.

2
Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или
метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3
НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще
отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по
сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения
1 год).

4
«Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или
метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение
(гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе
акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими
злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

5
Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при
бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность
наблюдения 1 год).

6/7
Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у
пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными
стромальными опухолями ЖКТ.

8
Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще
отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или
метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9
Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза
печени с летальным исходом.

При
применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных
клинических исследований отмечались следующие HP, перечисленные ниже по органам
и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10),
часто (≥1/100 – <1/10), нечасто(≥1/1000 – <1/100), редко
(≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные
сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в
добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить
частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Частота неизвестна
— реактивация вируса гепатита В.

Нарушения со стороны нервной системы:

Нечасто — отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко — кровоизлияние
в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца:

Редко — перикардит,
тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто
тромбоз/эмболия;

Очень редко
— анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:

Нечасто — острая
дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

Нечасто
паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли
ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ2;

Редко — дивертикулит,
сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто
ладонно-подошвенная эритродизестезия;

Редко — лихеноидный
кератоз, красный плоский лишай;

Очень редко
— токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

Частота неизвестна
— лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псевдопорфирия.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Редко — аваскулярный
некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;

Частота неизвестна
— замедление роста у детей.

Нарушения со стороны половых органов и грудной/молочной железы:

Очень редко
— кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные
новообразования (включая кисты и полипы):

Редко — синдром
лизиса опухоли.

1
Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной
недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными
заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими
заболеваниями.

2
Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание
отдельных нежелательных лекарственных реакций (НЛР)

У
пациентов с ХМЛ, получавших терапию иматинибом в течение длительного времени,
очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т. ч. миалгия, боль
в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения
терапии.

Угнетение кроветворения

Частота
угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае
применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В
целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ
было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или
уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев.
Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения, угнетение
кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее
частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще
всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со
злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть
следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее
некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях
сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с
ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе
лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что
у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают
кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или
тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки
являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у
пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%.
Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому,
коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает
периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой — отек нижних конечностей.

Специфического
лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный
выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими
отеками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в
некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

У
пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается
редко.

У
пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности
была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным
состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной
недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство
пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста
(>65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные HP

У
ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная,
пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешатся самостоятельно,
несмотря на продолжение лечения иматинибом. У некоторых пациентов возникал зуд,
не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

Сыпь
отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем
показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде
эритематозных пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье,
туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями.
В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи, выраженность ее была
незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях,
например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или
лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может
потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность
кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и
глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может
возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

Гепатотоксичность

Препарат
может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических
показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении
активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке
крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух
месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось спустя 6–12 месяцев
после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические
показатели функции печени
нормализуются в течение 1–4 недель.

Отмечались
случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной
недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Гипофосфатемия

При
применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение
содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3‑ей
и 4‑ой степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений
не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в
остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности
данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое
уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor
kappa B, RANK‑L).
Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу
отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации
паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в
доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со
стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.

В
программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение
содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось.

Несмотря
на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в
клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого
являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения
иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3‑ей
или 4‑ой степени выявлено у 19,1% и 15,5%, уменьшение содержания кальция
в сыворотке крови 3‑ей или 4‑ой степени — у 5,1% и 0,9% пациентов,
получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У
небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ,
которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего
действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и
перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными
стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных
стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого
ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего
возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых
ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости,
возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения
иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Синдром лизиса опухоли

Причинно-следственная
связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть
исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались
применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми
факторами риска.

Задержка роста у детей

Отмечено
влияние иматиниба на рост при применении препарата у детей, особенно в
препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением
иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в
некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.

Тяжелые HP со стороны дыхательной системы

Тяжелые
(иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне приема
иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия,
интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология
сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть данных
явлений.

