Инструкция по применению препарата верапамил

При одновременном применении:

— повышает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») карбамазепина у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией (риск развития побочных эффектов, таких как диплопия, головная боль, атаксия и головокружение).

— повышает AUC , C_ss (клиренс) и С_max (максимальная концентрация препарата) циклоспорина.

— повышает AUC и С_max глибенкламида.

— повышает концентрацию сиролимуса и такролимуса.

— значимо повышает AUC и С_max буспирона и мидазолама.

— повышает концентрацию теофиллина (вследствие снижения клиренса), этанола (и удлиняет его эффект), концентрацию хинидина (риск выраженного снижения артериального давления).

— может повышать концентрацию аторвастатина и ловастатина.

— повышает значимо AUC и С_max симвастатина.

— повышает AUC и С_max алмотриптана.

— повышает концентрации сердечных гликозидов (требует тщательного наблюдения и снижения дозы гликозидов).

— повышает AUC и С_max метопролола и пропранолола у пациентов со стенокардией.

— повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат для CYP 3 A и р-гликопротеина).

— при приёме внутрь значимо повышает AUC и С_max доксорубицина.

— незначительно повышает AUC имипрамина; не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина.

— повышает С_max празозина и теразозина и AUC теразозина.

— ингибиторы CYP 3 A (в том числе эритромицин, ритонавир и другие противовирусные ВИЧ препараты), телигромицин повышают плазменные концентрации верапамила.

— грейпфрутовый сок повышает AUC и С_max R — и S — изомера верапамила.

— циметидин увеличивает биодоступность верапамила почти на 40–50% (за счёт снижения печёночного метаболизма), в связи с чем, может возникнуть необходимость уменьшения дозы последнего.

— рифампицин может значительно снижать биодоступность (до 92%), а также AUC и С_max верапамила.

— фенобарбитал повышает клиренс верапамила в 5 раз.

— сульфинпиразон повышает клиренс верапамила примерно в 3 раза и снижает биодоступность (60%).

— препараты зверобоя продырявленного снижают AUC R — и S — изомера верапамила и соответственно С_max .

— при одновременном применении с ингаляционными анестетиками повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности.

— комбинация с бета-адреноблокаторами может привести к усилению отрицательного инотропного эффекта, увеличению риска развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, брадикардии (введение верапамила и бета-адреноблокаторов необходимо проводить с интервалом в несколько часов).

— празозин и другие альфа-адреноблокаторы, а также другие гипотензивные лекарственные средства (ингибиторы АТФ, вазодилататоры, диуретики, бета-адреноблокаторы) усиливают гипотензивный эффект.

— дизопирамид и флекаинид не следует назначать в течение 48 часов или 24 часов после применения верапамила (суммация отрицательного инотропного эффекта, вплоть до летального исхода).

— увеличивает риск возникновения нейротоксического эффекта препаратов лития.

— усиливает действие периферических миорелаксантов (может потребоваться изменение режима дозирования)

— при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) отмечалось несколько большее увеличение времени кровотечения, чем при применении только АСК.

— карбамазепином и литием увеличивается опасность возникновения нейротоксических эффектов.

Источник

Фармакологическое действие

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.

Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.

Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

Фармакокинетика

При приеме внутрь абсорбируется более 90% дозы. Связывание с белками — 90%. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основным метаболитом является норверапамил, обладающий менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил.

T_1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч, при приеме повторных доз — 4.5-12 ч (в связи с насыщением ферментных систем печени и повышением концентрации верапамила в плазме крови). После в/в введения начальный T_1/2 — около 4 мин, конечный — 2-5 ч.

Выводится преимущественно почками и 9-16% через кишечник.

Показания активных веществ препарата

Верапамил

Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).

Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.

Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Индивидуальный. Внутрь взрослым — в начальной дозе 40-80 мг 3 раза/сут. Для лекарственных форм пролонгированного действия разовую дозу следует увеличивать, а частоту приема уменьшать. Детям в возрасте 6-14 лет — 80-360 мг/сут, до 6 лет — 40-60 мг/сут; частота приема — 3-4 раза/сут.

