Лорвиква инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Пфайзер Инк.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Лорлатиниб — ингибитор протеинтирозинкиназы III поколения для перорального применения. Молекулярная масса 406,41 Да.  Порошок белого или почти белого цвета с pKa 4,92. Растворимость лорлатиниба в водной среде снижается в диапазоне pH 2,55–8,02 с 32,38 мг/мл до 0,17 мг/мл. Логарифм коэффициента распределения (октанол/вода) при pH 9 составляет 2,45.

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A, из-за возможности серьезной гепатотоксичности (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Информация не предоставлена.

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Описание проверено

• Лобанова Елена Георгиевна
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
  
  Опыт работы: более 30 лет

Инструкция по применению Лорвиква 100 мг 30 шт. таблетки

Состав

Лорлатиниб

100мг — ингибитор протеинтирозинкиназы III поколения для перорального применения. Молекулярная масса 406,41 Да.  Порошок белого или почти белого цвета с pKa 4,92. Растворимость лорлатиниба в водной среде снижается в диапазоне pH 2,55–8,02 с 32,38 мг/мл до 0,17 мг/мл. Логарифм коэффициента распределения (октанол/вода) при pH 9 составляет 2,45.

Фармакология
Меры предосторожностиМеханизм действия
Лорлатиниб — ингибитор киназы с активностью in vitro в отношении киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) и ROS1, также как и TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. Лорлатиниб продемонстрировал активность in vitro против множественных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении кризотиниба и других ингибиторов ALK.
У мышей, которым п/к имплантировали опухоли, несущие мутации EML4, интегрированные либо с вариантом 1 ALK, либо с мутациями ALK, включая мутации G1202R и I1171T, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ALK, использование лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности. Лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительную выживаемость у мышей, которым интракраниально имплантировали линии опухолевых клеток, ассоциированные с EML4-ALK. Общая противоопухолевая активность лорлатиниба в моделях in vivo была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.

Фармакодинамика
Взаимосвязь «экспозиция-ответ» при развитии гиперхолестеринемии 3-й или 4-й степени и любой побочной реакции 3-й или 4-й степени наблюдалась при экспозиции в равновесном состоянии, достигнутой при рекомендованной дозе, с более высокой вероятностью возникновения побочных реакций при увеличении экспозиции лорлатиниба.
Сердечная электрофизиология
У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг 1 раз в день, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании B7461001, максимальное среднее отклонение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мс (двусторонний 90% верхний ДИ 19,4 мс). Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мс на исходном уровне у 14% наблюдалось удлинение интервала PR ≥200 мс после начала приема лорлатиниба. Удлинение интервала PR было зависимым от концентрации. АV-блокада возникла у 1% пациентов.
У 275 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе, в части оценки активности исследования B7461001 не было обнаружено значительного увеличения среднего значения интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем (т. е. >20 мс).

Фармакокинетика
Равновесная Cmax лорлатиниба в плазме увеличивается пропорционально дозе, а AUC увеличивается немного меньше, чем пропорционально, в диапазоне доз от 10 до 200 мг при приеме внутрь 1 раз в день (от 0,1 до 2-кратной рекомендованной дозы). При рекомендованной дозе средняя (коэффициент вариации (CV, %) Cmax составляла 577 нг/мл (42%), а AUC0–24 — 5650 нг·ч/мл (39%) у больных раком. Пероральный клиренс лорлатиниба увеличивался в равновесном состоянии по сравнению с приемом однократной дозы, что указывает на аутоиндукцию.
Абсорбция
Медиана Tmax лорлатиниба составляла 1,2 ч (0,5–4 ч) после однократного перорального приема 100 мг дозы и 2 ч (0,5–23 ч) после перорального приема 100 мг 1 раз в день в равновесном состоянии.
Средняя абсолютная биодоступность — 81% (90% ДИ 75,7%; 86,2%) после перорального приема по сравнению с в/в введением.
Влияние пищи. Не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба после его приема с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (примерно 1000 калорий, из которых 150 калорий из белков, 250 калорий из углеводов и от 500 до 600 калорий из жиров).
Распределение
Лорлатиниб на 66% связывается с белками плазмы при концентрации 2,4 мкМ. Отношение кровь/плазма in vitro составляло 0,99. Средний (CV%) Vss составил 305 л (28%) после однократного в/в введения.
Элиминация
Средний T1/2 лорлатиниба из плазмы составлял 24 ч (40%) после однократного перорального приема в дозе 100 мг. Средний пероральный клиренс (Cl/F) составлял 11 л/ч (35%) после однократного перорального приема 100 мг и увеличивался до 18 л/ч (39%) в равновесном состоянии, что свидетельствует об аутоиндукции.
Метаболизм. Лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и UGT1A4 с незначительным участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3 in vitro.
В плазме на метаболит бензойной кислоты (M8) лорлатиниба, образующийся в результате окислительного расщепления амида и ароматических эфирных связей лорлатиниба, приходится 21% циркулирующей радиоактивности. Метаболит М8, образующийся в результате окислительного расщепления, фармакологически неактивен.
Выведение. После однократного приема внутрь 100 мг радиоактивно меченного лорлатиниба 48% радиоактивности выводилось с мочой (<1% в неизмененном виде) и 41% с фекалиями (около 9% в неизмененном виде).
Особые группы пациентов
Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики лорлатиниба в зависимости от возраста (от 19 до 85 лет), пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта), печеночной недостаточности легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН и любой показатель AСТ) или фенотипов метаболизаторов CYP3A5 и CYP2C19. Влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин ≥1,5 ВГН и любой показатель АСТ) на фармакокинетику лорлатиниба неизвестно (см. «Меры предосторожности»).
Пациенты с тяжелым нарушением функции почек. После однократного перорального приема 100 мг лорлатиниба AUCinf лорлатиниба увеличивалась на 42% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, по оценке по формуле Кокрофта-Голта). Фармакокинетику лорлатиниба не изучали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Исследования канцерогенности лорлатиниба не проводили. Лорлатиниб оказывал анеугенный эффект в тесте in vitro на лимфобластоидных TK6-клетках человека и был положительным в отношении образования микроядер in vivo в костном мозге крыс. Лорлатиниб не проявлял мутагенности в in vitro тесте обратных мутаций у бактерий (Эймса).
Специальных исследований влияния лорлатиниба на фертильность не проводили. Изменения в репродуктивных органах у самцов наблюдались в исследованиях токсичности при повторных дозах и включали уменьшение массы семенников, придатков яичек и предстательной железы, дегенерацию/атрофию канальцев яичка, атрофию предстательной железы и/или воспаление придатков яичек при дозах 15 и 7 мг/кг/сут у крыс и собак соответственно (приблизительно в 8 и 2 раза соответственно превышают экспозицию у человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Влияние на репродуктивные органы самцов было обратимым.
Токсикология и/или фармакология у животных
У животных наблюдались вздутие живота, кожная сыпь, повышение Хс и триглицеридов. Эти случаи сопровождались гиперплазией и расширением желчных протоков в печени и атрофией ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс при дозе 15 мг/кг/сут и у собак при дозе 2 мг/кг/сут (примерно 8 и 0,5 соответственно экспозиции человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Все эффекты были обратимы в период восстановления.
Клинические исследования
Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (исследование CROWN)
Эффективность лорлатиниба для лечения пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания, была установлена в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с активным контролем (исследование B7461006; NCT03052608). Пациенты должны были иметь статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 и ALK-положительный НМРЛ, что было определено с использованием теста VENTANA ALK (D5F3) CDx. В иследование могли быть включены неврологически стабильные пациенты с пролеченными или нелеченными асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы. Пациентам необходимо было пройти лучевую терапию, по крайней мере за 2 нед (для стереотаксического или частичного облучения) или за 4 нед (для облучения всего мозга) до рандомизации. Пациенты с тяжелыми острыми или хроническими психическими заболеваниями, включая недавние (в течение последнего года) или активными суицидальными мыслями или поведением, были исключены.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз в день или перорального приема кризотиниба 250 мг перорально 2 раза в день. Рандомизация была стратифицирована по этническому происхождению (представитель азиатской vs неазиатской расы) и наличию или отсутствию метастазов в ЦНС на исходном уровне. Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования (progression-free survival, PFS), по независимой централизованной проверке в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR) в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1 (v1.1). Дополнительными показателями эффективности были общая выживаемость (overall survival, OS) и оценка опухоли с помощью BICR, включая общую частоту ответа (overall response rate, ORR) и продолжительность ответа (duration of response, DOR). У пациентов с поддающимися измерению метастазами в ЦНС на исходном уровне дополнительными показателями результата были общая частота внутричерепного ответа (intracranial overall response rate, IC-ORR) и продолжительность внутричерепного ответа (intracranial duration of response (IC-DOR) по BICR.
В общей сложности 296 пациентов были рандомизированы в группы приема лорлатиниба (n=149) или кризотиниба (n=147). Демографические характеристики всей исследуемой популяции были следующими: медиана возраста 59 лет (диапазон от 26 до 90 лет), возраст ≥65 лет (35%), 59% женщины, 49% представители европеоидной расы, 44% представители азиатской расы и 0,3% представители негроидной расы. Исходный статус ECOG был равен 0 или 1 у 96% пациентов. Большинство пациентов имели аденокарциному (95%) и никогда не курили (59%). Метастазы в ЦНС присутствовали у 26% (n=78) пациентов, из них 30 пациентов имели поддающиеся измерению поражения ЦНС.
Результаты эффективности в исследовании B7461006 по оценке BICR суммированы в таблице 1. Результаты продемонстрировали значительное улучшение PFS для группы, получавшей лорлатиниб, по сравнению с группой, получавшей кризотиниб. На момент предоставления данных данные по общей выживаемости были еще неизмеренными.
Таблица 1
Результаты эффективности в исследовании B7461006 (CROWN)