Данные лабораторных тестов

Гематологические явления

У
пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в
особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой
развития при применении иматиниба в дозах ≥750 мг. Возникновение
цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев
нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109/л)
и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 109/л)
3‑ей или 4‑ой степени была в 4–6 раз выше в фазе бластного
криза и фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и
тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в
хронической фазе (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). У
пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4‑ой
степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 109/л)
и тромбоцитопения 4‑ой степени (<10 × 109/л)
отмечены у 3,6% и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность
эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3
до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно
корректировались уменьшением дозы или временной отменой иматиниба, в редких
случаях приводя к полной отмене терапии иматинибом. Наиболее часто встречающимися
проявлениями гематологической токсичности 3‑ей и 4‑ой степени у
детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и
анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии
иматинибом.

У
пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия
3‑ей и 4‑ой степени отмечены у 5,4% и 0,7% пациентов
соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или
внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3‑ей и
4‑ой степени отмечена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно,
тромбоцитопения 3 степени — у 0,7% пациентов. Не зарегистрировано
тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение
количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель
терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными.

Биохимические показатели

Отмечены
случаи увеличения активности трансаминаз (<5%) и концентрации билирубина
(<1%) тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или
временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла
1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями
лабораторных показателей функции печени потребовалась менее, чем 1% пациентов с
ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в
сыворотке крови 3‑ей и 4‑ой степени у пациентов с ГИСО отмечено в
6,8% и 4,8% случаев. Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3%
случаев.

Зарегистрированы
также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной
недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов
усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в
инструкции, сообщите об этом врачу.

Лечение
иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы
с противоопухолевыми препаратами.

При
обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а
также вдыхания порошка препарата.

Дети и подростки

Опыт
лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2‑х лет ограничен, опыт
применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше
18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года
ограничен.

Долгосрочные
эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей не известны, но так
как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить
тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Задержка жидкости

В
связи с тем, что при применении иматиниба примерно у 2,5% пациентов с вновь диагностированным ХМЛ
отмечалась
выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно
контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела
следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить
терапию иматинибом и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота
развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими
заболеваниями сердечно‑сосудистой системы.

В
отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с
летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с
бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной
сердечной и почечной недостаточностью.

Контроль лабораторных показателей

Гематологические показатели

При
применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении,
однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их
возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе
акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.

Возможно
возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении
дозы препарата.

Функция печени

При
применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы
крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная
фосфатаза).

При
применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно
проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных»
ферментов.

Нарушение функции почек

Иматиниб
и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина
снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на
фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции
почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без
таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа‑гликопротеинов
(основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено
корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с
нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40–59 мл/мин) до
тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее,
при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует
снизить.

Длительное применение иматиниба может быть ассоциировано с
клинически значимым снижением функции почек. Перед началом терапии препаратом
следует оценить функцию почек и тщательно контролировать ее во время терапии,
уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития нарушения
функции почек. В случае выявления нарушения функции почек следует начать
соответствующее лечение
.

Гипотиреоз

Поскольку
имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у
пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию
левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации
тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Пациенты с заболеваниями сердечно‑сосудистой системы и
почечной недостаточностью

Следует
обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно‑сосудистой
системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов
с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов,
указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и
начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ)
и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались
отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности
(связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к
терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на
поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У
пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить
электрокардиографическое исследование и определять концентрацию
кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от
нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического
применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение
1–2 недель одновременно с иматинибом.

Кровотечение из органов ЖКТ

У
пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в
клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации
отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно‑кишечные
кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4%), кровотечения из опухолевых
очагов — у 4 пациентов (2,7%). Кровотечения наблюдались как из органов
брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.
Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о
случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE‑синдром),
редкой причине желудочно‑кишечного кровотечения, зарегистрированных у
пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо
контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными
ГИСО (боль в животе, желудочно‑кишечные кровотечения, запор и др.) в
начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует
рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие
риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при
необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение
концентрации мочевой кислоты.

Реактивация вируса гепатита B

У
пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B,
возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR‑ABL
тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении
препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности
или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному
исходу. Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на
наличие вируса гепатита B.
Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в
настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита B
с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного
результата серологического тестирования (в т. ч.
при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у
гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита B,
как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих
терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем
вируса гепатита B,
при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на
предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во
время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее
окончания.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Применение
ингибиторов BCR‑ABL‑тирозинкиназы было ассоциировано с развитием
ТМА, включая отдельные сообщения на фоне проводимой терапии иматинибом. При
появлении у пациента, получающего иматиниб, лабораторных или клинических
признаков ТМА необходимо прекратить терапию и провести тщательную оценку ТМА,
включая определение активности металлопротеиназы — ADAMTS13 и уровня aнти‑ADAMTS13
антител (иммуноглобулинов) в плазме крови. В случае повышения уровни анти‑ADAMTS13
антител одновременно с низкой активностью ADAMTS13 в плазме крови терапию
иматинибом возобновлять не следует.