При необходимости верапамил можно вводить в/в струйно (медленно, под контролем АД, ЧСС и ЭКГ). Разовая доза для взрослых составляет 5-10 мг, при отсутствии эффекта через 20 мин возможно повторное введение в той же дозе. Разовая доза для детей в возрасте 6-14 лет составляет 2.5-3.5 мг, 1-5 лет — 2-3 мг, до 1 года — 0.75-2 мг. Для пациентов с выраженными нарушениями функции печени суточная доза верапамила не должна превышать 120 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 480 мг.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко — стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении — AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко — диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: увеличение массы тела, очень редко — агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.

Противопоказания к применению

Кардиогенный шок, сердечная недостаточность, выраженное нарушение сократительной функции левого желудочка, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), брадикардия; СССУ, синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени (кроме больных с кардиостимулятором); трепетание и фибрилляция предсердий в сочетании с WPW-синдром или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором); одновременный прием с колхицином, дантроленом, алискиреном, сертиндолом; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к верапамилу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Верапамил противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

C осторожностью следует применять при печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

C осторожностью следует применять при почечной недостаточности.

Применение у детей

C осторожностью следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы).

Применение у пожилых пациентов

C осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

C осторожностью следует применять при AV-блокаде I степени, брадикардии, тяжелом стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности, при легкой или умеренной артериальной гипотензии, в острой фазе инфаркте миокарда, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, при печеночной и/или почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы).

При необходимости возможна комбинированная терапия стенокардии и артериальной гипертензии верапамилом и бета-адреноблокаторами. Однако следует избегать в/в введения бета-адреноблокаторов на фоне применения верапамила.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После приема верапамила возможны индивидуальные реакции (сонливость, головокружение), влияющие на способность пациента выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.

При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.

При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.

При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.

При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.

При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином — увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.

При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.

При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).

При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.

Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение C_max и AUC теразозина и празозина.

При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.

При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа «пируэт».

При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.

При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.

При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.

При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.

При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.

