Ивабрадин таблетки покрытые пленочной оболочкой инструкция

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

• 📜Инструкция по применению Верошпирон^®
• 💊Состав препарата Верошпирон^®
• ✅Показания препарата Верошпирон^®
• 📅Условия хранения препарата Верошпирон^®
• ⏳Срок годности препарата Верошпирон^®

Реклама

Аналоги препарата

Аналоги КФУ

Другие препараты этого производителя

Реклама

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид — 5,390 мг, в пересчете на ивабрадин — 5,000 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 144,710 мг; крахмал кукурузный — 38.000 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,950 мг; магния стеарат — 0,950 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза — 2,700 мг; титана диоксид — 0,570 мг; макрогол-6000 — 0,490 мг; краситель железа оксид желтый — 0,040 мг.

1 таблетка 7,5 мг содержит:

Действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид — 8,085 мг, в пересчете на ивабрадин — 7,500 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 142,015 мг; крахмал кукурузный — 38,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,950 мг; магния стеарат — 0,950 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза — 2,700 мг; титана диоксид — 0,570 мг; макрогол-6000 — 0,490 мг; краситель железа оксид желтый — 0,030 мг; краситель железа оксид красный — 0,010 мг.
В зависимости от фактического содержания активного компонента в субстанции производят пересчет ее количества за счет соответствующего изменения количества наполнителя — лактозы моногидрата до получения теоретической массы ядра.

Дозировка 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до светло-желтого с коричневатым оттенком цвета.
Дозировка 7,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой от розового до розового с оранжевым оттенком цвета. На поперечном разрезе таблеток любой дозировки ядро почти белого цвета.

Антиангинальное средство
АТХ C01EB17 Ивабрадин

Фармакодинамика
Ивабрадин — вещество, замедляющее ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ь каналами сетчатки глаза, сходными с 1г каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект)

и процесс

реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов. В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧССХ систолическое артериальное давление (САД)), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA. У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин. 
Фармакокинетика
Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первичного прохождения» через печень. Одновременный прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приёмом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесном состоянии — около 100 л. Сmах в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации составляет 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации составляет 38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация- время» (AUC)), эффективный Т1/2 — 11 часов. Общий клиренс — примерно 400 мл/мин, почечный — примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность и нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmах) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в этой группе пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:
— при непереносимости или наличии противопоказании к применению бета-адреноблокаторов;
— в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Терапия хронической сердечной недостаточности
Терапия хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

• Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• Кардиогенный шок;
• Острый инфаркт миокарда;
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• Синдром слабости синусового узла;
• Синоатриальная блокада;
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• Зависимость от электрокардиостимулятора (состояния, при которых сердечный ритм обеспечивается исключительно электрокардиостимулятором);
• Нестабильная стенокардия;
• Атриовентрикулярная (AV) блокада II-III степени;
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ- протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Одновременное применение с верапамилом и дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено);
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами); одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Применение препарата Ивабрадин противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
В настоящее время имеется недостаточное количество данных по применению ивабрадина у беременных женщин. В доклинических исследованиях выявлены репродуктивная токсичность, эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина противопоказано во время беременности.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется в молоко. Однако у женщин отсутствуют сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко, поэтому применение ивабрадина в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат Ивабрадин следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ.
Рекомендуемая начальная доза препарата не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки у пациентов в возрасте до 75 лет.
Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель, начальная доза хорошо переносилась, ЧСС в покое остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших ивабрадин в дозе 2,5 мг (по ½ таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки. Применение препарата следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительное или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3-х месяцев терапии.
Если на фоне терапии ивабрадином ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу ивабрадина — вплоть до 2,5 мг (по ½ таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Если при снижении дозы ивабрадина ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием ивабрадина следует прекратить.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильным течением ХСН.
Рекомендуемая начальная доза препарата Ивабрадин составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).
После двух недель применения суточная доза ивабрадина может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае, если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин, или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость, или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по ½ таблетки 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения ивабрадина ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин, или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, принимающих ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза ивабрадина должна быть снижена до более низкого уровня.
Если у пациентов, принимающих ивабрадин в дозе 2,5 мг (по ½ таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза ивабрадина может быть увеличена.
Если ЧСС остается менее 50 уд./мин, или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение ивабрадина следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Применение у пациентов старше 75 лет
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (по ½ таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы ивабрадина.
Нарушение функции почек
Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению ивабрадина у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат Ивабрадин следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим доз. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение ивабрадина у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации ивабрадина в плазме крови) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом его действия.
Перечень нежелательных реакций
Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
нечасто — эозинофилия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто — гиперурикемия.
Нарушения со стороны нервной системы
часто — головная боль, особенно в первый месяц терапии, головокружение, возможно, связанное с брадикардией;
нечасто — обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушение со стороны органа зрения
очень часто — нарушения световосприятия (фосфены).
Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалась у 14,5 % пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадения зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем могла возникать повторно. Выраженность фотопсии. как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77,5 % случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения;
часто – нечеткость зрения;
нечасто — диплопия, нарушение зрения.
Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто — вертиго.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
часто — брадикардия (у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5 % пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд/мин); AV блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ); желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий (В клиническом исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных двойных заслепленных клинических исследований II/III фазы с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4,86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах; отношение рисков 1,26; 95% доверительный интервал [1,15-1,39]).
нечасто — ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия.
очень редко — AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов
часто — неконтролируемое изменение АД.
нечасто — выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто — одышка.
Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта
нечасто — тошнота, запор, диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто — кожная сыпь, эритема.
редко — кожный зуд, ангионевротический отек, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
нечасто — спазм мышц.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто — астения, возможно связанная с брадикардией; повышенная утомляемость, возможно связанная с брадикардией.
редко — недомогание, возможно связанное с брадикардией.
Лабораторные и инструментальные показатели
нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

Симптомы
Передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка электрокардиостимулятора.

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.
Фармакодинамические взаимодействия
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин
  , дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Сопутствующее применение с осторожностью
Калийнесберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Фармакокинетические взаимодействия
Изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450
Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина в крови.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказанные сочетания лекарственных средств
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Грейпфрутовый сок
На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период применения ивабрадина по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.
Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина — 2,5 vu 2 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при одновременном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина, что приведет к необходимости применения более высокой дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии ивабрадином следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами
Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин одновременно применялся с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией
Ивабрадин показан только для симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку он не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно­сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.
Контроль ЧСС
Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушения сердечного ритма
Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать мониторирование ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им следует обратиться к врачу в случае появления таких симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.
Применение у пациентов с брадикардией
Ивабрадин противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»), Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу ивабрадина. Если при снижении дозы ивабрадина ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, прием ивабрадина следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии
Применение ивабрадина одновременно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии не было отмечено. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность
Следует рассматривать вопрос о назначении ивабрадина только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять ивабрадин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению в данной группе пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется назначать ивабрадин непосредственно после перенесенного инсульта, т. к. отсутствуют данные по применению в этот период времени.
Функции зрительного восприятия
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакокинетика»). В настоящее время не было выявлено токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза, однако его влияние на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабрадина. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) ивабрадин следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).
Вспомогательные вещества
В состав таблеток препарата Ивабрадин входит лактоза, поэтому их не следует применять пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Артериальная гипотензия
В связи с недостаточным количеством клинических данных, ивабрадин следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.
Ивабрадин противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (САД менее 90 мм рт. ст. и ДАД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — сердечные аритмии
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием ивабрадина следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT
Ивабрадин не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При необходимости такой терапии требуется строгий контроль ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Снижение ЧСС, в том числе вследствие приема ивабрадина, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В клиническом исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7,1 %), по сравнению с группой плацебо (6,1 %). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел «Побочное действие»).
Умеренная печеночная недостаточность
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью.