Влияние на способность управлять транспортными
средствами, механизмами

Некоторые
побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут
отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению
потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных
нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов
деятельности.

Иматиниб (Imatinib) ОПИСАНИЕ

💊 Состав препарата Иматиниб

✅ Применение препарата Иматиниб

Препарат отпускается по рецепту

Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»

Температура хранения: от 2 до 25 °С

Описание активных компонентов препарата

Иматиниб
(Imatinib)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.04.10

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Препарат отпускается по рецепту

Иматиниб

Таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг: 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 98, 100, 120 или 180 шт.

рег. №: ЛП-(004955)-(РГ-RU)
от 21.03.24
— Бессрочно

Предыдущий рег. №: ЛП-002816

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Иматиниб

Таблетки, покрытые оболочкой коричневато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 350.94 мг, кроскармеллоза натрия — 10 мг, повидон К30 — 7.5 мг, тальк — 3 мг, магния стеарат — 5 мг, кросповидон — 15 мг.

Состав оболочки: пленочное покрытие Insta-Coat — 6 мг (полиэтиленгликоль — 1.2 мг, гипромеллоза — 2.4 мг, тальк — 1.2 мг, титана диоксид (Е171) — 1.2 мг), железа (III) оксид красный (E172) — 4 мг.

10 шт. — блистеры Ал/ПВХ (1) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/ПВХ (2) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/ПВХ (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/ПВХ (5) — пачки картонные.
10 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
20 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
24 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
30 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
36 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
48 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
50 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
60 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
96 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
100 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
120 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).
180 шт. — банки полимерные (1) — коробки картонные (для стационаров).

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

После приема внутрь14C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

Показания активных веществ препарата

Иматиниб

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых; Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых; впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией; рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов; системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом; гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой; неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов; адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD117); неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Дозу, схему применения и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ: очень часто — увеличение массы тела; часто — анорексия, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, снижение либидо, тревога; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы, кровоизлияния; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, повышение или снижение АД, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, многоформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии и артралгии, боль в костях; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — боли в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к иматинибу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены) до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью; пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек; пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4. препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение у детей

Иматиниб противопоказан к применению в возрасте до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Особые указания

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При применении иматиниба отмечались случаи выраженной задержки жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом, и/или начать применение диуретиков.

При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении; эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Может возникнуть необходимость во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы иматиниба.

При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). При применении у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.

Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Следует регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГ и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и другие) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABLтирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии иматинибом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам при проявлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении иманитиба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, примидон), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

Адрес производителя

ФАРМАСИНТЕЗ
, АО

Россия

г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184
ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД
, АО

Россия

г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

  • Генфатиниб
    (Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина)

  • Глемихиб®
    (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Индия)

  • Гливек®
    (NOVARTIS PHARMA, Швейцария)

  • Иматиб
    (ФАРМ-СИНТЕЗ, Россия)

  • Иматиниб
    (ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД, Россия)

  • Иматиниб
    (НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ, Россия)

  • Иматиниб
    (ОЗОН МЕДИКА, Россия)

  • Иматиниб
    (ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)

  • Иматиниб Гриндекс
    (ГРИНДЕКС, Латвия)

  • Иматиниб-Тева
    (ACTAVIS GROUP PTC ehf., Исландия)

Все аналоги
(19)

Состав

Активное вещество:

иматиниб 100 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая — 48.5 мг, повидон К-25 — 3.7 мг, кросповидон — 5 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.5 мг, магния стеарат — 1.8 мг.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

После приема внутрь14C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

Показания к применению

  • впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;
  • Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
  • впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
  • рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
  • миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов; 
  • системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
  • гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
  • неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов; 
  • адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD117); 
  • неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к иматинибу; 

  • беременность;

  • период грудного вскармливания; 

  • детский возраст (эффективность и безопасность не установлены) до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью: 

  • пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью; 

  • пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек; 

  • пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; 

  • при проведении регулярной процедуры гемодиализа; 

  • при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4. препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; 

  • при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

Способ применения и дозы

Внутрь. Дозу, схему применения и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.