Сокращения: n = количество пациентов; NE = не подлежит оценке.
1 На основе метода Брукмейера и Кроули.
2 Отношение рисков на основе модели пропорциональных рисков Кокса.
3 p-значение основано на одностороннем стратифицированном лог-ранговом тесте.
4 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
Результаты предварительного анализа внутричерепного ответа у 30 пациентов с измеримыми поражениями ЦНС на исходном уровне по оценке BICR суммированы в таблице 2.
Таблица 2
Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании CROWN

Сокращения: N/n = количество пациентов.
1 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
ALK-положительный метастатический НМРЛ, ранее леченный ингибитором киназы ALK
Эффективность лорлатиниба была продемонстрирована в подгруппе пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, ранее получавших один или несколько ингибиторов ALK-киназы, которые были включены в нерандомизированное с ранжированием доз и оценкой активности, мультикогортное многоцентровое исследование (исследование B7461001; NCT01970865). Пациенты, включенные в эту подгруппу, должны были иметь метастатическое заболевание по крайней мере с 1 измеримым целевым поражением в соответствии с RECIST v1.1, статусом по ECOG от 0 до 2 и задокументированной реаранжировкой ALK в опухолевой ткани, определенной с помощью теста флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, (FISH) assay) или иммуногистохимическим методом, и получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день. Для включения в исследование подходили пациенты с асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая пациентов со стабильным или снижающимся использованием стероидов в течение 2 нед до включения в исследование. Пациенты с тяжелым, острым или хроническим психическим состоянием, включая суицидальные мысли или поведение, были исключены. Кроме того, для пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ степень и тип предшествующего лечения были указаны для каждой отдельной когорты (см. таблицу 3). Основными показателями эффективности были ORR и внутричерепная (intracranial) ORR, согласно RECIST v1.1, по оценке независимой централизованной проверки (Independent Central Review, ICR). Данные были объединены по всем подгруппам, перечисленным в таблице 3. Дополнительные показатели эффективности включали DOR и внутричерепную DOR.
В целом 215 пациентов были включены в подгруппы в таблице 3. Распределение пациентов по типу и степени предшествующей терапии представлено в таблице 3. Демографические характеристики для всех 215 пациентов были следующими: 59% женщин, 51% представители европеоидной расы, 34% представители азиатской расы, медиана возраста составляла 53 года (от 29 до 85 лет) с 18% пациентов ≥65 лет. Исходный статус ECOG был 0 или 1 у 96% пациентов. У всех пациентов было метастатическое заболевание и у 95% была аденокарцинома. Метастазы в головной мозг, установленные по ICR, присутствовали у 69% пациентов; из них 60% ранее получали облучение головного мозга и 60% (n=89) имели поддающееся измерению заболевание согласно ICR.
Таблица 3
Степень предшествующей терапии в подгруппе пациентов с ранее леченным ALK-положительным метастатическим НМРЛ в исследовании B7461001

1 Химиотерапия назначается при метастазах.
Результаты эффективности исследования B7461001 приведены в таблицах 4 и 5.
Таблица 4
Результаты эффективности в исследовании B7461001

Сокращения: n = количество пациентов.
1 По  BICR.
2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.
Оценка внутричерепной ORR и продолжительности ответа на метастазы в ЦНС в подгруппе из 89 пациентов в исследовании B7461001 с измеряемыми на исходном уровне поражениями ЦНС в соответствии с RECIST v1.1 суммирована в таблице 5. Из них 56 (63%) пациентов получили предшествующее облучение головного мозга, в т.ч. 42 пациента (47%), завершили лучевую терапию головного мозга не менее чем за 6 мес до начала лечения лорлатинибом.
Таблица 5
Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании B7461001

Сокращения: n = количество пациентов. NR = не достигнуто.
1 По  BICR.
2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.
В исследованиях, проведенных в подгруппах, определенных предшествующей терапией, показатели ответа на лорлатиниб были следующими:
— ORR = 39% (95% ДИ: 30; 48) у 119 пациентов, получавших кризотиниб и хотя бы один другой ингибитор ALK, с или без предшествующей химиотерапии.
-ORR = 31% (95% ДИ: 9; 61) у 13 пациентов, которые получали алектиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.
-ORR = 46% (95% ДИ: 19; 75) у 13 пациентов, которые получали церитиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.

Показания к применению
Лорлатиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK) распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, заболевание у которых прогрессировало после применения следующих препаратов:
— алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы ALK, или
— кризотиниб и как минимум еще один ингибитор тирозинкиназы ALK.

Противопоказания
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A, из-за возможности серьезной гепатотоксичности (см. «Меры предосторожности»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Резюме рисков
Основываясь на результатах исследований на животных и его механизме действия (см. «Фармакология»), лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной. Нет доступных данных о применении лорлатиниба у беременных. Введение лорлатиниба беременным крысам и кроликам через желудочный зонд в период органогенеза приводило к порокам развития, увеличению постимплантационных потерь и выкидышам при экспозиции у самок, равной или меньшей, чем экспозиция у человека при рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз в день на основе AUC. Необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Нет данных о присутствии лорлатиниба или его метаболитов в грудном молоке женщин или молоке животных, а также о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо предупредить женщину о риске при кормлении грудью во время лечения лорлатинибом и в течение 7 дней после последней дозы.
Репродуктивный потенциал женщин и мужчин
Тест на беременность
Рекомендуется проверить статус беременности у женщин репродуктивного потенциала до начала лечения лорлатинибом.
Контрацепция
Лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной.
Женщины. Необходимо посоветовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 6 мес после последней дозы, поскольку лорлатиниб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными.
Мужчины. Основываясь на результатах генотоксичности, необходимо рекомендовать мужчинам и женщинам-партнершам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 3 мес после последней дозы (см. Доклиническая токсикология).
Бесплодие
Мужчины. Основываясь на результатах исследований на животных, лорлатиниб может временно ухудшить мужскую фертильность (см. Доклиническая токсикология).

Побочные действия
Следующие побочные реакции представлены в другом разделе описания.
— Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов CYP3A (см. «Меры предосторожности»).
— Влияние на ЦНС (см. «Меры предосторожности»).
— Гиперлипидемия (см. «Меры предосторожности»).
— АV-блокада (см. «Меры предосторожности»).
— Интерстициальное заболевание легких/пневмонит (см. «Меры предосторожности»).
— Гипертензия (см. «Меры предосторожности»).
— Гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Объединенные данные по безопасности в популяции, представленные в разделе «Меры предосторожности», отражают экспозицию лорлатиниба у 476 пациентов, которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в исследовании B7461001 (n=327) и исследовании B7461006 (n=149). Среди 476 пациентов, получавших лорлатиниб, 75% принимали его в течение 6 мес или дольше и 61% — более 1 года. В этой объединенной популяционной группе по безопасности наиболее частыми побочными реакциями у ≥20% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб, были отек (56%), периферическая нейропатия (44%), увеличение массы тела (31%), когнитивные нарушения (28%), утомляемость (27%), одышка (27%), артралгия (24%), диарея (23%), влияние на настроение (21%) и кашель (21%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей 3–4-й степени у ≥20% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб, были гиперхолестеринемия (21%) и гипертриглицеридемия (21%).
Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический НМРЛ (исследование CROWN)
Безопасность лорлатиниба оценивали у 149 пациентов с ALK-положительным НМРЛ в рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании при лечении пациентов с ALK-положительным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, которые не получали ранее системного лечения при прогрессирующем заболевании (см. Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составила 16,7 мес (от 4 дней до 34,3 мес), и 76% получали лорлатиниб не менее 12 мес.
Серьезные побочные реакции были отмечены у 34% пациентов, получавших лорлатиниб; наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (4,7%), одышка (2,7%), дыхательная недостаточность (2,7%), когнитивные нарушения (2%) и пирексия (2%). Фатальные побочные реакции были у 3,4% пациентов, получавших лорлатиниб, и включали пневмонию (0,7%), дыхательную недостаточность (0,7%), острую сердечную недостаточность (0,7%), ТЭЛА (0,7%) и внезапную смерть (0,7%).
Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций было у 6,7% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая вела к окончательному прекращению приема лорлатиниба, были когнитивные нарушения (1,3%). Побочные реакции, приводившие к прерыванию приема ЛС, наблюдались у 49% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прерыванию приема лорлатиниба, были гипертриглицеридемия (7%), отек (5%), пневмония (4,7%), когнитивные нарушения (4%), влияние на настроение (4%) и гиперхолестеринемия (3,4%). Побочные реакции, приводившие к снижению дозы, наблюдались у 21% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (5%), гипертриглицеридемия (4%) и периферическая нейропатия (3,4%).
В таблицах 6 и 7 приведены наиболее частые побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании B7461006.
Таблица 6
Побочные реакции (≥10% для всех степеней NCI CTCAE или ≥2% для степеней 3–4) у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании B74610061

Сокращения: NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events, общая терминология критериев побочных эффектов Национального института рака США.
1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI CTCAE, версия 4.03.
2 Влияние на настроение (в т.ч.аффективное расстройство, аффективная лабильность, ажитация, гнев, тревога, биполярное расстройство I типа, депрессивное настроение, депрессия, депрессивный симптом, эйфорическое настроение, преднамеренное самоповреждение, раздражительность, изменение настроения, перепады настроения, стресс).
3 Периферическая нейропатия (в т.ч. дизестезия, нарушение походки, гипестезия, моторная дисфункция, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия).
4 Когнитивные нарушения (в т.ч. «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивные нарушения, нарушение внимания, нарушение памяти, ментальные нарушения; а также «Нарушение психики»: состояние спутанности сознания, делирий, дезориентация).
5 Нарушение сна (в т.ч. инсомния, ночные кошмары, нарушение сна, сомнамбулизм).
6 Нарушение зрения (в т.ч.диплопия, светобоязнь, фотопсия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела).
7 Миалгия (в т.ч. скелетно-мышечная боль, миалгия).
8 Отек (в т.ч.отек, периферические отеки, отек век, отек лица, генерализованный отек, локализованный отек, периорбитальный отек, периферическая отечность, припухлость).
9 Повышенная утомляемость (в т.ч. астения, утомляемость).
10 Инфекция верхних дыхательных путей (в т.ч. грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).
11 Сыпь (в т.ч.акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, сыпь).
Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, возникавшими с частотой от 1 до 10%, были нарушение речи (6,7%) и психотические нарушения (3,4%).
Таблица 7
Отклонения лабораторных показателей, ухудшающихся по сравнению с исходным уровнем у >20% пациентов в исследовании B7461006