Источник

Препарат	Возможное лекарственное взаимодействие
Альфа-адреноблокаторы
Празозин	Увеличение С_max празозина (~40%), не влияет на период полувыведения празозина.
Теразозин	Увеличение AUC теразозина (~24%) и С_max (~25%).
Антиаритмические средства
Флекаинид	Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.
Хинидин	Уменьшение перорального клиренса хинидина (~35%).
Средства для лечения бронхиальной астмы
Теофиллин	Уменьшение перорального и системного клиренса теофиллина (~20%). У курящих пациентов уменьшение на ~11%.
Противосудорожные средства
Карбамазепин	Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией.
Антидепрессанты
Имипрамин	Увеличение AUC имипрамина (~15%). Не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.
Гипогликемические средства
Глибурид	Увеличивается С_max глибурида (~28%), AUC (~26%).
Противомикробные средства
Эритромицин	Возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.
Рифампицин	Уменьшение AUC верапамила (~97%), С_max (~94%), биодоступность ~92%.
Телитромицин	Возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.
Противоопухолевые средства
Доксорубицин	Увеличение AUC доксорубицина (89%) и С_max (61%) при приеме верапамила внутрь у больных мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила внутривенно у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на фармакокинетические параметры доксорубицина.
Барбитураты
Фенобарбитал	Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз.
Бензодиазепины и другие транквилизаторы
Буспирон	Увеличение AUC буспирона, С_max ~ в 3,4 раза
Мидазолам	Увеличение AUC мидазолама (~ в 3 раза) и С_max (~ в 2 раза).
Бета-адреноблокаторы
Метопролол	Увеличение AUC метопролола (~32,5%) и С_max (~41%) у больных стенокардией.
Пропранолол	Увеличение AUC пропранолола (~65%) и С_max (~94%) у больных стенокардией.
Сердечные гликозиды
Дигитоксин	Уменьшение общего клиренса (~27%) и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина.
Дигоксин	У здоровых добровольцев увеличиваются С_max дигоксина на ~45–53%, C_SS дигоксина на ~42% и AUC дигоксина на ~52%.
Иммунологические средства
Циклоспорин	Увеличение AUC, C_SS, С_max циклоспорина на ~45%.
Эверолимус	Возможно повышение уровня эверолимуса в плазме крови.
Сиролимус	Возможно повышение уровня сиролимуса в плазме крови.
Такролимус	Возможно повышение уровня такролимуса в плазме крови.
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы )
Аторвастатин	Возможно повышение уровня аторвастатина в плазме крови.
Ловастатин	Возможно повышение уровня ловастатина в плазме крови.
Симвастатин	Увеличение AUC (~в 2,6 раз) и С_max (~в 4,6 раз) симвастатина.
Агонисты рецепторов серотонина
Алмотриптан	Увеличение AUC (~20%) и С_max (~24%) алмотриптана.
Урикозурические средства
Сульфинпиразон	Увеличение клиренса верапамила (~ в 3 раза) и снижение его биодоступности (~60%).
Другие
Грейпфрутовый сок	Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и С_max R- (~75%) и S‑ (~51%) верапамила. Время полувыведения и почечный клиренс не изменялись.
Зверобой продырявленный	Уменьшается AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим понижением С_max.
Другие виды взаимодействия
Циметидин	Уменьшает клиренс верапамила при внутривенном введении.
	Верапамил, как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном применении с другими препаратами, обладающими подобной способностью. При совместном применении средств для ингаляционной общей анестезии и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, к которым относится верапамил, следует тщательно титровать дозу средства для ингаляционной общей анестезии до достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы. Верапамил может усиливать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). Поэтому следует снижать дозу верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении. Возможно повышение нейротоксичности лития. Верапамил также может снижать содержание лития в сыворотке крови у больных, длительно получающих литий. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Празозин, теразозин	Аддитивное антигипертензивное действие.
Ритонавир и другие противовирусные (ВИЧ) средства	Могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови, поэтому дозы верапамила должны быть снижены.
Карбамазепин	Повышение уровня карбамазепина в плазме крови и появление побочных реакций, как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Рифампицин	Может снижать антигипертензивное действие верапамила.
Колхицин	Является субстратом для изоферментов CYP3A и Р‑гликопротеина, которые в свою очередь, подавляют метаболизм верапамила. Поэтому при одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повышаться.
Сульфинпиразон	Может снижать антигипертензивное действие верапамила.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)	Увеличение кровоточивости.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры	Усиление антигипертензивного действия.
Гиполипидемические средства — Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Симвастатин/ ловастатин/ аторвастатин	Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточных концентраций симвастатина или ловастатина. Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т. е. симвастатином, аторвастатином, ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ‑КоА редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином, хотя и не имеется клинических данных, подтверждающих их взаимодействие.
Флувастатин, правастатин и розувастатин	Не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно. Хотя внутривенный верапамил и применялся совместно с препаратами дигиталиса без серьезных побочных эффектов, но, учитывая то, что эти препараты замедляют AV проводимость, необходимо наблюдение за пациентами для своевременного выявления AV блокады или выраженной брадикардии.
Хинидин	Возможно развитие артериальной гипотензии при совместном применении хинидина и верапамила внутривенно, поэтому эту комбинацию лекарственных средств необходимо применять с осторожностью.
Бета-адреноблокаторы	Одновременное внутривенное введение верапамила и бета-адреноблокаторов приводило к серьезным побочным эффектам (выраженная брадикардия), особенно у больных с кардиомиопатией, сердечной недостаточностью или недавно перенесенным инфарктом миокарда. Бета-адреноблокаторы нужно назначать за несколько часов до или через несколько часов после применения верапамила. Не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила. При совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, удлинением AV проводимости и реполяризации миокарда.