Особые указания

  • Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

  • При применении иматиниба отмечались случаи выраженной задержки жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом, и/или начать применение диуретиков.

  • При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении; эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Может возникнуть необходимость во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы иматиниба.

  • При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). При применении у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

  • Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.

  • Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Следует регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

  • Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.

  • У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГи определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

  • Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

  • Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и другие) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

  • Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

  • У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABLтирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

  • Перед началом терапии иматинибом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Описание

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

Лекарственная форма

Капсулы твердые желатиновые, №2, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета, содержимое капсул — смесь гранул и порошка белого или белого с коричневым или желтым оттенком цвета; допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушаемые при надавливании.

Применение у детей

Иматиниб противопоказан к применению в возрасте до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям.

Действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ: очень часто — увеличение массы тела; часто — анорексия, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, снижение либидо, тревога; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы, кровоизлияния; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, повышение или снижение АД, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, многоформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии и артралгии, боль в костях; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — боли в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Взаимодействие

  • При одновременном применении иманитиба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

  • Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, примидон), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

  • При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодпазеппны, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

  • Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

  • Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

  • При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

  • In vitroиматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

  • У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

  • Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

  • Зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

Передозировка

Передозировка у взрослых

При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с хроническим миелолейкозом в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина в плазме крови. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

При приеме иматиниба в дозе 8 -10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов.

Лечение: в случае передозировки проводят симптоматическую терапию. Антидот к иматинибу не известен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам при проявлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Список литературы (источники):

  • Государственный реестр лекарственных средств
  • Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
  • Международная классификация болезней (МКБ-10)
  • Официальная инструкция от производителя

    Состав

    Одна капсула содержит:
    Активное вещество: иматиниба мезилат — 119,5 мг, в пересчете на иматиниб — 100,0 мг.
    Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 48,5 мг, повидон-К25 — 3,7 мг, кросповидон — 5,0 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,5 мг, магния стеарат — 1,8 мг.
    Капсулы твердые желатиновые № 2
    Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%,
    Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.

    Описание

    Капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета. Содержимое капсул — смесь гранул и порошка от белого до белого с коричневым или желтым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушаемые при надавливании.

    Фармакотерапевтическая группа

    Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

    Фармакодинамика

    Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне.
    Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всr-Аbl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
    Иматиниб селективно ингибирует Всr-Аbl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.
    Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.
    Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

    Фармакокинетика

    Всасывание
    После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%.
    При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Сmах) иматиниба в плазме крови на 11%, площадь под AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени (Тmах) достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
    Распределение
    Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).
    Метаболизм
    Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. Метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC — иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
    Выведение
    После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% кишечником и 13% — почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — кишечником и 5% — почками). Период полувыведения (Т1/2) иматиниба составляет около 18 ч.
    При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация (Css) иматиниба превышает исходную концентрацию в 1,5-2,5 раза.
    Фармакокинетика у особых групп пациентов
    В группе лиц старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения (Vd) на 12%. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.
    Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
    У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. После повторного приема иматиниба установлена кумуляция препарата.
    На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
    У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
    При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

    Показания

    Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
    — Ph+ хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
    — Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
    — Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
    — Миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
    — Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
    — Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
    — Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
    — Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;
    — Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

