Лозартан инструкция состав таблетки

Состав

Лозартан калия 100 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 115 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 40 мг, кроскармеллоза натрия — 11.2 мг, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) — 9 мг, кремния диоксид коллоидный — 2 мг, магния стеарат — 2.8 мг.; Состав пленочной оболочки: (гипромеллоза — 4.8 мг, тальк — 1.6 мг, титана диоксид — 0.826 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 0.72 мг, железа оксид желтый (железа оксид) — 0.054 мг) или (сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 60%, тальк 20%, титана диоксид 10.33%, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) 9%, железа оксид желтый (железа оксид) 0.67%) — 8 мг.

Фармакологические свойства

Лозартан является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (тина AT1) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, ночках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функции, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.; Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензииа II независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами: не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который способствует деградации брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек) возникают достаточно редко.; При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы крови и концентрация ангиотензина II в течение 3 суток снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.; Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина II (типа AT1).; Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата.; Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.; У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г в сутки), без сахарного диабета, применение препарата достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G (IgG).; У женщин в постмеионаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг/сут на протяжении 4 педель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.; Лозартан не оказывает влияния па вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.; У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг в сутки не вызывает клинически значимых изменений концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В таких же дозах лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак. Лозартан вызывал уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением содержания креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия
• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупной частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда
• Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией — замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемни, частоты развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей проведения гемодиализа или трансплантации почки, показателей смертности, а также снижение протеинурии
• Хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
• Беременность и период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет
• Рефрактерная гиперкалиемия
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции
• Дегидратация
• Тяжелая печеночная недостаточность (отсутствует опыт применения)
• Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин)

С осторожностью: печеночная недостаточность (менее 9 баллов по Чайлд-Пью), артериальная гипотензия, сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК), нарушение водно-электролитного баланса, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, почечная недостаточность, состояния после трансплантации почки, аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, ангионевротический отек в анамнезе, тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс но классификации NYHA), ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, цереброваскулярные заболевания, первичный альдостеронизм, сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение Лозартана при беременности противопоказано.; Препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при применении их во II и III триместрах беременности могут вызывать дефект развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности прием Лозартана следует немедленно прекратить.; В экспериментальных исследованиях показано, что препарат вызывает дефекты развития и приводит к смерти плода или новорожденного. Считается, что механизм такого воздействия состоит в фармакологически опосредованном влиянии на РААС. Почечная перфузия плода человека, зависящая от развития РААС, начинается во II триместре. Риск для плода возрастает, если Лозартан принимают во II или III триместре беременности. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II или III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (снижение функции почек, развитие олигогидрамниона, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если препарат Лозартан применялся во II триместре беременности и позже, рекомендуется проведение УЗИ костей черепа и оценить функцию почек.; Неизвестно, выделяется ли Лозартан с грудным молоком. При применении Лозартана в период грудного вскармливания следует принять решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении лечения препаратом, принимая во внимание важность его для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.; Препарат можно принимать как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами.; Артериальная гипертензия; Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз в сутки. Максимальный антигипертепзивный эффект достигается через 3-6 недель от начала терапии.; У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки.; У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, при приеме диуретиков в больших дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особые указания»).; Нет необходимости в подборе начальной дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе.; Пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при проведении процедуры гемодиализа, а также пациентам старше 75 лет рекомендуется назначать препарат в более низкой начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки.; Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка; Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид или увеличить дозу Лозартана до 100 мг (с учетом степени снижения артериального давления (АД)) в один или в два приема.; Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией.; Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Лозартана до 100 мг 1 раз в сутки с учетом степени снижения АД. Лозартан может быть назначен совместно с другими гипотензивными препаратами (диуретиками, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными препаратами центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими препаратами (производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).; Хроническая сердечная недостаточность; Начальная доза препарата составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т. е. 12,5 мг 1 раз в сутки. 25 мг 1 раз в сутки. 50 мг 1 раз в сутки) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочное действие

