Камфоцин инструкция по применению

• русский

• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Касфоцин

Международное непатентованное название

Каспофунгин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления концентрата, предназначенного для получения раствора для инфузий, 50 мг

Состав

Один флакон содержит:

активное вещество – каспофунгина ацетата 55.5 мг (эквивалентно каспофунгину 50.0 мг),

вспомогательные вещества: сахароза, маннитол, углерода диоксид, кислота хлороводородная, концентрированная; натрия гидроксид, вода для инъекций

Описание

От белого до почти белого цвета лиофилизированная лепешка или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного применения Противогрибковые препараты для системного применения. Другие противогрибковые препараты для системного применения. Каспофунгин.

Код АТХ J02АХ04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Распределение

Каспофунгин активно связывается с альбумином. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови колеблется от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет значительную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме и является этапом управления скоростью в обеих фазах альфа- и бета-диспозиций. Распределение в тканях достигало максимума через 1,5-2 дня после введения дозы, 92 % которой было распределено в тканях. Вероятно лишь небольшая часть каспофунгина, распределенного в тканях, позже возвращается в плазму в виде исходного соединения. Поэтому выведение происходит без равновесного распределения, и истинной оценки объема распределения каспофунгина в настоящее время невозможно получить.

Биотрансформация

Каспофунгин подвергается спонтанной деградации до открытого кольцевого соединения. Дальнейший метаболизм включает пептидный гидролиз и N-ацетилирование. Два промежуточных продукта, образующихся при деградации каспофунгина до данного соединения с открытым кольцом, образуют ковалентные аддукты (или продукты присоединения) с белками плазмы, приводя к низкоуровнемому, необратимому связыванию с белками плазмы.

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 цитохрома P450. В клинических исследованиях, каспофунгин не индуцировал и не ингибировал метаболизм CYP3A4 других лекарственных препаратов. Каспофунгин не является субстратом для P-гликопротеина и является слабым субстратом для ферментов цитохрома-P450.

Выведение

Выведение каспофунгина из плазмы происходит медленно c клиренсом 10- 12 мл/мин. Плазменные концентрации каспофунгина снижаются полифазно после однократных внутривенных инфузий в течение 1 часа. Короткая альфа-фаза имеет место сразу после инфузии, за ней следует бета-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также появляется дополнительная гамма-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение, а не экскреция или биотрансформация, является доминирующим механизмом, влияющим на плазменный клиренс.

Приблизительно 75 % дозы радиоактивно меченного препарата восстанавливалось в течение 27 дней: 41 % в моче и 34 % в кале. В течение первых 30 часов после введения экскреция или биотрансформация каспофунгина небольшая. Экскреция происходит медленно, и конечный период полувыведения препарата с радиоактивностью составил от 12 до 15 дней. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4 % дозы).

Каспофунгин демонстрирует умеренную нелинейную фармакокинетику с повышенным накоплением при увеличении дозы, и зависимость дозы от времени для достижения стабильного состояния при введении многократной дозы.

Отдельные группы пациентов

Повышенная экспозиция каспофунгина наблюдалась у взрослых пациентов с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, у женщин и пожилых. Обычно повышение было умеренным и не достаточно большим и не требовало коррекции дозы. У взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести или у пациентов с более высоким весом может потребоваться коррекция дозы (см. ниже).

Вес: в популяционном фармакокинетическом анализе у взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что вес влияет на фармакокинетику каспофунгина. Плазменные концентрации снижаются с увеличением веса. Предполагалось, что средняя экспозиция у взрослого пациента массой 80 кг будет примерно на 23% ниже, чем у взрослого пациента весом 60 кг (см. Способ применения и дозы).

Печеночная недостаточность: у взрослых пациентов с легкой и средней тяжести печеночной недостаточностью AUC увеличивается примерно на 20 % и 75 %, соответственно. Клинический опыт применения у взрослых пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у детей с любой степенью тяжести печеночной недостаточности отсутствует. В исследовании многократных доз снижение суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести продемонстрировало значение AUC, аналогичное полученному у взрослых испытуемых с нормальной печеночной функцией, принимающих стандартный режим (см. Способ применения и дозы).

Почечная недостаточность: в клиническом исследовании однократных доз по 70 мг фармакокинетика каспофунгина была схожа у взрослых добровольцев с почечной недостаточностью легкой степения тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и испытуемых из группы контроля. У пациентов со средней тяжестью (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), тяжелой (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и терминальной стадией (клиренс креатинина <10 мл/мин, требуется диализ) почечной недостаточности умеренно увеличились плазменные концентрации каспофунгина после введения однократной дозы (в диапазоне от 30 до 49 % для AUC). Однако у взрослых пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, принимавших многократные ежедневные дозы каспофунгина в 50 мг, значительное влияние наличия легкой или тяжелой почечной недостаточности на концентрации каспофунгина отсутствовало. Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью. Каспофунгин не поддается диализу, поэтому дополнительная дозировка после гемодиализа не требуется.