Оценка проводилась с использованием классификации NCI CTCAE, версия 4.03.
n = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.
1 n=149 (лорлатиниб).
2 n=141 (кризотиниб).
3 n=148 (лорлатиниб).
4 n=135 (кризотиниб).
5 n=138 (лорлатиниб).
Ранее леченный ALK-положительный метастатический НМРЛ
Представленные ниже данные отражают экспозицию лорлатиниба у 295 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим НМРЛ, которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в исследовании B7461001, многокогортном несравнительном исследовании (см. Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составляла 12,5 мес (от 1 дня до 35 мес), и 52% получали лорлатиниб в течение ≥12 мес. Пациенты имели следующие характеристики: медиана возраста 53 года (от 19 до 85 лет), возраст ≥65 лет (18%), женщины (58%), представители европеоидной расы (49%), представители азиатской расы (37%), статус по ECOG — 0 или 1 (96%).
Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями были отек, периферическая нейропатия, когнитивные нарушения, одышка, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, артралгия, нарушения настроения и диарея. Из ухудшения лабораторных показателей у ≥20% пациентов наиболее частыми были гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, анемия, гипергликемия, повышение АСТ, гипоальбуминемия, повышение АЛТ, повышение липазы и повышение ЩФ.
Серьезные побочные реакции возникали у 32% из 295 пациентов; наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (3,4%), одышка (2,7%), пирексия (2%), изменение ментального статуса (1,4%) и дыхательная недостаточность (1,4%). Фатальные побочные реакции были у 2,7% пациентов и включали пневмонию (0,7%), инфаркт миокарда (0,7%), острый отек легких (0,3%), эмболию (0,3%), окклюзию периферической артерии (0,3%) и респираторный дистресс (0,3%). Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций произошло у 8% пациентов.
Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к окончательному прекращению приема, были дыхательная недостаточность (1,4%), одышка (0,7%), инфаркт миокарда (0,7%), когнитивные нарушения (0,7%) и влияние на настроение (0,7%). Приблизительно 48% пациентов потребовалось прерывание приема ЛС. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прерыванию приема, были отек (7%), гипертриглицеридемия (6%), периферическая нейропатия (5%), когнитивные нарушения (4,4%), повышение липазы (3,7%), гиперхолестеринемия (3,4%), влияние на настроение (3,1%), одышка (2,7%), пневмония (2,7%) и гипертензия (2%). Примерно 24% пациентов потребовалось как минимум 1 снижение дозы из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (6%), периферическая нейропатия (4,7%), когнитивные нарушения (4,1%) и влияние на настроение (3,1%).
В таблицах 8 и 9 суммированы наиболее частые побочные реакции и лабораторные отклонения соответственно у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании B7461001.
Таблица 8
Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов в исследовании B74610011

1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI CTCAE, версия 4.03.
2 Влияние на настроение (в т.ч.аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, ажитация, тревога, депрессивное настроение, депрессия, эйфорическое настроение, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, изменение личности, стресс, суицидальные мысли.
3 Периферическая нейропатия (в т.ч. ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения).
4 Когнитивные нарушения (в т.ч. «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивные нарушения, деменция, нарушение внимания, нарушение памяти, ментальные нарушения; а также «Нарушение психики»: синдром нарушения внимания/гиперактивность, состояние спутанности сознания, делирий, дезориентация, нарушение способности чтения).
5 Нарушения речи (в т.ч. афазия, дизартрия, замедление речи, расстройство речи).
6 Нарушение сна (в т.ч. необычные сновидения, инсомния, ночные кошмары, нарушение сна, разговоры во сне, сомнамбулизм).
7 Нарушение зрения (в т.ч. слепота, диплопия, светобоязнь, фотопсия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела).
8 Миалгия (в т.ч. скелетно-мышечная боль, миалгия).
9 Отек (в т.ч.отек, периферические отеки, отек век, отек лица, генерализованный отек, локализованный отек, периорбитальный отек, периферическая отечность, припухлость).
10 Повышенная утомляемость (в т.ч. астения, утомляемость).
11 Инфекция верхних дыхательных путей (в т.ч. грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).
12 Сыпь (в т.ч.акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).
Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, встречавшимися с частотой от 1 до 10%, были психотические эффекты (7%).
Таблица 9
Ухудшение лабораторных показателей, наблюдавшееся у ≥20% пациентов в исследовании B74610011

Оценка проводилась с использованием классификации NCI CTCAE, версия 4.03.
n = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.
1 n=292.
2 n=293.
3 n=291.
4 n=290.
5 n=284.

Взаимодействие
Влияние других ЛС на лорлатиниб
Сильные индукторы CYP3A
Сочетанное использование лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A снижает концентрации лорлатиниба в плазме (см. ниже), что может снизить эффективность лорлатиниба.
Тяжелая гепатотоксичность наблюдалась у здоровых добровольцев при применении лорлатиниба с рифампицином, сильным индуктором CYP3A. У 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 100 мг лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, повышение уровня АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени было отмечено у 83% людей, а повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8%. Возможный механизм гепатотоксичности — активация рецептора прегнана X (PXR) лорлатинибом и рифампицином, которые являются агонистами PXR.
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A (см. «Противопоказания»). Необходимо прекратить прием сильных индукторов CYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора CYP3A до начала применения лорлатиниба.
Умеренные индукторы CYP3A
Сочетанное использование лорлатиниба с умеренными индукторами CYP3A снижает концентрации лорлатиниба в плазме, что может снизить эффективность лорлатиниба (см. ниже). Необходимо избегать сочетанного использования умеренных индукторов CYP3A с лорлатинибом. Если одновременное применение неизбежно, следует увеличить дозу лорлатиниба.
Сильные ингибиторы CYP3A
Сочетанное применение с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации лорлатиниба (см. ниже), что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций лорлатиниба. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с сильным ингибитором CYP3A. Если нельзя избежать одновременного использования, необходимо уменьшить дозу лорлатиниба.
Флуконазол. Сочетанное применение лорлатиниба с флуконазолом может увеличить концентрации лорлатиниба в плазме (см. ниже), что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций лорлатиниба. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с флуконазолом. Если нельзя избежать одновременного использования, необходимо уменьшить дозу лорлатиниба.
Влияние лорлатиниба на другие ЛС
Некоторые субстраты CYP3A
Лорлатиниб — умеренный индуктор CYP3A. Сочетанное использование лорлатиниба снижает концентрацию субстратов CYP3A (см. ниже), что может снизить эффективность этих субстратов. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами CYP3A, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным терапевтическим последствиям. Если сочетанное применение неизбежно, необходимо увеличить дозу субстрата CYP3A в соответствии с утвержденной для него дозировкой.
Некоторые субстраты P-gp
Лорлатиниб — умеренный индуктор P-gp. Сочетанное использование лорлатиниба снижает концентрацию субстратов P-gp (см. ниже), что может снизить эффективность этих субстратов. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами P-gp, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным терапевтическим неудачам. Если сочетанное использование неизбежно, необходимо увеличить дозу субстрата P-gp в соответствии с утвержденной для него дозировкой.
Клинические исследования и подходы, основанные на моделях
Влияние сильных индукторов CYP3A на лорлатиниб
Рифампицин (сильный индуктор CYP3A, который также активирует PXR) при применении в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней (дни с 1-го по 8-й) вместе с однократной пероральной дозой 100 мг лорлатиниба на 8-й день, снижал среднее значение AUCinf лорлатиниба на 85% и Cmax на 76%. Повышение уровня АЛТ или АСТ со 2-й по 4-ю степень произошло в течение 3 дней. Повышение АЛТ или АСТ 4-й степени было отмечено у 50%, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени — у 33%, а повышение АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8% людей. Показатели АЛТ и АСТ вернулись в нормальные пределы в течение 7–34 дней (медиана 15 дней) (см. выше).
Влияние умеренных индукторов CYP3A на лорлатиниб
Модафинил (умеренный индуктор CYP3A) снижал AUCinf на 23% и Cmax на 22% при применении однократной пероральной дозы лорлатиниба 100 мг (см. выше).
Влияние сильных ингибиторов CYP3A на лорлатиниб
Итраконазол (сильный ингибитор CYP3A) увеличивал AUCinf на 42% и Cmax на 24% при применении однократной пероральной дозы лорлатиниба 100 мг (см. выше).
Влияние флуконазола на лорлатиниб
Прогнозируется, что флуконазол может увеличивать равновесные AUCτ и Cmax лорлатиниба на 59 и 28% соответственно после одновременного перорального приема 100 мг лорлатиниба 1 раз в день и 200 мг флуконазола 1 раз в день (см. выше).
Влияние умеренных ингибиторов CYP3A на лорлатиниб
При одновременном применении с верапамилом или эритромицином не ожидается клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба в равновесном состоянии.
Влияние лорлатиниба на субстраты CYP3A
Лорлатиниб в дозе 150 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 64% и Cmax на 50% однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) (см. выше).
Влияние лорлатиниба на субстраты CYP2B6
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 25% и Cmax на 27% однократной пероральной дозы 100 мг бупропиона (чувствительный субстрат CYP2B6).
Влияние лорлатиниба на субстраты CYP2C9
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 43% и Cmax на 15% однократной пероральной дозы 100 мг толбутамида (чувствительный субстрат CYP2C9).
Влияние лорлатиниба на субстраты UGT1A
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 45% и Cmax на 28% при однократном пероральном приеме 100 мг парацетамола (субстрат UGT1A).
Влияние лорлатиниба на субстраты P-gp
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 67% и Cmax на 63% однократной пероральной дозы 60 мг фексофенадина (субстрат P-gp) (см. выше).
Влияние кислотоснижающих ЛС на лорлатиниб
Одновременное применение ингибитора протонной помпы, рабепразола, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба.
Исследования in vitro
Влияние лорлатиниба на изоферменты CYP
Лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A и активирует PXR, при этом конечным результатом in vivo является индукция. Лорлатиниб индуцирует CYP2B6 и активирует конститутивный рецептор андростана человека (CAR). Лорлатиниб и основной циркулирующий метаболит M8 не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. M8 не ингибирует CYP3A.
M8 не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.
Влияние лорлатиниба на UGT
Лорлатиниб и M8 не ингибируют UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или UGT2B15.
Влияние лорлатиниба на системы транспортеров
Лорлатиниб является ингибитором P-gp и активирует PXR (возможность индукции P-gp), при этом конечным результатом in vivo является индукция. Лорлатиниб ингибирует OCT1, OAT3, MATE1 и BCRP. Лорлатиниб не ингибирует OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE2K или системный BCRP. M8 не ингибирует P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2K.

Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендуемая доза — 100 мг 1 раз в день, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При возникновении побочных реакций необходимо уменьшить дозу, временно воздержаться от приема или окончательно прекратить прием, в зависимости от типа и степени выраженности побочных реакций.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза должна быть снижена.

Меры предосторожности
Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов CYP3A
Тяжелая гепатотоксичность развивалась у 10 из 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, сильного индуктора CYP3A. Повышение уровня АЛТ или АСТ 4-й степени наблюдалось у 50% пациентов, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени — у 33%, повышение АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8%. Повышение АЛТ или АСТ отмечалось в течение 3 дней и возвращалось к нормальным пределам в среднем через 15 дней (от 7 до 34 дней); медиана времени восстановления составляла 18 дней у людей с повышением АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени и 7 дней у добровольцев с повышением АЛТ или АСТ 2-й степени (см. «Взаимодействие»).
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A. Следует прекратить прием сильных индукторов CYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора CYP3A до начала приема лорлатиниба (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Влияние на ЦНС
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникать широкий спектр эффектов со стороны ЦНС. К ним относятся судороги, психотические реакции и изменения когнитивных функций, настроения (включая суицидальные мысли), речи, психического статуса и сна. В целом эффекты со стороны ЦНС наблюдались у 52% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в клинических испытаниях (см. «Побочные действия»). Когнитивные эффекты наблюдались у 28% из 476 пациентов; 2,9% этих событий были тяжелыми (3-я или 4-я степень). Влияние на настроение отмечалосьу 21% пациентов; 1,7% этих событий были тяжелыми. Влияние на речь наблюдалось у 11% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Психотические реакции наблюдались у 7% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Изменения психического статуса произошли у 1,3% пациентов; 1,1% этих событий были тяжелыми. Судороги возникали у 1,9% пациентов, иногда в сочетании с другими неврологическими симптомами. Влияние на сон наблюдалось у 12% пациентов. Медиана времени до первого проявления какого-либо эффекта со стороны ЦНС составила 1,4 мес (от 1 дня до 3,4 года). В целом у 2,1% пациентов потребовалось прекращение приема лорлатиниба из-за влияния на ЦНС; у 10% потребовалось временное прекращение приема и у 8% — снижение дозы.
Необходимо воздержаться от приема и возобновить в той же или в уменьшенной дозе или совсем прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести эффектов.
Гиперлипидемия
Повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови может возникнуть у пациентов, получающих лорлатиниб (см. «Побочные действия»). Повышение общего Хс 3-й или 4-й степени было отмечено у 18%, а повышение уровня триглицеридов 3-й или 4-й степени — у 19% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день. Медиана времени до развития составила 15 дней как для гиперхолестеринемии, так и для гипертриглицеридемии. Приблизительно у 4 и 7% пациентов потребовалось временное прекращение приема и у 1 и 3% пациентов потребовалось снижение дозы лорлатиниба из-за повышения уровня Хс и триглицеридов в исследовании B7461001 и исследовании B7461006 соответственно. Восемьдесят три процента пациентов нуждались в приеме гиполипидемических ЛС, при этом медиана времени начала приема таких ЛС составила 17 дней.
Необходимо начать прием или увеличить дозу гиполипидемических средств у пациентов с гиперлипидемией. Необходим контроль уровня Хс и триглицеридов в сыворотке перед началом приема лорлатиниба, через 1 и 2 мес после начала приема лорлатиниба и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в той же дозе при первом эпизоде; возобновить в той же или уменьшенной дозе прием лорлатиниба при рецидиве в зависимости от степени тяжести.
АV-блокада
У пациентов, принимающих лорлатиниб, возможно удлинение интервала PR и развитие AV-блокады (см. «Побочные действия», «Фармакология»). У 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, по данным исходной ЭКГ у 1,9% была AV-блокада, а у 0,2% — AV-блокада 3-й степени, и был установлен кардиостимулятор.
Необходим контроль ЭКГ до начала лечения лорлатинибом и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в уменьшенной или той же дозе у пациентов, которым был установлен кардиостимулятор, и окончательно прекратить прием у пациентов без кардиостимулятора.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
При приеме лорлатиниба могут возникать тяжелые или опасные для жизни побочные реакции со стороны легких, соответствующие интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ)/пневмониту. ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, включая ИЗЛ/пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести у 0,6% пациентов. Четыре пациента (0,8%) прекратили прием лорлатиниба из-за развития ИЗЛ/пневмонита.
Необходимо незамедлительно провести обследование на наличие ИЗЛ/пневмонита у любого пациента, у которого наблюдается ухудшение респираторных симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ/пневмонита (например, одышка, кашель и лихорадка). Следует немедленно прекратить прием лорлатиниба у пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит. Окончательно прекратить прием лорлатиниба при связанных с лечением ИЗЛ/пневмоните любой степени тяжести.
Гипертензия
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может развиться гипертензия (см. «Побочные действия»). Гипертензия отмечалась у 13% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, в т.ч. 3-й или 4-й степени у 6% пациентов. Медиана времени до проявления гипертензии составляла 6,4 мес (от 1 дня до 2,8 года), и 2,3% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипертензии.
Необходим контроль АД до начала приема лорлатиниба, мониторинг АД через 2 нед и по крайней мере ежемесячно после этого во время лечения лорлатинибом. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипертензии.
Гипергликемия
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникнуть гипергликемия (см. «Побочные действия»). Гипергликемия возникала у 9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг, в т.ч. 3-й или 4-й степени у 3,2% пациентов. Медиана времени до появления признаков гипергликемии составила 4,8 мес (от 1 дня до 2,9 года), и 0,8% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипергликемии.
Перед началом приема лорлатиниба необходимо определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и после этого периодически проводить мониторинг. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипергликемии.
Эмбриофетальная токсичность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», Доклиническая токсикология, «Взаимодействие»).
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность лорлатиниба у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии
Из пациентов в исследовании B7461001 (n=295) и исследовании B7461006 (n=149), которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день, 18 и 40% пациентов соответственно были в возрасте 65 лет и старше. Никаких клинически значимых различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и более молодых пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ВГН с АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН с любым показателем АСТ). Рекомендуемая доза лорлатиниба не была установлена для пациентов с умеренным (общий билирубин ≥1,5 до 3 ВГН с любым показателем АСТ) или тяжелым (общий билирубин >3 ВГН с любым показателем АСТ) нарушением функции печени (см. «Фармакология»).
Нарушение функции почек
Необходимо уменьшить дозу при применении лорлатиниба у пациентов с тяжелой (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью (см. «Фармакология»).
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) (см. «Фармакология»).

Лорвиква — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-007198

Торговое наименование:

Лорвиква^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Лорлатиниб

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

лорлатиниб 25 мг/100 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая*; кальция гидрофосфат; карбоксиметилкрахмал натрия; магния стеарат;
* РН-102 или эквивалентная

пленочная оболочка:

Опадрай^® II 33G200010 Tan, Опадрай^® II 33G200003 Lavender:
гипромеллоза (2910); лактозы моногидрат; макрогол 4000/ПЭГ 3350; триацетин; титана диоксид; краситель железа оксид черный; краситель железа оксид красный.

Описание

Дозировка 25 мг: круглые, светло-розовые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, «25» и «LLN» на другой стороне.

Дозировка 100 мг: овальные, темно-розовые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «LLN 100» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы

Код ATX:

L01XE44

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лорлатиниб представляет собой селективный ингибитор рецепторов ALK и онкогена с-ros 1 (ROS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ).

В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутировавших ALK и клинически значимых немутировавших киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (v1) ALK, включая мутации ALK L1196М, G1269A, G1202R и I1171T. Известно, что два из этих мутантов ALK, G1202R и I1171T, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб также был способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4-ALK или EML4-ALK^L1196M.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро, при этом медиана времени достижения максимальной концентрации (Т_max) составляет 1,2 часа после однократного приема препарата в дозе 100 мг и 2,0 часа после многократного ежедневного приема препарата в дозе 100 мг.

После приема внутрь таблеток лорлатиниба средняя абсолютная биодоступность препарата составляла 80,8% (90% ДИ: 75,7%, 86,2%) относительно биодоступности при внутривенном введении.

Прием лорлатиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его воздействия на 5% относительно воздействия при приеме утром натощак. Лорлатиниб можно принимать независимо от приема пищи.

При приеме лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов со злокачественной опухолью среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации [КВ]) максимальной концентрации в плазме крови составляло 577 (42) нг/мл, а значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC₂₄) достигало 5650 (39) нг·ч/мл. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приеме составляло 17,7 (39) л/ч.