Было проведено специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем с участием здоровых добровольцев. По результатам исследования способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде были описаны случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Ивабрадин может вызывать временные изменения световосприятия, преимущественно в виде фосфен (см. раздел «Побочное действие»). Возможность возникновения таких нарушений световосприятия следует принимать во внимание при управлении автомобилем или другими транспортными средствами в ситуациях, когда могут возникать внезапные изменения интенсивности света, особенно при движении в ночное время.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг и 7,5 мг.

По 10, 14, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

При температуре не выше 25 °С в картонной упаковке (пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-007986

Дата регистрации

2022-03-23

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство

Купить Ивабрадин Медисорб в ГорЗдрав

Купить Ивабрадин Медисорб в megapteka.ru

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Дата последней актуализации: 04.02.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Ивабрадин
• Заказ в аптеках Москвы

Механизм действия

Ивабрадин — селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.

Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. «Побочные действия»).

Фармакодинамика

Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС.  Величина эффекта зависит от исходной ЧСС (т.е. большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения  электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).

Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.

Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6–50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.

Фармакокинетика

C_max и AUC одинаковы для ивабрадина и его метаболита S18982 в растворе для приема внутрь и таблетках при одинаковой дозе.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема натощак T_max ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.

Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20–40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.

Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а V_ss составляет примерно 100 л.

Метаболизм и экскреция

Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного CYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется CYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным T_1/2 2 ч и эффективным T_1/2 примерно 6 ч.

Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ч, почечный — примерно 4,2 л/ч, при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или C_max) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.

Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46–133 превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ.

Клинические исследования

Сердечная недостаточность у взрослых пациентов

Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.

Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% — III класс и 2% — IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50–60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.

Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.

Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 1

Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT

¹ Субъекты, которые умерли в тот же календарный день, когда произошла их первая госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности, учитывались как умершие от сердечно-сосудистой причины.

² Не планировалось проспективно корректировать данные по компонентам первичной комбинированной конечной точки с учетом их множественности.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL приняли участие 10917 взрослых пациентов с ИБС, нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса <40%) и ЧСС в покое ≥60 уд./мин. Пациенты имели стабильные симптомы сердечной недостаточности и/или стенокардии в течение не менее 3 мес и получали традиционные сердечно-сосудистые ЛС в стабильных дозах в течение не менее 1 мес. Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась, и протокол не требовал достижения каких-либо конкретных целевых дозировок для пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ивабрадина в начальной дозе 5 мг 2 раза в день с увеличением дозы до 7,5 мг 2 раза в день в зависимости от ЧСС в покое и переносимости или плацебо. Первичная конечная точка была комбинированной и включала время до смерти от сердечно-сосудистого события, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или по поводу впервые возникшей или прогрессирующей сердечной недостаточности. Большинство пациентов относились к II (61,4%) или III (23,2%) классу по NYHA , но ни один из них не относился к IV классу. При медиане наблюдения в течение 19 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1; 95% ДИ: 0,91; 1,1).

SIGNIFY представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором ивабрадин или плацебо назначали 19102 взрослым пациентам со стабильной ИБС, но без клинически выраженной сердечной недостаточности (I класс по NYHA). Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась. Применение ивабрадина начинали с дозы 7,5 мг 2 раза в день, и доза могла быть увеличена до 10 мг 2 раза в день или снижена до 5 мг 2 раза в день для достижения целевой ЧСС от 55 до 60 уд./мин. Первичной конечной точкой была комбинация первого случая либо смерти от сердечно-сосудистого события, либо инфаркта миокарда. При медиане наблюдения 24,1 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1,08; 95% ДИ: 0,96; 1,2).