    Способ применения и дозы

    Внутрь. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
    Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.
    Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Содержимое необходимого количества капсул помещают в стакан, заливают жидкостью и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
    При Ph+ ХМЛ рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу Ph+ ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
    Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
    При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании хронического миелолейкоза (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
    Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м2).
    Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.
    Нет данных по применению препарата у детей младше 2 лет.
    При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.
    При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов рекомендованная доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.
    Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
    При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки.
    При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
    При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить. Затем лечение может быть возобновлено в зависимости от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
    При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года.
    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг в сутки.
    При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.
    При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
    При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствия выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.
    Пациенты с нарушением функции печени
    Поскольку иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени, пациентам с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
    Пациенты с нарушением функции почек
    Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или средней степени нарушениями функции почек лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории пациентов терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки.
    При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.
    Пациенты пожилого возраста
    У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
    Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических побочных эффектов препарата
    При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
    При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.
    Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
    Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
    При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:
    1) отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5*109/л и тромбоцитов >75*109/л;
    2) возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.
    При хронической фазе Ph+ ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 * 109/л и/или количества тромбоцитов <5,0*109/л рекомендуется:
    1) отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5*109/л и тромбоцитов > 75*109/л;
    2) возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.
    В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м ).
    В фазу акселерации и бластного криза Рh+ ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м ) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5*109/л и/или количества тромбоцитов <1*109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
    1) проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
    2) если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей 260 мг/м2);
    3) если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м2);
    4) если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1*109/л и тромбоцитов >20*109/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).
    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:
    1) отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5*109/л и тромбоцитов > 75*109/л;
    2) возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.
    В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.
    В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.
    Иматиниб не следует применять при беременности.
    Иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком, поэтому в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.
    Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

    • до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
    • до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
    • до 18 лет по остальным показаниям.

    Беременность и период кормления грудью.

    С осторожностью

    Следует с осторожностью применять иматиниб у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
    При одновременном применении с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

    Побочные действия

    Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, повышение массы тела, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышенная утомляемость, миалгии, судороги мышц, кожная сыпь. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными.
    Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
    Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и кожная сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
    Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.
    Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.
    Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.
    Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
    Побочные действия перечислены ниже по органам и системам (сгруппированные согласно Медицинскому словарю для регуляторной деятельности, MedDRA) с указанием частоты их возникновения: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто — (> 0,1% и < 1%), редко (>0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%), включая отдельные сообщения.
    Инфекционные и паразитарные заболевания:нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, редко — микозы.
    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.
    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия, редко — гемолитическая анемия.
    Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.
    Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.
    Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии; нечасто — геморрагический инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор; редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва, субдуральные гематомы.
    Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, «затуманивание» зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
    Нарушения со стороны сердца и сосудов: часто — «приливы», кровоизлияния; нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.
    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — легочный фиброз, плевральная боль, легочные кровоизлияния, легочная гипертензия.
    Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.
    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко — печеночная недостаточность, некроз печени.
    Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, легкое образование гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, фолликулит, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, пустулезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.
    Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях; часто — припухание суставов; нечасто — ишиалгии, скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артриты; частота неизвестна — замедление роста у детей.
    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия
    Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто — боль в груди, общее недомогание.
    Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.
    Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
    Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
    При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные ниже по органам и системам (сгруппированные согласно MedDRA) с указанием частоты их возникновения: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто — (> 0,1% и < 1 %), редко (>0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%), включая отдельные сообщения, частота неизвестна. Связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
    Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отек мозга.
    Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.
    Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.
    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.
    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.
    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.
    Описание отдельных нежелательных явлений
    Угнетение кроветворения
    Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата требовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
    Кровоизлияние/кровотечение
    Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У пациентов ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
    Отеки и задержка жидкости
    Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы, и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.
    У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко.
    У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).
    Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции
    У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом.
    У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась преимущественно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнистопапулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероиды для системного применения.
    Гепатотоксичностъ
    Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
    Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 мес после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
    Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника
    У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.
    Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации.
    Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).
    Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы
    Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
    Если любые из указанных с инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

    Передозировка

    Передозировка у взрослых
    При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с хроническим миелолейкозом в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.
    При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина в плазме крови. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
    При приеме иматиниба в дозе 8 -10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
    Передозировка у детей и подростков
    При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов.
    Лечение: в случае передозировки проводят симптоматическую терапию. Антидот к иматинибу не известен.

    Форма выпуска

    Капсулы, 100 мг.

    Условия хранения

    В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    3 года.
    Не использовать препарат после истечения срока годности.

    Условия отпуска

    По рецепту

    Понравилась статья? Поделить с друзьями:
    0 0 голоса
    Рейтинг статьи
    Подписаться
    Уведомить о
    guest

    0 комментариев
    Старые
    Новые Популярные
    Межтекстовые Отзывы
    Посмотреть все комментарии
  • Katarin таблетки инструкция на русском 250
  • Посудомоечная машина хотпоинт аристон lst 41677 инструкция по применению
  • Пинабин инструкция по применению
  • Поделки к 23 февраля своими руками инструкция
  • Галакур для телят инструкция по применению в ветеринарии