Пол: плазменные концентрации каспофунгина были в среднем на 17-38 % выше у женщин, чем у мужчин.

Пожилые: умеренное увеличение AUC (28 %) и C24h (32 %) наблюдалось у пожилых мужчин по сравнению с молодыми мужчинами. У пациентов, которые лечились эмпирически или у которых был инвазивный кандидоз, аналогичное умеренное влияние возраста наблюдалось у пациентов старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Раса: фармакокинетические данные пациентов показали, что клинически значимых различий в фармакокинетике каспофунгина не наблюдалось среди кавказоидов, негроидной расы, латиноамериканцев и метисов.

Дети: у детей и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 ежедневно (максимум 70 мг в сутки), плазменное значение AUC0-24 ч каспофунгина в целом сопоставимо с таковым у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин 50 мг в сутки. Всем подросткам вводили дозы >50 мг в сутки, и, фактически, 6 из 8 получали максимальную дозу 70 мг/сутки. Плазменные концентрации каспофунгина у данных подростков были снижены по сравнению со взрослыми, получавшими 70 мг в день, причем эта доза чаще всего назначалась подросткам.

У детей (в возрасте от 2 до 11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 ежедневно (максимум 70 мг в день), плазменное значение AUC0-24ч каспофунгина после многократных доз было сопоставимо с таковой у взрослых, получавших каспофунгин по 50 мг/сутки.

У детей раннего возраста (от 12 до 23 месяцев), которым вводили каспофунгин по 50 мг/м2 ежедневно (максимум 70 мг в день), плазменное значение AUC0-24hr каспофунгина после многократных доз было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших каспофунгин по 50 мг в сутки, и у детей старшего возраста (от 2 до 11 лет), получавших 50 мг/м2 в сутки.

В общем, доступные данные по фармакокинетике, эффективности и безопасности ограничены у пациентов в возрасте от 3 до 10 месяцев. Фармакокинетические данные, полученные у одного 10-месячного ребенка, которому вводили 50 мг/м2 в сутки, показали AUC0-24hr в том же диапазоне, что и у детей старшего возраста и взрослых, получавших дозы 50 мг/м2 и 50 мг, соответственно, в то время как у одного 6-месячного ребенка, которому вводили по 50 мг/м2, значение AUC0-24hr было в несколько выше.

У новорожденных и младенцев (<3 месяцев), которым вводили каспофунгин по 25 мг/м2 в сутки (соответствующая средняя суточная доза 2,1 мг/кг), пиковая концентрация каспофунгина (C1hr) и концентрация каспофунгина (C24hr) после многократных доз были сопоставимы с таковыми у взрослых, получавших каспофунгин по 50 мг в сутки. В 1ый день значение C1hr было сопоставимо, а C24hr умеренно повышено (36 %) у данных новорожденных и младенцев по сравнению со взрослыми. Однако наблюдалась изменчивость как C1hr (4ый день, среднее геометрическое— 11,73 мкг/мл, диапазон от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C24hr (4ый день, среднее геометрическое— 3,55 мкг/мл, диапазон от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Измерения AUC0-24hr не выполнялись в данном исследовании из-за редкого забора образцов плазмы. Следует отметить, что эффективность и безопасность каспофунгина не изучались в достаточной степени в проспективных клинических испытаниях с участием новорожденных и младенцев младше 3 месяцев.

Фармакодинамика

Механизм действия

Каспофунгина ацетат представляет собой полусинтетическое соединение липопептида (эхинокандина), синтезированное из продукта фермента-ции Glarea lozoyensis. Ацетат каспофунгина ингибирует синтез бета (1,3) -D-глюкана, существенного компонента клеточной стенки многих нитевидных грибов и дрожжей. Бета (1,3) -D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих.

Каспофунгин продемонстрировал фунгицидную активность против дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что воздействие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели апикальных вершин гифы и точек ветвления, где происходит рост и деление клеток.

Фармакодинамические эффекты

Каспофунгин обладает активностью in vitro против видов Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] и Aspergillus candidus [N = 3]). Каспофунгин также обладает активностью in vitro против видов Candida (Candida albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] и Candida tropicalis [N = 258]), включая изоляты с множественной резистентностью из-за мутаций белков-транспортеров и изоляты с приобретенной или природной резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину. Тестирование чувствительности было выполнено с помощью методов M38-A2 (для видов Aspergillus) и M27-A3 (для видов Candida) в соответствии с модификацией Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI, ранее известный как Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам [NCCLS]).

Стандартизированнные методы тестирования чувствительности для дрожжевых грибков были установлены Европейским комитетом по тестированию противомикробной чувствительности (EUCAST). Из-за значительного межлабораторного разброса диапазонов MIC (минимальная подавляющая концентрация) для каспофунгина пограничные значения MIC EUCAST еще не установил. Не имея пограничных значений, изоляты Candida, чувствительные к анидулафунгину, а также к микафунгину, следует считать чувствительными к каспофунгину. Аналогично, изоляты C. Parapsilosis, умеренно-резистентные к анидулафунгину и микафунгину, можно считать умеренно-резистентными к каспофунгину.