Во
избежание нарушений стабильности не рекомендуется разводить Верапамил
растворами натрия лактата в пластиковых пакетах из ПВХ. Следует избегать
смешивания растворов препарата Верапамил и альбумина, амфотерицина В,
гидралазина или триметоприма и сульфаметоксазола.

Источник

Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)

Входит в состав таких препаратов, как ВЕРАПАМИЛ-БЕЛМЕД
,

ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД
,

ИЗОПТИН
,

ИЗОПТИН^® SR
,

ТАРКА^®
и др. Подробнее о препаратах…

Фармакологическое действие

Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.

Фармакокинетика

Выводится преимущественно почками и 9-16% через кишечник.

Показания к применению

Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Режим дозирования

Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 480 мг.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).

При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.

При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.

При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.

Источник

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Одна таблетка содержит:

Действующее вещество: верапамила гидрохлорид 240,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип PH 101), лактозы моногидрат, натрия альгинат, гипромеллоза 4000 ср (гидроксипропилметилцеллюлоза), гипромеллоза 5 ср (гидроксипропилметилцеллюлоза), магния стеарат.

Оболочка: Опадрай синий OY-30944 [гипромеллоза 6 ср (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 400, краситель индигокарминовый (Е 132), железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)].

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой серовато-голубого цвета, с риской на одной стороне.

Блокатор «медленных» кальциевых каналов

АТХ C08DA01 Верапамил

Фармакодинамика

Верапамил — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное фенилалкиламина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и возможно ионов натрия) через «медленные» каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Снижает потребность миокарда в кислороде, что связано как с прямым действием на миокард на уровне клеточных метаболических процессов, так и с опосредованным действием на сердечную мышцу за счет снижения постнагрузки. Вызывает расширение коронарных сосудов и увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Верапамил существенно замедляет атриовентрикулярную (AV) проводимость, угнетает автоматизм синусового узла. Не влияет или незначительно уменьшает ЧСС при нормальном синусовом ритме, однако у пациентов с синдромом слабости синусового узла может привести к синоатриальной (SA) блокаде и остановке синусового узла.

Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка менее 35%) может наблюдаться острая декомпенсация ХСН.

Верапамил не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови; не влияет на концентрацию в крови других электролитов, глюкозы, креатинина; у нормолипидемических пациентов не влияет на фракции липопротеинов плазмы крови. Обладает местноанестезирующим действием (в 1,6 раза меньшим, чем у прокаина в эквимолярном соотношении).

Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и антигипертензивной активностью.

Антигипертензивная активность верапамила обусловлена снижением общего сопротивления периферических сосудов без компенсаторного увеличения ЧСС. Верапамил
обычно не приводит к развитию ортостатической гипотензии.

Антиангинальное действие верапамила обусловлено расширением крупных коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных областях миокарда, что приводит к улучшению перфузии миокарда. Верапамил устраняет спазм коронарных артерий (как спонтанный, так и индуцированный эргоновином), что обуславливает его эффективность в лечении вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с «классической» стенокардией антиангинальный эффект верапамила, вероятно, обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, уменьшением ЧСС и уменьшением ОПСС (снижением постнагрузки).

Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на «медленные» кальциевые каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая активность синоатриального и атриовентрикулярного узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по «медленным» каналам. Ингибируя поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период (ЭРП) в AV узле пропорционально ЧСС. Верапамил не оказывает влияния на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий. Это приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Верапамил укорачивает ЭРП и облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям. Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями.

Фармакокинетика

Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.

Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20% от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6% от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.

Всасывание

Более 90% верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приема внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приема верапамила внутрь составляет 33%, что обусловлено выраженным эффектом «первичного прохождения» через печень. Биодоступность верапамила при повторном применении увеличивается приблизительно в 2 раза. Время достижения максимальной концентрации (ТС_mах) верапамила в плазме крови составляет 4-5 часов. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема верапамила. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.

Распределение

Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения у здоровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови — около 90%.