В большинстве случаев лозартан хорошо переносится, побочные эффекты носят слабый и преходящий характер и не требуют отмены препарата.; Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата, классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто > 1/10 (10 %); часто > 1/100 (1 %) < 1/10 (10 %); иногда > 1/1000 (0,1 %), < 1/100 (1 %): редко >1/10000 (0,01 %), < 1/1000 (0,1 %); очень редко < 1/10000 (0.01 %), включая отдельные события.; Побочные эффекты, встречающиеся с частотой более 1 %; Общие нарушения: астения, слабость, повышенная утомляемость, боль в области грудной клетки, периферические отеки.; Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия.; Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота.; Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, ногах, мышечные судороги.; Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головокружение, головная боль, бессонница.; Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхит, отек слизистой оболочки носа, фарингит, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей.; Побочные эффекты, встречающиеся с частотой менее 1 %; Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, симптоматическая артериальная гипотензия (особенно у пациентов свнутрисосудистой дегидратацией, например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или при приеме диуретиков в высоких дозах), дозозависимая ортостатическая гипотензия, брадикардия. аритмии, инфаркт миокарда, васкулит.; Со стороны пищеварительной системы: анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, метеоризм, гастрит, запор, гепатит, нарушения функции печени, рвота.; Со стороны кожных покровов: сухость кожи, экхимозы, эритема, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.; Аллергические реакции: крапивница, зуд, кожная сыпь, ангионевротический отек (включая отек гортани, голосовой складки, вызывающий обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка).; Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура Шенлейна-Геноха.; Со стороны нервной системы и органов чувств: беспокойство, нарушение сна. сонливоси., нарушение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, гипостезии. тремор, атаксия, депрессия, обморок, звон в ушах, нарушение вкуса, нарушение зрения, конъюнктивит, мигрень.; Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, боль в плече и в колене, фибромиалгия.; Со стороны мочевыделителыюй системы: императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек.; Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, импотенция.; Прочие: обострение течения подагры, носовое кровотечение.; Со стороны лабораторных показателей:; часто — гиперкалиемия (содержание калия более 5.5 ммоль/л); нечасто — повышение концентрации мочевины, остаточного азота, креатинина в сыворотке крови; очень редко — умеренное повышение активности грапсаминаз (аспартат-амипотрансферазы, аланинаминотрансферазы), гипербилирубинемия.; Внимание! Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные и инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены.; Наиболее вероятные симптомы; Выраженное снижение АД и тахикардия: брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.; Лечение; Форсированный диурез, симптоматическая терапия. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся из организма с помощью гемодиализа.

Особые указания

Аллергические реакции. У пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдались анафилактические реакции, ангионевротический отек с вовлечением гортани и глотки, вызывающие обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов а анамнезе имелись указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ. Поэтому при назначении препарата пациентам с ангионевротический отеком в анамнезе следует соблюдать особую осторожность.; Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с применения препарата в более низкой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность в связи с риском развития гиперкалиемии (см. раздел Побочное действие, подраздел Со стороны лабораторных показателей).; В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек. Во время лечения лозартаном пациенты не должны принимать препараты калия или заменители соли, содержащие калий, без предварительного согласования с врачом.; Аортальный или митральный стенозы, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов к ангиотензину II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозами или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.; Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания. Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов к ангиотензину II должны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.; Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Как и при применении других препаратов, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности.; Отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью, у пациентом стяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса но классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями. Поэтому лозартан следует назначать с осторожностью нацистам данных групп.; Первичный гиперальдостеронизм. У пациентов с первичным гилеральдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, поэтому применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.; Нарушение функции печени. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).; Нарушение функции почек. Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения могут проходить после прекращения лечения.; Некоторые препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатииина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Изменения функции почек могут быть обратимы после терапии. В период лечения необходимо регулярно контролировать концентрацию креатииина в сыворотке крови через равные промежутки времени.; Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования не выявили каких-либо различий в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.; Влияние на способность управления транспортными средствами н механизмами; В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно у пациентов, принимавших диурезичеекие лекарственные средства и перешедших на терапию препаратом).

Дата последней актуализации: 02.04.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Лозартан
• Заказ в аптеках Москвы

Механизм действия

Ангиотензин II, образованный из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ, является сильнодействующим вазоконстриктором, основным вазоактивным гормоном РААС и важным компонентом патофизиологии гипертонии. Он также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Лозартан и его основной активный метаболит блокируют сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT₁, обнаруженным во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках). Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT₂, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена.

Ни лозартан, ни его основной активный метаболит не проявляют какой-либо частичной агонистической активности в отношении рецептора AT₁, и оба имеют гораздо большее сродство (примерно в 1000 раз) к рецептору AT₁, чем к рецептору AT₂. Исследования связывания in vitro показывают, что лозартан является обратимым конкурентным ингибитором рецептора AT₁. Активный метаболит в 10–40 раз эффективнее лозартана и, по-видимому, является обратимым неконкурентным ингибитором рецептора AT₁.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не ингибируют АПФ, а также не связываются и не блокируют рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, важны для регуляции ССС.