Механизм резистентности

Изоляты Candida со cниженной чувствительностью к каспофунгину были идентифицированы у небольшого числа пациентов во время лечения (значения MIC для каспофунгина >2 мг/л (4-30-кратные повышения MIC) были зарегистрированы с использованием стандартизированных методов тестирования MIC, одобренных CLSI). Механизмом идентифицированной резистентности являются мутации генов FKS1 и/или FKS2 (для C. glabrata). Эти случаи ассоциировались с неблагоприятными клиническими исходами.

Развитие in vitro резистентности к каспофунгину выявлено у грибков Aspergillus. Резистентность к каспофунгину наблюдалась при ограниченном клиническом применении у больных с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен. Случаи резистентности к каспофунгину у различных клинических изолятов Candida и Aspergillus встречались редко. Наблюдалась резистентность Candida к каспофунгину, но случаи могут различаться в зависимости от вида или региона.

Клиническая эффективность и безопасность

Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов: в клиническом исследовании с участием 239 пациентов сравнивали эффективность каспофунгина и амфотерицина B. У 24 пациентов была нейтропения, у 186 пациентов (77%) была кандидемия, у 19 (8%) — кандидозный перитонит. Каспофунгин 50 мг один раз в сутки вводили после нагрузочной дозы 70 мг, а амфотерицин B вводили по 0,6-0,7 мг/кг/сутки пациентам без нейтропении или по 0,7-1,0 мг/кг/сутки пациентам с нейтропенией. Средняя продолжительность внутривенной терапии составила 11,9 дней (от 1 до 28 дней). Частота благоприятных ответов на лечение инвазивного кандидоза была для каспофунгина (73 % [80/109]) и амфотерицина B (62 % [71/115]) [разница 12,7 % (95,6 % ДИ -0,7, 26,0)]. У пациентов с кандидемией частота благоприятного ответа в была для каспофунгина (72 % [66/92]) и амфотерицина B (63 % [59/94]) [разница 10,0 % (95,0 % ДИ -4,5, 24,5)]. Частота благоприятного ответа у пациентов с нейтропенией составила 7/14 (50 %) в группе каспофунгина и 4/10 (40 %) в группе амфотерицина B. Эти ограниченные данные подтверждаются результатами исследования эмпирической терапии. В другом исследовании сравнивались суточные дозы каспофунгина: по 50 мг/сутки (после нагрузочной дозы в 70 мг в 1 день) и по 150 мг/сутки. Каспофунгин вводили на протяжении 2 часов (вместо стандартного 1-часового введения). У 8% пациентов была нейтропения. Общая частота благоприятного ответа в конце лечения каспофунгином была схожа в 2х группах лечения: 72 % (73/102) и 78 % (74/95) для групп лечения каспофунгином по 50 мг и 150 мг, соответственно (разница 6,3 % [95 % ДИ -5,9, 18,4]).

Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов: в открытом несравнительном исследовании оценивали безопасность, переносимость и эффективность каспофунгина у 69 пациентов. Из них у 84% пациентов была резистентность (прогрессирование заболевания или отсутствие улучшений при использовании другой противогрибковой терапии в течение не менее 7 дней) и у 16% — непереносимость других стандартных противогрибковых терапий. У большинства больных были основные заболевания (микоз был вторичным заболеванием или осложнением): гематологическая злокачественная опухоль [N = 24], трансплантация алогенного костного мозга или стволовых клеток [N = 18], трансплантация органов [N = 8], солидная опухоль [N = 3] или другие заболевания [N = 10]. Благоприятный ответ включал клинически значимое улучшение на рентгеновских снимках, а также улучшение симптомов. Средняя продолжительность лечения составила 33,7 дней (от 1 до 162 дней). Благоприятный ответ был у 41 % (26/63) пациентов, принимавших не менее одной дозы каспофунгина, у 50 % (26/52) пациентов, получавших лечение каспофунгином более 7 дней. Частота благоприятного ответа у пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения составила 36 % (19/53) и 70 % (7/10), соответственно. Частота ответа среди пациентов с легочными и внелегочными формами заболевания составила 47 % (21/45) и 28 % (5/18), соответственно. Среди пациентов с внелегочным аспергиллезом (с поражением ЦНС) у 2 из 8 был благоприятный ответ.