Метаболизм

Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов верапамила только норверапамил обладает фармакологической активностью (около 20% по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в доклинических исследованиях на собаках.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) после приема внутрь составляет 3-7 часов. В течение 24 часов около 50% дозы верапамила выводится почками, в течение 5 дней — 70%. До 6% дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4% верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т_1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияние на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 удлиняется из-за более низкого перорального клиренса верапамила и большего объема распределения.

артериальная гипертензия;
ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (классическая стенокардия напряжения); нестабильную стенокардию; стенокардию, обусловленную спазмом коронарных сосудов (стенокардия Принцметала);
пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).

повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата;
кардиогенный шок;
атриовентрикулярная блокада II и III степени, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;
синдром слабости синусового узла (синдром брадикардии-тахикардии), за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;
сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт. ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом;
фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т. ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила;
одновременное применение с ивабрадином;
беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Выраженное снижение АД, острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада I степени, брадикардия, асистолия, дисфункция левого желудочка, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение функции почек и/или тяжелые нарушения функции печени, пожилой возраст.

Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).

Одновременный прием с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови; с колхицином, дабигатраном, другими пероральными антикоагулянтными средствами прямого действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Нет достаточных данных о применении верапамила у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, верапамил можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.

Период грудного вскармливания

Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах. Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема верапамила показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1% от дозы верапамила, которую приняла мать), и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью.

Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффектов у грудных детей, верапамил в период грудного вскармливания следует применять только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, желательно во время приема пищи или сразу после еды, таблетки нельзя рассасывать или разжевывать.

Дозу препарата Верапамил следует подбирать индивидуально и в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания.

Доза для всех рекомендуемых показаний к применению варьирует от 120 (1/2 таблетки) до 480 мг (2 таблетки) один раз в сутки или в 2 приема с интервалом в 12 часов.

При длительном лечении суточная доза не должна превышать 480 мг, однако при кратковременной терапии возможно использование более высокой суточной дозы. В максимальной суточной дозе препарат Верапамил необходимо принимать только в стационаре. Нет ограничений в отношении длительности приема препарата Верапамил. Не следует резко отменять препарат Верапамил после длительной терапии, рекомендуется постепенно снижать дозу (с применением препарата Верапамил в дозах 40 мг и 80 мг) до полной отмены препарата.

Нарушение функции почек

Препарат Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм верапамила замедлен в большей или меньшей степени в зависимости от тяжести нарушения функции печени, что приводит к усилению и увеличению длительности действия верапамила. Поэтому дозу препарата Верапамил у пациентов с нарушением функции печени следует подбирать с особой осторожностью и лечение начинать с более низких доз (возможно применение препарата Верапамил в дозах 40 мг и 80 мг).

Частота нежелательных реакций (HP), указанных ниже, приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1% и < 10%); нечасто (≥ 0,1% и < %); редко (≥ 0,01% и < 0,1%); очень редко (< 0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, «приливы» крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: нарушение переносимости глюкозы, гиперкалиемия.

Нарушения психики

Редко: сонливость;

Частота неизвестна: нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль;

Редко: парестезия, тремор;

Частота неизвестна: гипестезия, периферическая невропатия, экстрапирамидные нарушения, паралич (тетрапарез)¹, судорожные припадки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах;

Частота неизвестна: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Часто: брадикардия;

Нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия;

Частота неизвестна: AV-блокада I, II, III степени, синусовая брадикардия, остановка деятельности синусового узла («синус-арест»), развитие или усугубление сердечной недостаточности, брадиаритмия, асистолия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: «приливы» крови к коже лица, снижение артериального давления;

Частота неизвестна: вазодилатация, эритромелалгия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: бронхоспазм, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, тошнота;

Нечасто: боль в животе;

Редко: рвота;

Частота неизвестна: дискомфорт в животе, вздутие живота, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: гипергидроз;

Частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиморфная экссудативная эритема, алопеция, кожный зуд, пурпура, кожная сыпь, крапивница, эритема, фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: артралгия, мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна: эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: периферические отеки;

Частота неизвестна: повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна: повышение концентрации пролактина, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Прочие

Частота неизвестна: повышенный порог стимуляции².