Сердечная недостаточность у педиатрических пациентов

Поскольку в исследовании SHIFT ивабрадин продемонстрировал эффективность в улучшении исходов у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, его влияние на ЧСС считалось разумным основанием для вывода о клинических преимуществах его применения у детей с таким заболеванием. Влияние ивабрадина на ЧСС оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с симптоматической дилатационной кардиомиопатией. В исследовании собраны данные о 116 пациентах от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией, синусовым ритмом, сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA/Ross и фракцией выброса левого желудочка ≤45%. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение как минимум 4 нед и получать оптимизированную медикаментозную терапию для достижения ЧСС в покое, соответствующей следующим критериям:

— ≥105 уд./мин в возрастной подгруппе 6–12 мес;

— ≥95 уд./мин в возрастной подгруппе 1–3 года;

— ≥75 уд./мин в возрастной подгруппе 3–5 лет;

— ≥70 уд./мин в возрастной подгруппе от 5 до 18 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ивабрадина или плацебо. Дозы исследуемого препарата титровали в течение периода от 2 до 8 нед для достижения снижения ЧСС на 20% без индукции брадикардии. Целевое снижение ЧСС было достигнуто в конце периода титрования у значительно большей доли пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с плацебо (72 против 16% соответственно, отношение рисков 15; 95% ДИ: 5; 47). Наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС при применении ивабрадина по сравнению с плацебо в конце периода титрования — (−23±11) уд./мин против (−2±12) уд./мин соответственно).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению ивабрадина у беременных женщин не проводились. Основываясь на данных, полученных на животных, ивабрадин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ивабрадина беременным крысам во время органогенеза в дозе, обеспечивающей 1–3-кратную экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ, приводило к эмбриофетальной токсичности и тератогенности, проявляющейся аномальной формой сердца, межжелудочковым дефектом перегородки и сложными аномалиями первичных артерий. С этими тератогенными эффектами у крыс была связана повышенная постнатальная смертность. У беременных кроликов повышенная постимплантационная потеря была отмечена при воздействии (AUC_0–24), в 5 раз превышающем воздействие на человека при МРДЧ. Более низкие дозы не тестировались на кроликах. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов для указанной популяции неизвестен. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков у населения США в целом составляет от 2 до 4%, а расчетный риск выкидыша составляет от 15 до 20% при клинически подтвержденных беременностях.

Следует предупреждать беременную женщину о потенциальном риске для плода.

Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время применения ивабрадина.

Клиническая значимость материнского и/или эмбриофетального риска, связанного с заболеванием. Ударный объем и ЧСС увеличиваются во время беременности, увеличивая сердечный выброс, особенно в I триместре. Беременные пациентки с фракцией выброса левого желудочка менее 35% при максимально переносимых дозах бета-адреноблокаторов могут быть особенно зависимы от ЧСС для увеличения сердечного выброса. Таким образом, беременных пациенток, которые начинают принимать ивабрадин, особенно в I триместре, следует тщательно наблюдать на предмет дестабилизации ХСН, которая может возникнуть в результате замедления ЧСС. Необходимо проводить мониторинг беременных женщин с ХСН в III триместре беременности на предмет развития преждевременных родов.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–15-й дни беременности) в дозах 2,3; 4,6; 9,3 или 19 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенным эффектам. При дозах ≥2,3 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдались повышенная внутриутробная и послеродовая смертность и пороки сердца. Тератогенные эффекты, включая дефект межжелудочковой перегородки и сложные аномалии крупных артерий, наблюдались при дозах ≥4,6 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24). У беременных кроликов пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–18-й дни беременности) в дозах 7; 14 или 28 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенности. Лечение всеми дозами ≥7 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) вызывало увеличение постимплантационных потерь. При высокой дозе 28 мг/кг/сут (примерно в 15 раз больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдалось снижение массы плода и плаценты, а также признаки тератогенного действия (эктродактилия наблюдалась у 2 из 148 плодов из 2 из 18 пометов). В до- и постнатальном исследовании беременные крысы получали ивабрадин перорально в дозах 2,5; 7 или 20 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Крысята F1, рожденные этими самками, получали высокую дозу (приблизительно в 15 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24).