Эмпирическая терапия у взрослых пациентов с фебрильной нейтропенией: в клиническом исследовании 1111 пациентов с персистирующей лихорадкой [>38,0°C] и нейтропенией [<500 клеток/мм3] (в результате химиотерапии злокачественной опухоли или трансплантации гематопоэтических стволовых клеток) получали каспофунгин 50 мг один раз в сутки после нагрузочной дозы 70 мг, или липосомальный амфотерицин B 3,0 мг/кг/сутки. Максимальная продолжительность противогрибковой терапии была 28 дней и должна была продолжаться в течении 72 ч после исчезновения признаков нейтропении. Из-за ухудшения клинического состояния и продолжающейся лихорадки после 5 дней лечения увеличили дозу препарата: у 13,3 % пациентов, леченных каспофунгином, до 70 мг/сутки и у 14,3 %, леченных липосомальным амфотерицином B, до 5,0 мг/кг/сутки. Общий благоприятный ответ (N=1095) при лечении каспофунгином (33,9 %) был сопоставим с таковым как при лечении липосомальным амфотерицином B (33,7 %) [разница 0,2 % (95,2 % CI –5,6, 6,0)], который также включал отсутствие отмены исследуемого препарата из-за лекарственной токсичности или отсутствия эффективности (каспофунгин 89,7 % [499/556], липосомальный амфотерицин B 85,5 % [461/539]), разрешение лихорадки во время нейтропении (каспофунгин 41,2 % [229/556], липосомальный амфотерицин B 41,4 % [223/539]). Частота ответа на каспофунгин и липосомальный амфотерицин B для исходных инфекций, вызванных видами Aspergillus, составила, соответственно, 41,7 % (5/12) и 8,3 % (1/12), и вызванных видами Candida, составила 66,7 % (8/12) и 41,7 % (5/12). Пациенты в группе каспофунгина подверглись заражению новыми инфекциями, вызванными следующими редкими видами грибков: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) и Rhizopus (1).

Дети

Безопасность и эффективность каспофунгина оценивались у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет в двух проспективных, многоцентровых исследованиях.

В первом рандомизированном, двойном слепом исследовании с участием 82 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет сравнивали каспофунгин (внутривенно (в/в) 50 мг/м2/сут. после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1ый день) с липосомальным амфотерицином B (в/в 3 мг/кг/сут.) в схеме лечения 2:1 (56 пациентов получали каспофунгин, 26 — липосомальный амфотерицин B) в качестве эмпирической терапии у детей с персистирующей лихорадкой и нейтропенией. Общая частота благоприятного ответа составила 46,6 % (26/56) для каспофунгина и 32,2 % (8/25) для липосомального амфотерицина B.

Во втором проспективном, открытом, несравнительном исследовании оценивались безопасность и эффективность каспофунгина (в качестве резервной терапии) у 48 детей (от 6 месяцев до 17 лет) с инвазивным кандидозом (N=37), эзофагеальным кандидозом (N=1) и инвазивным аспергиллезом (N=10). Каспофунгин вводили в/в по 50 мг/м2 один раз в сутки после нагрузочной дозы в 70 мг/м2 в 1ый день (не превышая 70 мг в сутки). Частота благоприятного ответа в конце лечения каспофунгином была следующая: 81 % (30/37) при инвазивном кандидозе, 50 % (5/10) при инвазивном аспергиллезе и 100 % (1/1) при эзофагеальном кандидозе.

Показания к применению

— лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей

— лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей с резистентностью или непереносимостью амфотерицина B, липидных форм амфотерицина B и/или итраконазола. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после как минимум 7 дней предшествующей противогрибковой терапии в эффективных терапевтических дозах

— эмпирическая терапия при подозрении грибковых инфекций (таких как Candida или Aspergillus) у взрослых или детей с фебрильной нейтропенией

Способ применения и дозы

Касфоцин должен назначать терапевт, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Взрослые пациенты

В 1ый день следует ввести однократную нагрузочную дозу 70 мг, затем вводят по 50 мг в день. Пациентам весом более 80 кг после начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется вводить по 70 мг Касфоцина в день. Коррекция дозы в зависимости от пола или расы не требуется.

Дети (от 12 месяцев до 17 лет)

У детей (от 12 месяцев до 17 лет) доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела пациента (по формуле Мостеллера). По всем показаниям в 1ый день вводят однократную нагрузочную дозу 70 мг/м2 (не превышать фактическую дозу 70 мг!), затем по 50 мг/м2 ежедневно (не превышать фактическую дозу в 70 мг в день!). Если суточная доза 50 мг/м2 хорошо переносится, но не обеспечивает адекватный клинический ответ, суточная доза может быть увеличена до 70 мг/м 2/день (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг!).

Безопасность и эффективность каспофунгина недостаточно изучены в клинических испытаниях с участием новорожденных и младенцев до 12 месяцев. При лечении данной возрастной группы рекомендуется соблюдать осторожность. Ограниченные данные свидетельствуют, что для новорожденных и младенцев до 3 месяцев можно рассматривать дозу каспофунгина 25 мг/м2 в день, а для младенцев в возрасте от 3 до 11 месяцев — 50 мг/м2 в день.

Продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии должна основываться на клиническом ответе пациента. Терапия должна продолжаться до 72 часов после разрешения нейтропении (ANC≥ 500). Пациенты с подтвержденной грибковой инфекцией должны получать терапию в течение как минимум 14 дней, и лечение следует продолжать в течение как минимум 7 дней после устранения нейтропении и клинических симптомов.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза должна основываться на клиническом и микробиологическом ответе пациента. После улучшения клинической картины инвазивного кандидоза и получения отрицательных результатов микробиологических тестов можно рассмотреть возможность перехода на пероральную противогрибковую терапию. В целом, противогрибковая терапия должна продолжаться как минимум 14 дней после последнего положительного результата высева культуры.

Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом конкретном случае и в зависимости от тяжести основного заболевания пациента, восстановления после иммуносупрессии и клинического ответа. В целом лечение должно продолжаться не менее 7 дней после устранения симптомов.

Сведения о безопасности лечения продолжительностью более 4 недель ограничены. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что каспофунгин хорошо переносится и при более длительных курсах лечения (до 162 дней у взрослых и до 87 дней у детей).

Особые группы пациентов

Пожилые

У пожилых пациентов (65 лет и старше) площадь под кривой (AUC) увеличивалась приблизительно на 30 %. Однако систематическая коррекция дозы не требуется. Опыт лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Для взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5 – 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Согласно фармакокинетическим данным взрослым пациентам с печеночной недостаточностью средней тяжести (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется доза каспофунгина 35 мг в день. В 1ый день необходимо ввести начальную нагрузочную дозу 70 мг. Клинический опыт применения у взрослых пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (выше 9 баллов по шкале Чайльда-Пью) и у детей с любой степенью тяжести печеночной недостаточности отсутствует.

Одновременное введение с индукторами метаболических ферментов

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что при одновременном введении каспофунгина с некоторыми индукторами метаболических ферментов взрослым пациентам рекомендуется повышение суточной дозы каспофунгина до 70 мг, следующей после нагрузочной дозы 70 мг (см. Лекарственные взаимодействия). Когда каспофунгин вводится одновремен-но с этими же индукторами метаболических ферментов детям от 12 месяцев до 17 лет (см. Лекарственные взаимодействия), рекомендуемая доза каспофунгина — 70 мг/м 2 ежедневно (не должна превышать фактическую суточную дозу 70 мг!).

Способ введения

После восстановления и разведения раствор Касфоцина следует вводить путем медленной внутривенной инфузии в течение примерно 1 часа, 1 раз в сутки.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА КАСФОЦИНА ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ

Восстановление (растворение) Касфоцина

НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ РАСТВОРИТЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЛЮКОЗУ, поскольку Касфоцин нестабилен в растворах, содержащих глюкозу. НЕ СМЕШИВАЙТЕ И НЕ ВВОДИТЕ ОДНОВРЕМЕННО КАСФОЦИН С ЛЮБЫМИ ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ, так как нет данных о совместимости Касфоцина с другими внутривенными субстанциями, добавками или лекарственными средствами. Визуально проверьте раствор для инфузии на наличие твердых частиц или изменение цвета.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Касфоцин, 50 мг лиофилизата для приготовления концентрата, предназначенного для получения раствора для инфузий

Указания по применению у взрослых пациентов

Шаг 1. Приготовление первичного раствора (восстановленного) во флаконе

Перед разведением холодный флакон с порошком Касфоцина необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10.5 мл воды для инъекций или раствора Рингера. Концентрация препарата в первичном растворе (во флаконе 50 мг) составит 5.2 мг/мл.

Белый или почти белый лиофилизированный порошок должен полностью раствориться. Осторожно перемешайте содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Восстановленный первичный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц или изменения цвета. Восстановленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °C и ниже.

Шаг 2 Добавление восстановленного Касфоцина в раствор для инфузий

В качестве растворителей используются раствор хлорида натрия для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Раствор для инфузии готовят путем асептического добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как указано в таблице 1 ниже) в инфузионный мешок или флакон объемом 250 мл. По медицинским показаниям можно применять для инфузии уменьшенный объем в 100 мл для суточных доз 50 мг или 35 мг. Не использовать, если раствор мутный или образовался осадок.

Таблица 1. Приготовление инфузионного раствора для взрослых пациентов (с использованием флакона 50 мг)

* 10,5 мл необходимо использовать для восстановления всех флаконов.

Указания по применению у детей

Расчет площади поверхности тела для определения дозы у детей

Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ) ребенка по следующей формуле (формула Мостеллера):

ППТ (м2) =

Приготовление инфузионного раствора 70 мг/м2 для детей в возрасте >3 месяцев (с использованием флакона 50 мг)

• Определите фактическую нагрузочную дозу для ребенка с помощью ППТ пациента (рассчитанную выше) по следующей формуле:

  ППТ (м2) х 70 мг/м2 = нагрузочная доза.

  Максимальная нагрузочная доза в 1ый день не должна превышать 70 мг, независимо от рассчитанной дозы для пациента.

• Доведите охлажденный флакон Касфоцина до комнатной температуры.

• Соблюдая стерильность, добавьте 10,5 мл воды для инъекций.

  a/ Данный восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25°C или ниже. b/ Это поможет получить конечную концентрацию каспофунгина во флаконе, равную 5,2 мг/мл (при использовании флакона 50 мг).