¹ в период постмаркетингового применения верапамила сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

² это было зарегистрировано у пациентов с кардиостимуляторами во время лечения верапамилом.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления (в некоторых случаях до уровней, которые невозможно измерить), шок, потеря сознания, AV блокада I, II степени, часто в виде периодов Венкебаха с наличием или без выскальзывающего ритма, полная AV блокада с полной атриовентрикулярной диссоциацией, выскальзывающий ритм, остановка сердца, синусовая брадикардия, остановка синусового узла, сердечная недостаточность, асистолия, синоатриальная блокада; гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки.

Лечение: при раннем выявлении (необходимо иметь в виду, что активное вещество высвобождается и всасывается в кишечнике в течение 48 часов после приема препарата внутрь) — промывание желудка рекомендуется во всех случаях, если с момента приема препарата прошло не менее 12 часов, а также в более поздние сроки при сниженной моторике желудочно-кишечного тракта (отсутствие кишечных шумов при аускультации). Лечение симптоматическое и зависит от клинической картины передозировки.

Кальций является специфическим антидотом: вводят 10-20 мл 1% раствора кальция глюконата в виде внутривенной инъекции (2,25-4,5 ммоль), при необходимости вводят повторно или в виде медленной капельной инфузии (например, 5 ммоль/час).

В случае атриовентрикулярной блокады II или III степени, синусовой брадикардии, остановки сердца: атропин, изопреналин, орципреналин или стимуляция сердца.

В случае выявления признаков миокардиальной недостаточности: допамин, добутамин, сердечные гликозиды или кальция глюконат (10-20 мл 10% раствора кальция глюконата). При асистолии необходимо применить бета-адренергическую стимуляцию (изопреналин).

В случае артериальной гипотензии: допамин, добутамин, норэпинефрин (норадреналин). Учитывая замедленное всасывание препарата пролонгированного действия, пациентам могут потребоваться наблюдение и госпитализации в течение 48 часов. Гемодиализ не эффективен.

Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.

Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.

Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом.

В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где С_mах — максимальная концентрация в плазме крови, C_ss — средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).

Возможные виды взаимодействия с верапамилом:

Препарат	Возможное лекарственное взаимодействие	Комментарий
Альфа-адреноблокаторы
Празозин	Увеличение С_mах празозина (~40%), не влияет на Т_1/2 празозина	Дополнительное антигипертензивное действие
Теразозин	Увеличение AUC теразозина (~24%) И С_mах (~25%)
Антиаритмические средства
Флекаинид	Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови
Хинидин	Уменьшение перорального клиренса хинидина (~35%)	Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией
Средства для лечения бронхиальной астмы
Теофиллин	Уменьшение перорального и системного клиренса ~20%	Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%)
Противосудорожные/противоэпилептические средства
Карбамазепин	Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией	Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение
Фенитоин	Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови
Антидепрессанты
Имипрамин	Увеличение AUC имипрамина(~15%)	Не влияет на концентрацию активного метаболита дезипрамина
Гипогликемические средства
Глибенкламид	Увеличение С_mах глибенкламида (~28%), AUC (~26%)
Противоподагрические средства
Колхицин	Увеличение AUC колхицина (~ в 2 раза) и С_mах (~ в 1,3 раза)	Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для Р-гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и Р-гликопротеин. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р-гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел «Побочное действие»)
Противомикробные средства
Кларитромицин	Возможно повышение концентрации верапамила
Эритромицин	Возможно повышение концентрации верапамила
Рифампицин	Уменьшение AUC (~97%) верапамила, С_mах (~94%) и биодоступность при пероральном применении препарата (~92%)	Антигипертензивное действие верапамила может уменьшаться
Телитромицин	Возможно повышение концентрации верапамила
Противоопухолевые cpедства
Доксорубицин	Увеличение AUC доксорубицина(104%) и С_mах (61%) при пероральном назначении верапамила	У пациентов с мелкоклеточным раком легких
Введение верапамила внутривенно не влияет на фармакокинетические параметры доксорубицина	У пациентов с прогрессивными новообразованиями
Барбитураты
Фенобарбитал	Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз
Бензодиазепины и другиe транквилизаторы
Буспирон	Увеличение AUC и С_mах буспирона ~ в 3,4-раза
Мидазолам	Увеличение AUC (~ в 3-раза) и С_mах (~ в 2-раза) мидазолама
Бета-адреноблокаторы
Метопролол	Увеличение AUC (~32,5%) и С_mах (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией	См. раздел «Особые указания»
Пропранолол	Увеличение AUC (~65%) и С_mах (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией
Сердечные гликозиды
Дигитоксин	Уменьшение общего клиренса(~27%)и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина
Дигоксин	Увеличение С_mах (на ~ 44%), С_12h (на ~ 53%), C_ss (на ~ 44%) и AUC (на ~ 50%) дигоксина у здоровых добровольцев	Снизить дозу дигоксина. См. раздел «Особые указания»
Другие сердечно-сосудистые средства
Ивабрадин	Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного понижающего эффекта на частоту сердечных сокращений верапамила к ивабрадину	См. раздел «Противопоказания»
Антагонисты Н₂ рецепторов
Циметидин	Увеличение AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила	Циметидин уменьшает клиренс верапамила после внутривенного введения
Иммунологические/иммуносупрессивные средства
Циклоспорин	Увеличение AUC, C_ss, С_mах (на ~45%) циклоспорина
Эверолимус	Эверолимус: увеличение AUC (~ в 3,5 раза) и С_mах (~ в 2,3 раза) Верапамил: увеличение C_trough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза)	Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса
Сиролимус	Увеличение AUC сиролимуса (~ в 2,2 раза); Увеличение AUC S-верапамила (~ в 1,5 раза)	Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса
Такролимус	Возможно повышение концентрации такролимуса
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)
Аторвастатин	Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~43%.	Дополнительная информация представлена ниже
Ловастатин	Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~63%) и С_mах (~32%) в плазме крови
Симвастатин	Увеличение AUC (~ в 2,6 раза) и С_mах (~ в 4,6 раза) симвастатина
Агонисты рецепторов серотонина
Алмотриптан	Увеличение AUC (~20%) и С_mах (~24%) алмотриптана
Урикозурические средствa
Сульфинпиразон	Увеличение перорального клиренса (~ в 3 раза), снижение биодоступности (~60%)	Антигипертензивное действие может уменьшаться
Антикоагулянты
Дабигатран	Верапамил в лекарственной форме с немедленным высвобождением Увеличение С_mах (до 180%) и AUC (до 150%) дабигатрана Верапамил в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением Увеличение С_mах (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана	Может возникнуть риск кровотечения. Возможно, потребуется снизить дозу дабигатрана при приеме внутрь с верапамилом. (См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Дабигатран)
Другие антикоагулянтные средства прямого действия (ППАК)	На фоне увеличения всасывания ППАК вследствие того, что они являются субстратами Р-гликопротеина, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации ППАК, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности ППАК	По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению ППАК)
Другие
Грейпфрутовый сок	Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и С_mах R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. Т_1/2 и почечный клиренс не изменялись.	Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом.
Зверобой продырявленный	Уменьшение AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим снижением С_mах

Другие возможные виды взаимодействия

Дабигатран

При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_mах и AUC дабигатрана увеличивались, в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (С_mах повысилась на 180%, a AUC — на 150%).

При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_mах повысилась на 90%, a AUC — на 70%), также как при применении многократных доз верапамила (С_mах повысилась на 60%, a AUC — на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (С_mах повышалась на 10%, a AUC — на 20%) поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом введенным парентерально отсутствуют, клинически значимого взаимодействия не ожидается

Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.

Средства, связывающиеся с белками плазмы крови

Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).

Средства для ингаляционной общей анестезии

При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.

Флекаинид

При совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.

Дизопирамид

До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила.

Ивабрадин

В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза.

Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT

Увеличение риска развития удлинения интервала QT.