Распределение

В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66%, при этом он в умеренной степени связывается с альбумином или α₁-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

У человека лорлатиниб подвергается окислению и глюкуронидации в качестве основных метаболических путей. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1A4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови был бензойный метаболит лорлатиниба, который образовывался в результате окислительного расщепления амида и связей простых эфиров ароматического ряда лорлатиниба, и на его долю приходился 21% от общей радиоактивности. Метаболит, образующийся в результате окислительного расщепления, не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Период полувыведения лорлатиниба из плазмы крови после однократного приема в дозе 100 мг составлял 23,6 часа. После перорального приема лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47,7% радиоактивной метки выводилось с мочой и 40,9% радиоактивной метки выводилось с калом, при этом общее среднее выведение составляло 88,6%.

Неизмененный лорлатиниб был основным компонентом в плазме крови и кале у человека, и на его долю приходилось 44% и 9,1% от общей радиоактивности, соответственно. Менее 1% неизмененного лорлатиниба обнаруживалось в моче.

Кроме того, лорлатиниб является индуктором посредством воздействия на рецептор прегнана X человека (PXR) и конститутивный рецептор андростана человека (CAR).

Линейность/нелинейность

При однократном приеме лорлатиниба системная экспозиция (AUC_inf и максимальная концентрация (С_max)) увеличивалась в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг.

В диапазоне доз от 10 до 200 мг имеется мало данных; однако для AUC_inf и С_max после однократного приема не наблюдалось отклонений от линейности.

После многократного приема лорлатиниба один раз в сутки, С_max увеличивалась пропорционально дозе и AUC_tau увеличивалась немного меньше, чем пропорционально в диапазоне доз от 10 до 200 мг один раз в сутки.

Кроме того, при экспозиции в равновесной концентрации лорлатиниба в плазме крови уровень экспозиции ниже, чем ожидалось при фармакокинетике однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции.

Нарушение функции печени

Поскольку лорлатиниб подвергается метаболическому преобразованию в печени, существует вероятность повышения концентраций лорлатиниба в плазме крови при нарушении функции печени. В проведенных клинических исследованиях не участвовали пациенты с уровнем ACT или АЛТ >2,5×ВГН или, если по причине основного злокачественного новообразования, >5,0×ВГН или при общем билирубине >1,5×ВГН. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не изменялось клинически значимо у пациентов с легким нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не рекомендуется. Лорлатиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Нарушение функции почек

Менее чем 1% введенной дозы обнаруживается в виде неизмененного лорлатиниба в моче. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не было клинически значимо изменено у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (Кл_кр ≥30 мл/мин). Пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Кл_кр <30 мл/мин) ограничена.

Возраст, пол, раса, масса тела и фенотип

Популяционные фармакокинетические анализы у пациентов с распространенным НМРЛ и здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела или фенотипов на CYP3A5 и CYP2C19.

Электрофизиология сердца

В исследовании А 2 пациента (0,7%) имели абсолютные скорректированные по формуле Фридеричия значения QTc (QTcF) >500 мсек, a y 5 пациентов (1,8%) произошло изменение QTcF от исходного значения >60 мсек.

Кроме того, эффект однократной пероральной дозы лорлатиниба (50 мг, 75 мг и 100 мг), с итраконазолом в дозе 200 мг один раз в сутки и без него, был оценен в ходе 2-стороннего перекрестного исследования у 16 здоровых добровольцев. При средних наблюдаемых концентрациях лорлатиниба в данном исследовании не наблюдалось увеличения среднего QTc.

У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг один раз в сутки, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании А, лорлатиниб изучался в популяции пациентов, из которой были исключены пациенты с интервалом QTc >470 мсек. В исследуемой популяции максимальное среднее изменение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мсек (2-сторонний 90% верхний ДИ 19,4 мсек) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочное действие»). Из них 7 пациентов имели базовый интервал PR >200 мсек. Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мсек у 14% было удлинение интервала PR ≥200 мсек после начала приема лорлатиниба. Удлинение интервала PR происходило зависимым от концентрации образом. Атриовентрикулярная блокада возникла у 1,0% пациентов.

Для пациентов, у которых развилось удлинение интервала PR, может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Препарат Лорвиква^® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK – anaplastic lymphoma kinase) распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов:

• алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) ALK; или
• кризотиниб и как минимум еще один ИТК ALK.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лорлатинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4/5;
Детский возраст до 18 лет;
Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом по причине возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp.

Препарат Лорвиква^® следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТЗ, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные противозачаточные средства, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат.

Следует, по возможности, избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5, поскольку они могут снижать концентрацию лорлатиниба в плазме крови.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время приема препарата Лорвиква^®. Во время лечения препаратом Лорвиква^® женщинам следует применять высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если применения гормонального метода контрацепции избежать нельзя, следует использовать презерватив в сочетании с гормональным методом. Эффективную контрацепцию следует продолжать по меньшей мере в течение 35 дней после завершения терапии.

Во время лечения препаратом Лорвиква^® и по меньшей мере в течение 14 недель после получения последней дозы препарата пациенты мужского пола, имеющие партнерш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции, включая презерватив, а пациенты мужского пола, имеющие беременных партнерш, должны использовать презерватив.

Беременность

Данные о применении препарата Лорвиква^® у беременных женщин отсутствуют. Препарат Лорвиква^® может причинить вред плоду при его применении беременной женщиной.

Препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать женщинам во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли лорлатиниб и его метаболиты в женское грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя.

Препарат Лорвиква^® не следует применять во время кормления грудью. На время лечения препаратом Лорвиква^® и по меньшей мере в течение 7 дней после получения последней дозы препарата кормление грудью следует прекратить.

Репродуктивная функция

По данным по безопасности, полученным в доклинических исследованиях, препарат Лорвиква^® может нарушать репродуктивную функцию у мужчин. Влияние препарата Лорвиква^® на репродуктивную функцию у женщин неизвестно. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции.

Способ применения и дозы

Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Лорвиква^® составляет 100 мг перорально один раз в сутки в течение длительного времени. Лечение лорлатинибом рекомендуется при условии, что пациент получает клиническую пользу от терапии без неприемлемой токсичности.

Препарат Лорвиква^® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам следует рекомендовать принимать лорлатиниб приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не разделять перед проглатыванием). Нельзя проглатывать таблетки, если они разломаны, имеют трещины, или если их целостность нарушена иным образом.

Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее чем за 4 часа до приема следующей дозы – в противном случае пропущенную дозу принимать не следует. Пациентам не следует принимать 2 дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Коррекция дозы

Из соображений индивидуальной безопасности и переносимости в отдельных случаях может потребоваться приостановка приема препарата и/или снижение его дозы. Информация об уровнях снижения дозы представлена ниже.

• Первое снижение дозы: Лорвиква^® в дозе 75 мг перорально один раз в сутки.
• Второе снижение дозы: Лорвиква^® в дозе 50 мг перорально один раз в сутки.

Препарат Лорвиква^® следует полностью отменить, если пациент не переносит дозу препарата 50 мг при приеме один раз в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы при токсических реакциях и для пациентов, у которых возникла атриовентрикулярная (АВ) блокада первой, второй или третей степени, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемая коррекция дозы препарата Лорвиква^® в случае нежелательных реакций

Сокращения: ЦНС – центральная нервная система; СТСАЕ – Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events); ЭКГ – электрокардиограмма; ГМГ-КоА – 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А; ВГН – верхняя граница нормы.
^а К гиполипидемический препаратам относятся: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты или этиловые эфиры омега-3 жирных кислот.
^б Примерами эффектов со стороны ЦНС являются психотические эффекты и изменения когнитивности, настроения, психического статуса или речи (см разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).
^в Категории степени тяжести основаны на классификации СТСАЕ.

Сильные ингибиторы P-450 (CYP)3A4/5

Одновременное применение препарата Лорвиква^® с сильными ингибиторами CYP3A4/5 может привести к повышению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства»). Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 необходимо, начальную дозу препарата Лорвиква^® 100 мг один раз в сутки следует уменьшить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 прекращается, лечение препаратом Лорвиква^® следует возобновить в дозе, которую пациент получал до начала применения сильного ингибитора CYP3A4/5, по прошествии периода вымывания, равного 3-5 периодам полувыведения сильного ингибитора CYP3A4/5.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ограничена. В связи с этим препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек и легкой или средней степенью (Кл_кр: ≥30 мл/мин) нарушения функции почек по данным популяционного фармакокинетического анализа. Информация по применению лорлатиниба у пациентов с тяжелой (Кл_кр: <30 мл/мин) почечной недостаточностью очень ограничена. Поэтому лорлатиниб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пожилые пациенты (≥65 лет)

В связи с ограниченностью данных по этой популяции невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения лорлатиниба у детей не установлена.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице 2, представлена по следующей классификации:

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции

Нежелательные реакции, представляющие одну и ту же медицинскую группу или состояние, были сгруппированы и приведены в таблице выше в виде одной нежелательной реакции. Термины, фактически указанные в исследованиях и способствующие возникновению соответствующей нежелательной реакции, приведены в скобках, как перечислено ниже.
^а Гиперхолестеринемия (в том числе повышенный уровень холестерина в крови, гиперхолестеринемия).
^б Гипертриглицеридемия (в том числе повышенный уровень триглицеридов в крови, гипертриглицеридемия).
^в Влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, тревожное возбуждение, тревога, депрессивное настроение, депрессия, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, изменение личности, стресс).
^г Психотические нарушения (включая слуховые галлюцинации, галлюцинации, визуальные галлюцинации).
^д Когнитивные эффекты (в том числе явления из СОК «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивное расстройство, деменция, нарушение внимания, ухудшение памяти, умственные расстройства; а также включая явлениями из СОК «Нарушения со стороны психики»: синдром дефицита внимания/гиперактивность, спутанность сознания, бред, дезориентация, нарушение способности чтения). В рамках этих эффектов термины из СОК «Нарушения со стороны нервной системы» отмечались чаще, чем термины из СОК «Нарушения со стороны психики».
^е Периферийная нейропатия (в том числе ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферийная нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферийная сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, сенсорные нарушения).
^ж Нарушение речи (дизартрия, медленная речь, нарушение речи).
^з Нарушения зрения (включая диплопию, светобоязнь, фотопсию, помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле).
^и Пневмонит (в том числе интерстициальная болезнь легких, пневмонит).
^к Сыпь (в том числе акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).
^л Миалгия (включая боль со стороны скелетно-мышечной системы, миалгию).
^м Отек (в том числе генерализованный отек, отек, периферический отек, периферическая отечность, припухлость).
^н Повышенная утомляемость (включая астению, повышенную утомляемость).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперхолестеринемия/гипертриглицеридемия

Нежелательные реакции в виде увеличения уровня холестерина или триглицеридов в сыворотке крови были зарегистрированы у 84,4% и 67,1% пациентов, соответственно. Нежелательные реакции в виде гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии легкой или средней степени тяжести возникали у 67,8% и 50,5% пациентов, соответственно (см. раздел «Особые указания»). Медиана времени до возникновения как гиперхолестеринемии, так и гипертриглицеридемии составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 399 дней). Медиана продолжительности гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составляла 381 день и 405 дней, соответственно.