• Извлеките из флакона объем препарата равный рассчитанной нагрузочной дозе (Шаг 1). c/ Соблюдая стерильность, перенесите данный объем (мл) восстановленного Касфоцина в мешок (или флакон) для в/в инфузий, содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % физиологического раствора для инъекций или раствора Рингера с лактатом. Или объем (мл) восстановленного Касфоцина можно добавить к уменьшенному объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % физиологического раствора для инъекций или раствора Рингера с лактатом, не превышая конечной концентрации 0,5 мг/мл. Данный раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25°C или ниже, или в течение 48 часов при хранении охлажденным до температуры от 2 до 8°C.

  Приготовление инфузионного раствора 50 мг/м2 для детей в возрасте >3 месяцев (с использованием флакона 50 мг)

• Определите фактическую суточную поддерживающую дозу для ребенка с помощью ППТ пациента (рассчитанную выше) по следующей формуле:

  ППТ (м2) х 50 мг/м2 = суточная поддерживающая доза

  Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от рассчитанной дозы для пациента.

• Доведите охлажденный флакон Касфоцина до комнатной температуры.

• Соблюдая стерильность, добавьте 10,5 мл воды для инъекций.

  a/ Данный восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25°C или ниже. b/ Это поможет получить конечную концентрацию каспофунгина во флаконе, равную 5,2 мг/мл.

• Извлеките из флакона объем препарата, равный рассчитанной суточной поддерживающей дозе (Шаг 1). с/ Соблюдая стерильность, перенесите данный объем (мл) восстановленного Касфоцина в мешок (или флакон) для в/в инфузий, содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % физиологического раствора для инъекций или раствора Рингера с лактатом. Или объем (мл) восстановленного Касфоцина можно добавить к уменьшенному объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % физиологического раствора для инъекций или раствора Рингера с лактатом, не превышая конечной концентрации 0,5 мг/мл. Данный раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25°C или ниже, или в течение 48 часов при хранении охлажденным до температуры от 2 до 8°C.

  Примечания по приготовлению:

• Белая или почти белая лепешка (или порошок) должна раствориться полностью. Осторожно перемешайте, пока не будет получен прозрачный раствор.

• Визуально изучите восстановленный раствор на наличие твердых примесей или изменение цвета во время восстановления или перед инфузией. Не использовать, если раствор мутный или образовался осадок.

• Содержимое флакона с указанной дозой Касфоцина обеспечивает полную суточную дозу (50 мг) при извлечении 10 мл восстановленного раствора из флакона.

  Касфоцин, лиофилизат для приготовления концентрата, предназначенного для получения раствора для инфузий для получения дозы 70 мг (с использованием флакона 50 мг)

  Указания по применению у взрослых пациентов

  Шаг 1. Приготовление первичного раствора (восстановленного) во флаконе

  Перед разведением холодный флакон с порошком Касфоцина необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10.5 мл воды для инъекций или раствора Рингера. Концентрация препарата в первичном растворе (во флаконе 50 мг) составит 5.2 мг/мл.

  Белый или почти белый лиофилизированный порошок должен полностью раствориться. Осторожно перемешайте содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Восстановленный первичный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц или изменения цвета. Восстановленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °C и ниже.

  Шаг 2 Добавление восстановленного Касфоцина в раствор для инфузий

  В качестве растворителей используются раствор хлорида натрия для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Раствор для инфузии готовят путем асептического добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как указано в таблице 2 ниже) в инфузионный мешок или флакон объемом 250 мл. По медицинским показаниям можно применять для инфузии уменьшенный объем в 100 мл для суточных доз 50 мг или 35 мг. Не использовать, если раствор мутный или образовался осадок.

  Таблица 2. Приготовление конечного инфузионного раствора Касфоцина (с использованием флакона 50 мг)

  Доза* Касфоцина	Объем первичного раствора Касфоцина для добавления в емкость с растворителем для в/в инфузии	Стандартное разведение (первичный раствор Касфо-цина + 250 мл растворителя) концентрация конечного инфузионного раствора	Разведение в уменьшенном объеме (первичный раствор Касфоцина + 100 мл растворителя) концентрация конечного инфузионного раствора
  70 мг (из 2 фл. по 50 мг)**	14 мл	0.28 мг/мл	не рекомендуется

  * 10,5 мл необходимо использовать для восстановления всех флаконов.

  **при отсутствии флакона по 70 мг, дозу можно приготовить из 2 флаконов по 50 мг

Побочные действия

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и вероятно гистамин-опосредованные побочные реакции) (см. раздел Особые указания).

Также сообщалось об отеке легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (ARDS) и рентгенографических инфильтратах у пациентов с инвазивным аспергиллезом.

Взрослые пациенты

В клинических исследованиях безопасности каспофунгина участвовали 1865 взрослых пациентов, принимавших одну или несколько доз препарата. Из них 564 пациента были с фебрильной нейтропенией (после химиотерапии злокачественных опухолей или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) получали эмпирическую терапию; 382 пациента имели инвазивный кандидоз, 228 пациентов — инвазивный аспергиллез, 297 пациентов с локализованным формами кандидоза и 394 испытуемых, включенных в исследования I фазы. Пациенты с инвазивным кандидозом и аспергиллезом имели серьезные основные заболевания (гематологические или злокачественные опухоли, недавно перенесенные полостные операции, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, ВИЧ), требующие приема нескольких сопутствующих препаратов.