Фармакодинамика

Лозартан подавляет прессорный эффект инфузий ангиотензина II (а также ангиотензина I). Доза 100 мг подавляет прессорный эффект примерно на 85% на пике, при этом ингибирование на 25–40% сохраняется в течение 24 ч. Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает удвоение или утроение активности ренина в плазме и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с артериальной гипертензией. Лозартан не влияет на реакцию на брадикинин, тогда как ингибиторы АПФ усиливают эту реакцию. После приема лозартана концентрация альдостерона в плазме падает. Несмотря на влияние лозартана на секрецию альдостерона, наблюдалось очень небольшое влияние на уровень калия в сыворотке. Эффект от лозартана в значительной степени проявляется в течение одной недели, но в некоторых исследованиях максимальный эффект наблюдался через 3–6 нед. В долгосрочных исследованиях (без контроля плацебо) эффект лозартана сохранялся до года. После резкой отмены лозартана не наблюдается явного обратного эффекта. В контролируемых исследованиях практически не было изменений средней ЧСС у пациентов, получавших лозартан.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема лозартан хорошо всасывается и подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень. Системная биодоступность лозартана составляет примерно 33%. Средняя C_max лозартана и его активного метаболита достигается через 1 и 3–4 ч соответственно. Хотя C_max лозартана и его активного метаболита в плазме примерно равны, AUC метаболита примерно в 4 раза больше, чем у лозартана. Прием пищи замедляет всасывание лозартана и снижает его C_max, но оказывает лишь незначительное влияние на AUC лозартана или его метаболита (снижение примерно на 10%). Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при пероральных дозах лозартана до 200 мг и не меняется с течением времени.

Распределение

V_d лозартана и активного метаболита составляет около 34 и 12 л соответственно. И лозартан, и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы, в первую очередь с альбумином, при этом свободные фракции в плазме составляют 1,3 и 0,2% соответственно. Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций, достигаемых с помощью рекомендуемых доз. Исследования на крысах показывают, что лозартан плохо проникает через ГЭБ, или вообще не проникает.

Метаболизм

Лозартан представляет собой активное пероральное средство, которое в значительной степени подвергается метаболизму первого прохождения ферментами цитохрома P450. Частично он превращается в активный метаболит карбоновой кислоты, который отвечает за бóльшую часть блокирования рецепторов ангиотензина II, возникающего при лечении лозартаном. Около 14% пероральной дозы лозартана превращается в активный метаболит. Помимо активного метаболита карбоновой кислоты, образуется несколько неактивных метаболитов. Исследования in vitro показывают, что CY2C9 и CYP3A4 участвуют в биотрансформации лозартана в его метаболиты.

Элиминация

Общий плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно, почечный клиренс — около 75 и 25 мл/мин соответственно. Конечный T_1/2 лозартана составляет около 2 ч, а метаболита — около 6–9 ч. После перорального приема однократных доз лозартана около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% — с мочой в виде активного метаболита. Выведение с желчью способствует выведению лозартана и его метаболитов. После перорального приема ¹⁴C-меченного лозартана около 35% радиоактивности выделяется с мочой и около 60% — с фекалиями. После в/в введения ¹⁴С-меченного лозартана около 45% радиоактивности выводится с мочой и 50% — с калом. Ни лозартан, ни его метаболит не накапливаются в плазме при повторном приеме в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Дети. Фармакокинетические параметры после приема нескольких доз лозартана (средняя доза 0,7 мг/кг, диапазон от 0,36 до 0,97 мг/кг) в виде таблетки у 25 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с гипертонической болезнью показаны в таблице 1. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита в исследуемой группе была в целом схожей и подобна фармакокинетике у взрослых. Основные фармакокинетические параметры у взрослых и детей представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры у взрослых и детей в возрасте от 6 до 16 лет с гипертонией после многократного приема

¹ Медиана ± стандартное отклонение.

² Среднее гармоническое и стандартное отклонение.

³ Медиана.

Биодоступность лозартана в виде суспензии сравнивали с таблетками лозартана у здоровых взрослых. Суспензия и таблетки аналогичны по своей биодоступности как в отношении лозартана, так и активного метаболита.

Пожилой возраст и пол. Фармакокинетика лозартана изучалась у лиц пожилого возраста (65–75 лет) и у пациентов обоих полов. Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых и молодых пациентов с гипертензией одинакова. Концентрация лозартана в плазме крови у женщин с гипертонической болезнью была примерно в 2 раза выше, чем у мужчин с гипертонической болезнью, но концентрация активного метаболита была одинаковой у мужчин и женщин. Корректировка дозы не требуется.

Раса. Фармакокинетические различия, обусловленные принадлежностью к разным расам, не изучались.