Воздействие на центральную нервную систему

Нежелательными реакциями со стороны ЦНС были в основном когнитивные эффекты (28,8%), влияние на настроение (22,7%),влияние на речь (9,8%) и психотические эффекты (7.8%), при этом они, как правило, имели легкую степень тяжести, были преходящими и обратимыми спонтанно при задержке приема дозы и/или снижении дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Наиболее частым когнитивным нарушением любой степени тяжести было нарушение памяти (11,5%), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были когнитивные эффекты и спутанность сознания (по 0,7% каждая). Наиболее частым эффектом влияния на настроение любой степени была раздражительность (6,1%), которая также была наиболее частой реакцией степени тяжести 3 или 4 (1,0%). Наиболее частым нарушением речи любой степени тяжести была дизартрия (4,1%), а наиболее частой реакцией степени 3 или 4 было замедление речи (0,3%). Наиболее частыми психотическими эффектами любой степени тяжести были галлюцинации (3,7%), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени тяжести были галлюцинации, слуховые галлюцинации и зрительные галлюцинации (по 0,3% каждое).

Медиана времени до возникновения когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 92, 44, 42 и 23 дня, соответственно. Медиана длительности когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 224, 83, 106 и 74 дня, соответственно.

Передозировка

Лечение при передозировке препарата заключается в осуществлении общих поддерживающих мер. Учитывая зависимое от дозы влияние препарата на интервал PR, рекомендуется мониторинг показателей ЭКГ. Антидота для лорлатиниба не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT – uridine diphosphate-glucuronosyltransferas) 1А4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Эффекты лекарственных препаратов на лорлатиниб

Индукторы CYP3A4/5

У здоровых добровольцев рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, при приеме в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней снижал среднее значение AUC_inf лорлатиниба после однократного перорального приема в дозе 100 мг на 85% и значение С_max на 76%; также наблюдалось повышение уровня ACT и АЛТ. Совместное применение лорлатиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенитоина и препаратов зверобоя) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильных индукторов CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Следует, по возможности, избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5, поскольку они могут также снижать концентрацию лорлатиниба в плазме крови (см. раздел «С осторожностью»).

Ингибиторы CYP3A4/5

У здоровых добровольцев итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при приеме в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней повышал среднее значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) лорлатиниба после однократного перорального приема в дозе 100 мг на 42% и значение С_max на 24%. При одновременном применении лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как боцепривир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром и (или) дасабувиром и ритонавир в комбинации с элвитегравиром, индинавиром, лопинавиром, или типранавиром) может повышаться концентрация лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба в плазме крови и их следует избегать. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5 Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снизить дозу лорлатиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эффекты лорлатиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP3A4/5

Исследования In vitro показали, что лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5. Лорлатиниб при пероральном приеме в дозе 150 мг один раз в сутки в течение 15 дней снижал AUC_inf мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A4/5) на 61% и С_max на 50% после его однократного приема в дозе 2 мг; следовательно, лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A4/5. Поэтому следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, включая, но не ограничиваясь такими средствами как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные противозачаточные средства, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств (см. раздел «Особые указания»).

Субстраты CYP2B6

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и С_max бупропиона (комбинированного субстрата CYP2B6 и CYP3A4) после приема однократной пероральной дозы 100 мг на 49,5% и 53% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется.

Субстраты CYP2C9

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и С_max толбутамида (чувствительного субстрата CYP2C9) после приема однократной пероральной дозы 500 мг на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами).

Субстраты UGT

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и С_max ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1А2, 2А6, 2D6 и 3А4) на 45% и 28% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT.

Субстраты Р-гликопротеина

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и С_max фексофенадина после приема однократной дозы 60 мг перорально [чувствительный субстрат Р-гликопротеина (Р-gp)] на 67% и 63% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме.

Исследования in vitro ингибирования и индукции других ферментов CYP

In vitro лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путем индукции CYP1A2.

Исследования in vitro с другими переносчиками, кроме P-gp

Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТЗ в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТЗ, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Особые указания

Гиперлипидемия

Применение лорлатиниба сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). Уровень холестерина и триглицеридов следует определять до начала терапии лорлатинибом, через 2, 4 и 8 недель после начала терапии лорлатинибом и периодически после этого. Начать или увеличить дозу гиполипидемических лекарственных средств, если это показано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на центральную нервную систему

У пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические эффекты, изменения когнитивной функции, настроения, речи и психического статуса, (см. раздел «Побочное действие»). Для пациентов, у которых возникают нарушения со стороны ЦНС, может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Атриовентрикулярная блокада

Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, из которой исключали пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мс. У пациентов, получавших препарат Лорвиква^®, были зарегистрированы случаи удлинения интервала PR и АВ-блокады. До начала терапии лорлатинибом и в дальнейшим ежемесячно у пациентов следует контролировать показатели электрокардиограммы (ЭКГ), особенно у пациентов с состояниями, предрасполагающими к возникновению клинически значимых явлений со стороны сердца. Пациентам, у которых возникает АВ-блокада, может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных клинических исследований невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами сердечного риска и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ.

Повышение уровня липазы и амилазы

У пациентов, получающих лорлатиниб, происходило повышение уровня липазы и/или амилазы (см. раздел «Побочное действие»). Медианное время возникновения повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке составляет 70 дней (диапазон: от 7 до 696 дней) и 41 дней (диапазон: от 7 до 489 дней), соответственно. Риск развития панкреатита следует учитывать у пациентов, получающих лорлатиниб в связи с сопутствующей гипертриглицеридемией и/или потенциальным внутренним механизмом. У пациентов следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пневмонит/ИБЛ

При применении лорлатиниба у пациентов были зарегистрированы тяжелые или угрожающие жизни нежелательные реакции со стороны легких, соответствующие ИБЛ/пневмониту (см. раздел «Побочное действие»). Всех пациентов, у которых наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и лихорадка), следует без промедления обследовать на предмет ИБЛ/пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и/или окончательно прекращать его на основании степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Межлекарственные взаим%

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Лорлатиниб 100мг – ингибитор протеинтирозинкиназы III поколения для перорального применения. Молекулярная масса 406,41 Да. Порошок белого или почти белого цвета с pKa 4,92. Растворимость лорлатиниба в водной среде снижается в диапазоне pH 2,55–8,02 с 32,38 мг/мл до 0,17 мг/мл. Логарифм коэффициента распределения (октанол/вода) при pH 9 составляет 2,45.

Фармакология

Меры предосторожностиМеханизм действияЛорлатиниб – ингибитор киназы с активностью in vitro в отношении киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) и ROS1, также как и TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. Лорлатиниб продемонстрировал активность in vitro против множественных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении кризотиниба и других ингибиторов ALK.У мышей, которым п/к имплантировали опухоли, несущие мутации EML4, интегрированные либо с вариантом 1 ALK, либо с мутациями ALK, включая мутации G1202R и I1171T, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ALK, использование лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности. Лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительную выживаемость у мышей, которым интракраниально имплантировали линии опухолевых клеток, ассоциированные с EML4-ALK. Общая противоопухолевая активность лорлатиниба в моделях in vivo была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.

Фармакодинамика

Взаимосвязь «экспозиция-ответ» при развитии гиперхолестеринемии 3-й или 4-й степени и любой побочной реакции 3-й или 4-й степени наблюдалась при экспозиции в равновесном состоянии, достигнутой при рекомендованной дозе, с более высокой вероятностью возникновения побочных реакций при увеличении экспозиции лорлатиниба.Сердечная электрофизиологияУ 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг 1 раз в день, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании B7461001, максимальное среднее отклонение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мс (двусторонний 90% верхний ДИ 19,4 мс). Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мс на исходном уровне у 14% наблюдалось удлинение интервала PR ≥200 мс после начала приема лорлатиниба. Удлинение интервала PR было зависимым от концентрации. АV-блокада возникла у 1% пациентов.У 275 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе, в части оценки активности исследования B7461001 не было обнаружено значительного увеличения среднего значения интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем (т. е. >20 мс).