Часто сообщаемой нежелательной реакцией в месте инъекции у всех групп пациентов был флебит. Другие местные реакции включали эритему, боль/болезненность, зуд, припухлость и чувство жжения.

Зарегистрированные клинические симптомы и лабораторные отклонения у всех взрослых пациентов, получавших каспофунгин (N=1780), обычно были легкими и редко приводили к отмене препарата.

Нежелательные реакции, которые были зарегистрированы во время клинических исследований и/или в пострегистрационный период, перечислены в таблице 3.

Таблица 3. Нежелательные реакции у взрослых пациентов

Сравнивали безопасность доз каспофунгина 50 мг/сутки (после нагрузочной дозы 70 мг в 1ый день) и 150 мг/сутки у 100 взрослых пациентов с инвазивным кандидозом (до 51-го дня). Профиль безопасности каспофунгина при введении высокой дозы в целом оказался сходным с таковым при введении дозы каспофунгина 50 мг/сутки. Доля пациентов с серьезными нежелательными реакциями, связанными с препаратом, или нежелательными реакциями, повлекшими отмену каспофунгина, была сопоставимой в обеих группах лечения.

Дети

Согласно данным общая частота развития нежелательных реакций у детей (n=171) была меньше (26,3%; 95% ДИ -19,9, 33,6), чем зарегистрировано у взрослых, которые также лечились каспофунгином (43,1%; 95% CI -40,0, 46,2). Но у детей профиль нежелательных реакций был другим по сравнению со взрослыми. Самыми часто сообщаемыми нежелательными реакциями (см. Таблицу 4), связанными с каспофунгином, у детей были лихорадка (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%).

Таблица 4. Нежелательные реакции у детей

Репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного препарата репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Врачей и других cпециалистов здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему регистрации нежелательных реакций на портале www.dari.kz или на электронную почту: pdlc@dari.kz.

Противопоказания

— гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

— детский возраст до 3-х месяцев

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro установлено, что каспофунгин не является ингибитором каких-либо ферментов системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для P‑гликопротеина и является слабым субстратом для ферментов цитохрома P450. Однако каспофунгин продемонстрировал взаимодействие с другими лекарственными препаратами в фармакологических и клинических исследованиях (см. ниже).

Есть данные, что циклоспорин A (получали одну дозу 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг с интервалом 12 часов) увеличил AUC каспофунгина приблизительно на 35 %. Увеличение AUC вероятно связано с уменьшением поглощения каспофунгина печенью. Каспофунгин не повышал концентрации циклоспорина в плазме. При одновременном введении каспофунгина и циклоспорина наблюдалось преходящее повышение активности печеночных ферментов AЛT и AСT менее или в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), которое после отмены лекарственных препаратов сопровождалось нормализацией. В ретроспективном исследовании у 40 пациентов, получавших одновременно каспофунгин и циклоспорин в течение 1-290 дней (в среднем 17,5 дней), серьезные нежелательные реакции со стороны печени не зарегистрированы (см. раздел «Особые указания»). При одновременном введении обоих препаратов необходимо тщательно контролировать ферменты печени.

Каспофунгин снижал концентрацию такролимуса на 26 %. Для пациентов, получающих оба препарата, стандартный мониторинг концентраций такролимуса в крови и соответствующая коррекция дозы такролимуса являются обязательными.

Исследования показали, что фармакокинетика каспофунгина не изменялась в клинически значимой степени при одновременном назначении с итраконазолом, амфотерицином В, микофенолятом, нелфинавиром или такролимусом. Каспофунгин в свою очередь не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолята мофетила. Хотя данные по безопасности ограничены, особые меры предосторожности не требуются при сопутствующем применении амфотерицина B, итраконазола, нелфинавира или мофетила микофенолата с каспофунгином.

В 1-ый день сопутствующего применения у здоровых взрослых добровольцев рифампицин вызвал увеличение AUC каспофунгина на 60 % и повышение его концентрации на 170 %. Концентрации каспофунгина постепенно снижались при повторном введении. После двухнедельного введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, но концентрация каспофунгина была на 30% ниже, чем у взрослых пациентов, получавших только один каспофунгин. Механизм взаимодействия возможно обусловлен изначальным ингибированием и последующим индуцированием транспортных белков. Подобный эффект можно было ожидать и для других лекарственных препаратов, которые индуцируют метаболические ферменты

Ограниченные данные популяционных фармакокинетических исследований указывают на то, что одновременное применение каспофунгина с индукторами эфавирензом, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, дифенином или карбамазепином может привести к уменьшению AUC каспофунгина. При сопутствующем применении индукторов метаболичес-ких ферментов, необходимо рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина у взрослых пациентов до 70 мг, после нагрузочной дозы 70 мг (см. раздел «Особые указания»).