Отсутствует информация о выделение ивабрадина в женское молоко, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Однако исследования на животных показали, что ивабрадин присутствует в молоке крыс. Из-за потенциального риска для младенцев применение ивабрадина при грудном вскармливании не рекомендуется.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сопоставляться ​​с таковой, полученной в другом клиническом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин

Световые феномены (фосфены). Фосфены — явления, описываемые как временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения, ореолы, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни или множественные изображения (возбуждение сетчатки). Фосфены обычно вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Применение ивабрадина может вызывать такие явления, которые, как считается, опосредованы его влиянием на фоторецепторы сетчатки. Они начинаются обычно в течение первых 2 мес лечения, после чего могут повторяться. Обычно сообщалось о проявлениях от легкой до умеренной степени тяжести, приводящих к прекращению лечения у <1% пациентов, большинство случаев разрешалось во время или после лечения.

Педиатрические пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина у детей от 6 мес до 18 лет основана на результатах клинического исследования у пациентов с симптомами сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатией и повышенной ЧСС. В этом исследовании участвовали 73 пациента, получавших ивабрадин в среднем 397 дней, и 42 пациента, получавших плацебо. Брадикардия (симптоматическая и бессимптомная ) возникала с частотой, аналогичной таковой у взрослых. Фосфены отмечались у детей, получавших ивабрадин.

Результаты пострегистрационных наблюдений

Поскольку сообщения о таких побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время пострегистрационного применения ивабрадина у взрослых были выявлены следующие побочные реакции: обмороки, артериальная гипотензия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, ангионевротический отек, эритема, сыпь, зуд, крапивница, головокружение и диплопия, нарушение зрения.

Влияние одновременно принимаемых препаратов (ингибиторы, субстраты, индукторы CYP3A4 и другие одновременно принимаемые ЛС) на фармакокинетику ивабрадина изучали в нескольких исследованиях с однократным и многократным введением.

Взаимодействия с участием изоферментов CYP450

Ивабрадин в основном метаболизируется с участием CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови, а применение индукторов CYP3A4 — снижает ее. Повышение концентрации в плазме может усилить брадикардию и нарушения проводимости. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»). Примеры сильных ингибиторов CYP3A4 включают азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.

Следует избегать одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры умеренных ингибиторов CYP3A4 включают дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок (см. «Меры предосторожности»).

Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры индукторов CYP3A4 включают зверобой, рифампицин, барбитураты и фенитоин.

ЛС с отрицательным хронотропым эффектом

Большинству пациентов, получающих ивабрадин, также назначают бета-адреноблокаторы. Риск развития брадикардии увеличивается при одновременном приеме ЛС, замедляющих сердечный ритм (например, дигоксин, амиодарон, бета-адреноблокаторы). Необходимо контролировать ЧСС у пациентов, принимающих ивабрадин совместно с другими ЛС, обладающими отрицательным хронотропным эффектом.

Другие ЛС

Фармакокинетические исследования показали, что не требуется корректировка дозы при одновременном применении ивабрадина и силденафила, лацидипина, симвастатина, лансопразола, омепразола и варфарина.

Дигоксин. Экспозиция дигоксина не изменялась при одновременном применении с ивабрадином. При одновременном применении ивабрадина и дигоксина коррекция дозы не требуется.

Метформин. Ивабрадин, принимаемый в дозе 10 мг 2 раза в день до достижения равновесного состояния, не влиял на фармакокинетику метформина (чувствительный субстрат для OCT2). Среднее геометрическое (90% ДИ) отношений C_max и AUC_inf метформина при одновременном применении ивабрадина и без него составляло 0,98 (0,83–1,15) и 1,02 (0,86–1,22) соответственно. Не требуется коррекция дозы метформина при одновременном применении с ивабрадином.