Фармакокинетика

Равновесная Cmax лорлатиниба в плазме увеличивается пропорционально дозе, а AUC увеличивается немного меньше, чем пропорционально, в диапазоне доз от 10 до 200 мг при приеме внутрь 1 раз в день (от 0,1 до 2-кратной рекомендованной дозы). При рекомендованной дозе средняя (коэффициент вариации (CV, %) Cmax составляла 577 нг/мл (42%), а AUC0–24 – 5650 нг·ч/мл (39%) у больных раком. Пероральный клиренс лорлатиниба увеличивался в равновесном состоянии по сравнению с приемом однократной дозы, что указывает на аутоиндукцию.АбсорбцияМедиана Tmax лорлатиниба составляла 1,2 ч (0,5–4 ч) после однократного перорального приема 100 мг дозы и 2 ч (0,5–23 ч) после перорального приема 100 мг 1 раз в день в равновесном состоянии.Средняя абсолютная биодоступность – 81% (90% ДИ 75,7%; 86,2%) после перорального приема по сравнению с в/в введением.Влияние пищи. Не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба после его приема с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (примерно 1000 калорий, из которых 150 калорий из белков, 250 калорий из углеводов и от 500 до 600 калорий из жиров).РаспределениеЛорлатиниб на 66% связывается с белками плазмы при концентрации 2,4 мкМ. Отношение кровь/плазма in vitro составляло 0,99. Средний (CV%) Vss составил 305 л (28%) после однократного в/в введения.ЭлиминацияСредний T1/2 лорлатиниба из плазмы составлял 24 ч (40%) после однократного перорального приема в дозе 100 мг. Средний пероральный клиренс (Cl/F) составлял 11 л/ч (35%) после однократного перорального приема 100 мг и увеличивался до 18 л/ч (39%) в равновесном состоянии, что свидетельствует об аутоиндукции.Метаболизм. Лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и UGT1A4 с незначительным участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3 in vitro.В плазме на метаболит бензойной кислоты (M8) лорлатиниба, образующийся в результате окислительного расщепления амида и ароматических эфирных связей лорлатиниба, приходится 21% циркулирующей радиоактивности. Метаболит М8, образующийся в результате окислительного расщепления, фармакологически неактивен.Выведение. После однократного приема внутрь 100 мг радиоактивно меченного лорлатиниба 48% радиоактивности выводилось с мочой (<1% в неизмененном виде) и 41% с фекалиями (около 9% в неизмененном виде).Особые группы пациентовНе наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики лорлатиниба в зависимости от возраста (от 19 до 85 лет), пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта), печеночной недостаточности легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН и любой показатель AСТ) или фенотипов метаболизаторов CYP3A5 и CYP2C19. Влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин ≥1,5 ВГН и любой показатель АСТ) на фармакокинетику лорлатиниба неизвестно (см. «Меры предосторожности»).Пациенты с тяжелым нарушением функции почек. После однократного перорального приема 100 мг лорлатиниба AUCinf лорлатиниба увеличивалась на 42% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, по оценке по формуле Кокрофта-Голта). Фармакокинетику лорлатиниба не изучали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьИсследования канцерогенности лорлатиниба не проводили. Лорлатиниб оказывал анеугенный эффект в тесте in vitro на лимфобластоидных TK6-клетках человека и был положительным в отношении образования микроядер in vivo в костном мозге крыс. Лорлатиниб не проявлял мутагенности в in vitro тесте обратных мутаций у бактерий (Эймса).Специальных исследований влияния лорлатиниба на фертильность не проводили. Изменения в репродуктивных органах у самцов наблюдались в исследованиях токсичности при повторных дозах и включали уменьшение массы семенников, придатков яичек и предстательной железы, дегенерацию/атрофию канальцев яичка, атрофию предстательной железы и/или воспаление придатков яичек при дозах 15 и 7 мг/кг/сут у крыс и собак соответственно (приблизительно в 8 и 2 раза соответственно превышают экспозицию у человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Влияние на репродуктивные органы самцов было обратимым.Токсикология и/или фармакология у животныхУ животных наблюдались вздутие живота, кожная сыпь, повышение Хс и триглицеридов. Эти случаи сопровождались гиперплазией и расширением желчных протоков в печени и атрофией ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс при дозе 15 мг/кг/сут и у собак при дозе 2 мг/кг/сут (примерно 8 и 0,5 соответственно экспозиции человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Все эффекты были обратимы в период восстановления.Клинические исследованияРанее нелеченный ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (исследование CROWN)Эффективность лорлатиниба для лечения пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания, была установлена в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с активным контролем (исследование B7461006; NCT03052608). Пациенты должны были иметь статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 и ALK-положительный НМРЛ, что было определено с использованием теста VENTANA ALK (D5F3) CDx. В иследование могли быть включены неврологически стабильные пациенты с пролеченными или нелеченными асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы. Пациентам необходимо было пройти лучевую терапию, по крайней мере за 2 нед (для стереотаксического или частичного облучения) или за 4 нед (для облучения всего мозга) до рандомизации. Пациенты с тяжелыми острыми или хроническими психическими заболеваниями, включая недавние (в течение последнего года) или активными суицидальными мыслями или поведением, были исключены.Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз в день или перорального приема кризотиниба 250 мг перорально 2 раза в день. Рандомизация была стратифицирована по этническому происхождению (представитель азиатской vs неазиатской расы) и наличию или отсутствию метастазов в ЦНС на исходном уровне. Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования (progression-free survival, PFS), по независимой централизованной проверке в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR) в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1 (v1.1). Дополнительными показателями эффективности были общая выживаемость (overall survival, OS) и оценка опухоли с помощью BICR, включая общую частоту ответа (overall response rate, ORR) и продолжительность ответа (duration of response, DOR). У пациентов с поддающимися измерению метастазами в ЦНС на исходном уровне дополнительными показателями результата были общая частота внутричерепного ответа (intracranial overall response rate, IC-ORR) и продолжительность внутричерепного ответа (intracranial duration of response (IC-DOR) по BICR.В общей сложности 296 пациентов были рандомизированы в группы приема лорлатиниба (n=149) или кризотиниба (n=147). Демографические характеристики всей исследуемой популяции были следующими: медиана возраста 59 лет (диапазон от 26 до 90 лет), возраст ≥65 лет (35%), 59% женщины, 49% представители европеоидной расы, 44% представители азиатской расы и 0,3% представители негроидной расы. Исходный статус ECOG был равен 0 или 1 у 96% пациентов. Большинство пациентов имели аденокарциному (95%) и никогда не курили (59%). Метастазы в ЦНС присутствовали у 26% (n=78) пациентов, из них 30 пациентов имели поддающиеся измерению поражения ЦНС.Результаты эффективности в исследовании B7461006 по оценке BICR суммированы в таблице 1. Результаты продемонстрировали значительное улучшение PFS для группы, получавшей лорлатиниб, по сравнению с группой, получавшей кризотиниб. На момент предоставления данных данные по общей выживаемости были еще неизмеренными.Таблица 1Результаты эффективности в исследовании B7461006 (CROWN)

Сокращения: n = количество пациентов; NE = не подлежит оценке.1 На основе метода Брукмейера и Кроули.2 Отношение рисков на основе модели пропорциональных рисков Кокса.3 p-значение основано на одностороннем стратифицированном лог-ранговом тесте.4 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.Результаты предварительного анализа внутричерепного ответа у 30 пациентов с измеримыми поражениями ЦНС на исходном уровне по оценке BICR суммированы в таблице 2.Таблица 2Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании CROWN

Сокращения: N/n = количество пациентов.1 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.ALK-положительный метастатический НМРЛ, ранее леченный ингибитором киназы ALKЭффективность лорлатиниба была продемонстрирована в подгруппе пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, ранее получавших один или несколько ингибиторов ALK-киназы, которые были включены в нерандомизированное с ранжированием доз и оценкой активности, мультикогортное многоцентровое исследование (исследование B7461001; NCT01970865). Пациенты, включенные в эту подгруппу, должны были иметь метастатическое заболевание по крайней мере с 1 измеримым целевым поражением в соответствии с RECIST v1.1, статусом по ECOG от 0 до 2 и задокументированной реаранжировкой ALK в опухолевой ткани, определенной с помощью теста флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, (FISH) assay) или иммуногистохимическим методом, и получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день. Для включения в исследование подходили пациенты с асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая пациентов со стабильным или снижающимся использованием стероидов в течение 2 нед до включения в исследование. Пациенты с тяжелым, острым или хроническим психическим состоянием, включая суицидальные мысли или поведение, были исключены. Кроме того, для пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ степень и тип предшествующего лечения были указаны для каждой отдельной когорты (см. таблицу 3). Основными показателями эффективности были ORR и внутричерепная (intracranial) ORR, согласно RECIST v1.1, по оценке независимой централизованной проверки (Independent Central Review, ICR). Данные были объединены по всем подгруппам, перечисленным в таблице 3. Дополнительные показатели эффективности включали DOR и внутричерепную DOR.В целом 215 пациентов были включены в подгруппы в таблице 3. Распределение пациентов по типу и степени предшествующей терапии представлено в таблице 3. Демографические характеристики для всех 215 пациентов были следующими: 59% женщин, 51% представители европеоидной расы, 34% представители азиатской расы, медиана возраста составляла 53 года (от 29 до 85 лет) с 18% пациентов ≥65 лет. Исходный статус ECOG был 0 или 1 у 96% пациентов. У всех пациентов было метастатическое заболевание и у 95% была аденокарцинома. Метастазы в головной мозг, установленные по ICR, присутствовали у 69% пациентов; из них 60% ранее получали облучение головного мозга и 60% (n=89) имели поддающееся измерению заболевание согласно ICR.Таблица 3Степень предшествующей терапии в подгруппе пациентов с ранее леченным ALK-положительным метастатическим НМРЛ в исследовании B7461001

1 Химиотерапия назначается при метастазах.Результаты эффективности исследования B7461001 приведены в таблицах 4 и 5.Таблица 4Результаты эффективности в исследовании B7461001

Сокращения: n = количество пациентов.1 По BICR.2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.Оценка внутричерепной ORR и продолжительности ответа на метастазы в ЦНС в подгруппе из 89 пациентов в исследовании B7461001 с измеряемыми на исходном уровне поражениями ЦНС в соответствии с RECIST v1.1 суммирована в таблице 5. Из них 56 (63%) пациентов получили предшествующее облучение головного мозга, в т.ч. 42 пациента (47%), завершили лучевую терапию головного мозга не менее чем за 6 мес до начала лечения лорлатинибом.Таблица 5Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании B7461001

Сокращения: n = количество пациентов. NR = не достигнуто.1 По BICR.2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.В исследованиях, проведенных в подгруппах, определенных предшествующей терапией, показатели ответа на лорлатиниб были следующими:- ORR = 39% (95% ДИ: 30; 48) у 119 пациентов, получавших кризотиниб и хотя бы один другой ингибитор ALK, с или без предшествующей химиотерапии.-ORR = 31% (95% ДИ: 9; 61) у 13 пациентов, которые получали алектиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.-ORR = 46% (95% ДИ: 19; 75) у 13 пациентов, которые получали церитиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.