Вальпроевая кислота

Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.

Никотин

Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.

Ранитидин

Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови.

Препараты кальция

Снижение эффективности верапамила.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме.

Симпатомиметики

Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.

Эстрогены

Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.

Литий

Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.

Миорелаксанты

Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризирующих). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)

Повышение риска кровоточивости.

Этанол (алкоголь)

Повышение концентрации этанола в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (т.е симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры

Усиление антигипертензивного действия.

Острый инфаркт миокарда

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.

Блокада сердца/ Атриовентрикулярная блокада I степени/ Брадикардия/ Асистолия

Верапамил влияет на AV и SA узлы, замедляет AV проводимость и может вызвать развитие AV-блокады II или III степени, брадикардии и, в редких случаях, асистолии. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается у пациентов в пожилом возрасте.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с брадикардией и AV-блокадой I степени. Развитие AV-блокады II или III степени, или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения при необходимости соответствующей терапии.

Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.

Фибрилляция — трепетание предсердий

Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями (в связи с тем, что верапамил облегчает антеградное проведение по дополнительным путям).

Артериальная гипотензия

В некоторых случаях применение верапамила приводит к снижению АД, что может сопровождаться головокружением и симптоматической артериальной гипотензией. У пациентов с артериальной гипотензией снижение АД ниже исходных значений возникает редко.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

В клиническом исследовании при применении верапамила у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией отмечались тяжелые осложнения со стороны сердечнососудистой системы (отек легких, в т. ч. с летальным исходом, артериальная гипотензия, нарушения проводимости сердца).

Сердечная недостаточность

Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки. Не рекомендуется применение верапамила у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, клиническими признаками умеренной или тяжелой сердечной недостаточности, а также у пациентов с любой тяжестью дисфункции левого желудочка, уже получающих бета-адреноблокаторы. У пациентов с легкой и средней сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35%, необходимо добиться стабильного состояния перед началом приема верапамила и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.

Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства

Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (атриовентрикулярная блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердиям наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.

Дигоксин

В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратами CYP3A4, в комбинации с верапамилом. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (такими, как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил. У таких пациентов следует начинать лечение с наименьшей возможной дозы верапамила и с осторожностью увеличить дозу. Если верапамил необходимо назначить пациенту, который уже принимает ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то может потребоваться изменение режима дозирования гиполипидемического препарата.

Нарушения нервно-мышечной передачи

Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена). Сообщалось об остановке дыхания у одного пациента с прогрессирующей мышечной дистрофией после введения верапамила.

Нарушение функции почек

Хотя нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, все-таки следует соблюдать осторожность при применении верапамила у таких пациентов и тщательное наблюдение. Верапамил не выводится при гемодиализе.

Нарушение функции печени

Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Описаны случаи повышения активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) с сопутствующим повышением активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови или без них. Такие изменения в некоторых случаях были временными и могли исчезнуть даже при продолжении лечения верапамилом. В некоторых случаях связь гепатоцеллюлярного поражения с приемом верапамила была подтверждена повторным повышением активности «печеночных» ферментов при возобновлении приема верапамила. В половине случаев у пациентов наряду с повышением активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы имели место клинические симптомы (недомогание, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье). Рекомендуется мониторинг лабораторных показателей функции печени у пациентов, получающих верапамил.

Препарат содержит лактозу. Его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в результате индивидуальной чувствительности. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом и в сочетании с алкоголем. Верапамил может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим, эффекты алкоголя могут быть усилены.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг.

Первичная упаковка: по 10 таблеток в блистер перфорированный из алюминиевой фольги и пленки ПВХ.

Вторичная упаковка: по 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (блистер в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

П N011991/03

Дата регистрации

2011-05-23

Дата переоформления

2020-12-04

Владелец регистрационного удостоверения

АЛКАЛОИД АД СКОПЬЕ
Северная Македония

Производитель

АЛКАЛОИД АД СКОПЬЕ
Северная Македония

Представительство

Источник

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Верапамил

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Показания активных веществ препарата

Верапамил