Взрослые пациенты с искусственным водителем ритма

Применение ивабрадина рассчитано на снижение ЧСС, ориентируясь на показатели от 50 до 60 уд./мин у взрослых. Пациенты с кардиостимуляторами, установленными на частоту ≥60 уд./мин, не могут достичь целевой ЧСС, равной <60 уд./мин, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с кардиостимуляторами, настроенными на частоту ≥60 уд./мин.

Симптомы: передозировка может привести к развитию тяжелой и продолжительной брадикардии.

Лечение: в случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью может потребоваться временная кардиостимуляция. Может быть рассмотрено поддерживающее лечение, включающее в/в введение жидкостей, атропин и в/в бета-стимулирующие ЛС, такие как изопротеренол.

Эмбриотоксичность

По результатам исследований на животных, ивабрадин может вызвать эмбриотоксичность при введении беременной женщине. Эмбриофетальная токсичность и тератогенные эффекты на сердце наблюдались у плодов беременных крыс, получавших ивабрадин во время органогенеза при воздействии, в 1–3 раза превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции при принятии ивабрадина.

Мерцательная аритмия

Применение ивабрадина увеличивает риск развития мерцательной аритмии. В исследовании SHIFT частота фибрилляции предсердий составила 5% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших ивабрадин, и 3,9% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Необходимо регулярно контролировать сердечный ритм и прекратить прием ивабрадина, если развивается мерцательная аритмия.

Брадикардия и нарушения проводимости

Взрослые пациенты. Брадикардия, остановка синусного узла и сердечная блокада отмечались при применении ивабрадина. Частота развития брадикардии у получавших ивабрадин составила 6% на 1 пациенто-год (2,7% с симптомами, 3,4% бессимптомно) и 1,3% на 1 пациенто-год у пациентов, принимавших плацебо. Факторы риска развития брадикардии включают дисфункцию синусного узла, дефекты проводимости (например, AV-блокада 1-й или 2-й степени, блокада ножек пучка Гиса), желудочковую диссинхронию и использование других ЛС с отрицательным хронотропным действием (например, дигоксин, дилтиазем, верапамил, амиодарон). Брадикардия может увеличить риск удлинения интервала QT, что может привести к тяжелым желудочковым аритмиям , включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно у пациентов с такими факторами риска, как прием ЛС, удлиняющих интервал QT.

Следует избегать одновременного применения верапамила или дилтиазема, которые увеличивают экспозицию ивабрадина и могут сами по себе способствовать снижению ЧСС. Следует избегать применения ивабрадина у пациентов с AV-блокадой 2-й степени при отсутствии функционального кардиостимулятора по требованию.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина были установлены у детей от 6 мес до 18 лет и подтверждены фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями, а также данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов. В педиатрическое исследование было включено 116 пациентов в следующих возрастных группах: 17 пациентов от 6 до менее чем 12 мес, 36 пациентов от 1 года до менее чем 3 года и 63 пациента от 3 до менее чем 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у пациентов младше 6 мес не установлены.

Брадикардия и сердечная блокада первой степени наблюдались у педиатрических пациентов, принимавших ивабрадин. Бессимптомная и симптоматическая брадикардия наблюдались у 6,8 и 4,1% детей, принимавших ивабрадин соответственно. В группе плацебо у 2,4% детей наблюдалась бессимптомная брадикардия, но ни у одного из них не было симптоматической брадикардии. Брадикардию лечили путем титрования дозы, но это не приводило к отмене исследуемого препарата.

Пожилой возраст. Фармакокинетических различий у пожилых (≥65 лет) или очень пожилых (≥75 лет) пациентов по сравнению с общей популяцией не наблюдалось. Однако ивабрадин изучался только у ограниченного числа пациентов в возрасте ≥75 лет.

Печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), т.к. он не изучался в этой популяции и ожидается усиление его системного воздействия (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.