Все описанные выше данные лекарственных взаимодействий у взрослых проводились с применением суточной дозы каспофунгина 50 или 70 мг. Взаимодействие более высоких доз каспофунгина с другими лекарственными препаратами официально не изучалось.

Результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных у детей свидетельствуют о том, что одновременное применение дексаметазона с каспофунгином может привести к клинически значимым снижениям концентраций каспофунгина. Эти данные могут указывать на то, что у детей при применении с индукторами будут наблюдаться аналогичные снижения концентраций, как и у взрослых. При одновременном применении у детей (от 12 месяцев до 17 лет) каспофунгина с индукторами клиренса лекарственных веществ, таких как рифампицин, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть возможность применения дозы 70 мг/м2 в сутки (не превышая фактической суточной дозы 70 мг).

Особые указания

Сообщалось о случаях анафилаксии при применении каспофунгина. В этом случае следует прекратить прием каспофунгина и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о возможности развития гистамин — опосредованных нежелательных реакций, включая сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, чувство жара или бронхоспазм, которые могут потребовать прекращения приема препарата и/или назначения соответствующего лечения.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что каспофунгин не обладает активностью против менее распространенных грибков, не относящихся к видам Candida и Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих патогенных грибков не установлена.

Сопутствующее введение каспофунгина с циклоспорином оценивали у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых добровольцев, получавших две дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгин, наблюдалось преходящее повышение активности печеночных ферментов AЛT и AСT менее или в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), которые нормализовались после отмены лечения. В ретроспективном пострегистрационном исследовании у 40 пациентов, получавших одновременно каспофунгин и циклоспорин в течение 1-290 дней (в среднем 17,5 дней), серьезных нежелательных реакций со стороны печени не отмечалось. Эти данные свидетельствуют о том, что каспофунгин можно применять у пациентов, получающих циклоспорин, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина необходимо тщательно контролировать ферменты печени.

У взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней тяжести AUC каспофунгина увеличивалась примерно на 20 % и 75 %, соответственно. У взрослых с печеночной недостаточностью средней тяжести рекомендуется снижение суточной дозы до 35 мг. Клинический опыт применения каспофунгина у взрослых пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у детей с любой степенью тяжести печеночной недостаточности отсутствует. У этих пациентов ожидается более высокая экспозиция, чем у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести, поэтому каспофунгин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов

Лабораторные отклонения в функциональных пробах печени наблюдались у здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, которых лечили каспофунгином. У некоторых взрослых и детей с серьезными основными заболеваниями, получавших несколько сопутствующих препаратов с каспофунгином, зарегистрированы случаи клинически значимой печеночной дисфункции, гепатита и печеночной недостаточности; хотя причинно-следственная связь с каспофунгином не установлена. Пациентов с отклонениями функциональных проб печени во время лечения каспофунгином необходимо наблюдать с целью выявления ухудшения функции печени и повторно оценить соотношение риска/пользы продолжения терапии каспофунгином.

Это лекарственное средство содержит сахарозу. Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы или дефицитом фермента сукразы-изомальтазы не должны принимать Касфоцин.

Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) и токсического эпидермального некролиза (TEN) в пострегистрационный период применения каспофунгина. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с кожными аллергическими реакциями в анамнезе.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения каспофунгина не была изучена в достаточной степени в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев возрастом младше 3 месяцев.

Беременность

Данные по применению каспофунгина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Касфоцин нельзя применять во время беременности, за исключением случаев когда назначение препарата является жизненно необходимым.

Период лактации

Не известно, выделяется ли каспофунгин в грудное молоко человека. Женщинам, принимающим каспофунгин в период лактации, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Клинические данные для оценки влияния каспофунгина на фертильность отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головной боли на фоне лечения Касфоцином, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Передозировка

Сообщалось о непреднамеренном введении до 400 мг каспофунгина в один день. Эти случаи не приводили к клинически значимым нежелательным реакциям.

Лечение: каспофунгин не поддается диализу. Специфического антидота нет. Лечение при передозировке симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления концентрата, предназначенного для получения раствора для инфузий, 50 мг.

Препарат помещают во флаконы из бесцветного стекла вместимостью 10 мл (тип I), укупоренные пробками резиновыми и обжатые алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками типа флип-офф.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищённом от света месте, при температуре 2-8 0С.

Восстановленный первичный раствор в воде для инъекций или растворе Рингера хранить при температуре не выше 25 0С не более 24 ч.

Восстановленный конечный инфузионный раствор в воде для инъекций или растворе Рингера хранить при температуре не выше 25 0С не более 24 ч и при температуре хранения 2-8 0С не более 48 ч.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Gland Pharma Limited, Индия

Survey No. 143-148, 150&151, Near Gandimaisamma Roads, D.P. Pally, Dundigal Post, Quthbullapur Mandal, R.R. Dist, Hyderabad — 500 043, Telangana, Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

TOO Rogers Pharma, Казахстан 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО Rogers Pharma, Казахстан, 050043, г. Алматы, мкр. Мирас, 157/732

Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com