Показания к применению

Лорлатиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK) распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, заболевание у которых прогрессировало после применения следующих препаратов:- алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы ALK, или- кризотиниб и как минимум еще один ингибитор тирозинкиназы ALK.

Противопоказания

Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A, из-за возможности серьезной гепатотоксичности (см. «Меры предосторожности»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьРезюме рисковОсновываясь на результатах исследований на животных и его механизме действия (см. «Фармакология»), лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной. Нет доступных данных о применении лорлатиниба у беременных. Введение лорлатиниба беременным крысам и кроликам через желудочный зонд в период органогенеза приводило к порокам развития, увеличению постимплантационных потерь и выкидышам при экспозиции у самок, равной или меньшей, чем экспозиция у человека при рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз в день на основе AUC. Необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.Грудное вскармливаниеРезюме рисковНет данных о присутствии лорлатиниба или его метаболитов в грудном молоке женщин или молоке животных, а также о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо предупредить женщину о риске при кормлении грудью во время лечения лорлатинибом и в течение 7 дней после последней дозы.Репродуктивный потенциал женщин и мужчинТест на беременностьРекомендуется проверить статус беременности у женщин репродуктивного потенциала до начала лечения лорлатинибом.КонтрацепцияЛорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной.Женщины. Необходимо посоветовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 6 мес после последней дозы, поскольку лорлатиниб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными.Мужчины. Основываясь на результатах генотоксичности, необходимо рекомендовать мужчинам и женщинам-партнершам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 3 мес после последней дозы (см. Доклиническая токсикология).БесплодиеМужчины. Основываясь на результатах исследований на животных, лорлатиниб может временно ухудшить мужскую фертильность (см. Доклиническая токсикология).

Побочные действия

Следующие побочные реакции представлены в другом разделе описания.- Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов CYP3A (см. «Меры предосторожности»).- Влияние на ЦНС (см. «Меры предосторожности»).- Гиперлипидемия (см. «Меры предосторожности»).- АV-блокада (см. «Меры предосторожности»).- Интерстициальное заболевание легких/пневмонит (см. «Меры предосторожности»).- Гипертензия (см. «Меры предосторожности»).- Гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).Опыт клинических испытанийПоскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.Объединенные данные по безопасности в популяции, представленные в разделе «Меры предосторожности», отражают экспозицию лорлатиниба у 476 пациентов, которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в исследовании B7461001 (n=327) и исследовании B7461006 (n=149). Среди 476 пациентов, получавших лорлатиниб, 75% принимали его в течение 6 мес или дольше и 61% – более 1 года. В этой объединенной популяционной группе по безопасности наиболее частыми побочными реакциями у ≥20% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб, были отек (56%), периферическая нейропатия (44%), увеличение массы тела (31%), когнитивные нарушения (28%), утомляемость (27%), одышка (27%), артралгия (24%), диарея (23%), влияние на настроение (21%) и кашель (21%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей 3–4-й степени у ≥20% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб, были гиперхолестеринемия (21%) и гипертриглицеридемия (21%).Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический НМРЛ (исследование CROWN)Безопасность лорлатиниба оценивали у 149 пациентов с ALK-положительным НМРЛ в рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании при лечении пациентов с ALK-положительным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, которые не получали ранее системного лечения при прогрессирующем заболевании (см. Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составила 16,7 мес (от 4 дней до 34,3 мес), и 76% получали лорлатиниб не менее 12 мес.Серьезные побочные реакции были отмечены у 34% пациентов, получавших лорлатиниб; наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (4,7%), одышка (2,7%), дыхательная недостаточность (2,7%), когнитивные нарушения (2%) и пирексия (2%). Фатальные побочные реакции были у 3,4% пациентов, получавших лорлатиниб, и включали пневмонию (0,7%), дыхательную недостаточность (0,7%), острую сердечную недостаточность (0,7%), ТЭЛА (0,7%) и внезапную смерть (0,7%).Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций было у 6,7% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая вела к окончательному прекращению приема лорлатиниба, были когнитивные нарушения (1,3%). Побочные реакции, приводившие к прерыванию приема ЛС, наблюдались у 49% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прерыванию приема лорлатиниба, были гипертриглицеридемия (7%), отек (5%), пневмония (4,7%), когнитивные нарушения (4%), влияние на настроение (4%) и гиперхолестеринемия (3,4%). Побочные реакции, приводившие к снижению дозы, наблюдались у 21% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (5%), гипертриглицеридемия (4%) и периферическая нейропатия (3,4%).В таблицах 6 и 7 приведены наиболее частые побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании B7461006.Таблица 6Побочные реакции (≥10% для всех степеней NCI CTCAE или ≥2% для степеней 3–4) у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании B74610061

Сокращения: NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events, общая терминология критериев побочных эффектов Национального института рака США.1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI CTCAE, версия 4.03.2 Влияние на настроение (в т.ч.аффективное расстройство, аффективная лабильность, ажитация, гнев, тревога, биполярное расстройство I типа, депрессивное настроение, депрессия, депрессивный симптом, эйфорическое настроение, преднамеренное самоповреждение, раздражительность, изменение настроения, перепады настроения, стресс).3 Периферическая нейропатия (в т.ч. дизестезия, нарушение походки, гипестезия, моторная дисфункция, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия).4 Когнитивные нарушения (в т.ч. «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивные нарушения, нарушение внимания, нарушение памяти, ментальные нарушения; а также «Нарушение психики»: состояние спутанности сознания, делирий, дезориентация).5 Нарушение сна (в т.ч. инсомния, ночные кошмары, нарушение сна, сомнамбулизм).6 Нарушение зрения (в т.ч.диплопия, светобоязнь, фотопсия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела).7 Миалгия (в т.ч. скелетно-мышечная боль, миалгия).8 Отек (в т.ч.отек, периферические отеки, отек век, отек лица, генерализованный отек, локализованный отек, периорбитальный отек, периферическая отечность, припухлость).9 Повышенная утомляемость (в т.ч. астения, утомляемость).10 Инфекция верхних дыхательных путей (в т.ч. грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).11 Сыпь (в т.ч.акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, сыпь).Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, возникавшими с частотой от 1 до 10%, были нарушение речи (6,7%) и психотические нарушения (3,4%).Таблица 7Отклонения лабораторных показателей, ухудшающихся по сравнению с исходным уровнем у >20% пациентов в исследовании B7461006

Оценка проводилась с использованием классификации NCI CTCAE, версия 4.03.n = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.1 n=149 (лорлатиниб).2 n=141 (кризотиниб).3 n=148 (лорлатиниб).4 n=135 (кризотиниб).5 n=138 (лорлатиниб).Ранее леченный ALK-положительный метастатический НМРЛПредставленные ниже данные отражают экспозицию лорлатиниба у 295 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим НМРЛ, которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в исследовании B7461001, многокогортном несравнительном исследовании (см. Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составляла 12,5 мес (от 1 дня до 35 мес), и 52% получали лорлатиниб в течение ≥12 мес. Пациенты имели следующие характеристики: медиана возраста 53 года (от 19 до 85 лет), возраст ≥65 лет (18%), женщины (58%), представители европеоидной расы (49%), представители азиатской расы (37%), статус по ECOG – 0 или 1 (96%).Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями были отек, периферическая нейропатия, когнитивные нарушения, одышка, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, артралгия, нарушения настроения и диарея. Из ухудшения лабораторных показателей у ≥20% пациентов наиболее частыми были гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, анемия, гипергликемия, повышение АСТ, гипоальбуминемия, повышение АЛТ, повышение липазы и повышение ЩФ.Серьезные побочные реакции возникали у 32% из 295 пациентов; наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (3,4%), одышка (2,7%), пирексия (2%), изменение ментального статуса (1,4%) и дыхательная недостаточность (1,4%). Фатальные побочные реакции были у 2,7% пациентов и включали пневмонию (0,7%), инфаркт миокарда (0,7%), острый отек легких (0,3%), эмболию (0,3%), окклюзию периферической артерии (0,3%) и респираторный дистресс (0,3%). Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций произошло у 8% пациентов.Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к окончательному прекращению приема, были дыхательная недостаточность (1,4%), одышка (0,7%), инфаркт миокарда (0,7%), когнитивные нарушения (0,7%) и влияние на настроение (0,7%). Приблизительно 48% пациентов потребовалось прерывание приема ЛС. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прерыванию приема, были отек (7%), гипертриглицеридемия (6%), периферическая нейропатия (5%), когнитивные нарушения (4,4%), повышение липазы (3,7%), гиперхолестеринемия (3,4%), влияние на настроение (3,1%), одышка (2,7%), пневмония (2,7%) и гипертензия (2%). Примерно 24% пациентов потребовалось как минимум 1 снижение дозы из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (6%), периферическая нейропатия (4,7%), когнитивные нарушения (4,1%) и влияние на настроение (3,1%).В таблицах 8 и 9 суммированы наиболее частые побочные реакции и лабораторные отклонения соответственно у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании B7461001.Таблица 8Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов в исследовании B74610011