Почечная недостаточность. После перорального приема концентрация в плазме крови и AUC лозартана и его активного метаболита увеличивались на 50–90% у пациентов с легкой (Cl креатинина от 50 до 74 мл/мин) или умеренной (Cl креатинина от 30 до 49 мл/мин) почечной недостаточностью. В этом исследовании почечный клиренс был снижен на 55–85% как для лозартана, так и для его активного метаболита у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляются с помощью гемодиализа (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. После перорального приема у пациентов с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови была соответственно в 5 и примерно в 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола. По сравнению со здоровыми субъектами, общий плазменный клиренс лозартана у пациентов с печеночной недостаточностью был примерно на 50% ниже, а биодоступность при пероральном приеме — примерно вдвое выше. Рекомендуется использовать начальную дозу 25 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Лозартан не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Лозартан (в виде соли калия) не был канцерогенным при введении крысам и мышам в максимально переносимых дозах в течение 105 и 92 нед соответственно. Самки крыс, получавшие самую высокую дозу (270 мг/кг/сут), имели несколько более высокую частоту развития ацинарной аденомы поджелудочной железы. Максимально переносимые дозы (270 мг/кг/сут для крыс и 200 мг/кг/сут для мышей) обеспечивали системную экспозицию лозартана и его фармакологически активного метаболита, примерно в 160 и 90 раз (крысы) и 30 и 15 раз (мыши) превышающую таковую у человека массой тела 50 кг, получавшего 100 мг/сут лозартана.

Лозартан показал отрицательный результат в тестах на мутагенность с применением микробных тест-систем и линии V-79 клеток млекопитающих, а также в in vitro тестах щелочной элюции и in vitro и in vivo тестах на наличие хромосомных аберраций. Кроме того, активный метаболит лозартана не показал признаков генотоксичности в микробных тестах мутагенеза и in vitro тестах щелочной элюции и на наличие хромосомных аберраций.

В исследованиях на крысах-самцах, получавших пероральные дозы лозартана калия примерно до 150 мг/кг/сут, не обнаружено влияния на фертильность и репродуктивный потенциал. Введение токсичных доз крысам-самкам (300/200 мг/кг/сут) было связано со значительным (p<0,05) уменьшением количества желтых тел, имплантов и живых плодов на особь при кесаревом сечении. При дозе 100 мг/кг/сут наблюдалось только уменьшение количества желтых тел на особь. Связь этих результатов с лекарственным лечением неясна, поскольку эти уровни дозировки не оказали влияния на число имплантов, уровень постимплантационных потерь или живых животных в помете при родах. У небеременных крыс, получавших 135 мг/кг/сут лозартана в течение 7 дней, системная экспозиция (AUC) лозартана и его активного метаболита была примерно в 66 и 26 раз выше, чем у человека при МРДЧ (100 мг).

Клинические исследования

Гипертоническая болезнь

Гипертензия у взрослых. Антигипертензивные эффекты лозартана были продемонстрированы главным образом в 4 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 6 до 12 нед при использовании его в дозах от 10 до 150 мг/сут у пациентов с исходным уровнем дАД 95–115. В этих исследованиях сравнивали две дозы (50–100 мг/сут) в режиме 1 или 2 раза в день, пиковые и минимальные эффекты, а также реакцию в зависимости от пола, возраста и расы. В трех дополнительных исследованиях изучалось антигипертензивное действие комбинации лозартан + гидрохлоротиазид.

Четыре исследования с применением монотерапии лозартаном включали в общей сложности 1075 пациентов, рандомизированных по нескольким дозам лозартана, и 334 пациента, получавших плацебо. Дозы 10 и 25 мг давали некоторый эффект на пике (через 6 ч после приема), но небольшие и непостоянные минимальные (24 ч) ответы. Дозы 50, 100 и 150 мг 1 раз в день давали статистически значимое снижение среднего сАД и дАД по сравнению с плацебо в диапазоне 5,5–10,5/3,5–7,5 мм рт.ст., доза 150 мг не увеличивала эффект по сравнению с дозами 50–100 мг. Применение лозартана 2 раза в день в дозе 50–100 мг/сут обеспечивало стабильно более высокий минимальный ответ, чем введение 1 раз в день при той же суточной дозе. Пиковые (6 ч) эффекты были постоянно, но умеренно выше, чем минимальные, с соотношением минимума и максимума для систолического и диастолического ответов 50–95 и 60–90% соответственно.

Добавление низкой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) к 50 мг лозартана 1 раз в сутки приводило к скорректированному по плацебо снижению АД на 15,5/9,2 мм рт.ст.

Анализ подгрупп пациентов по возрасту, полу и расе показал, что мужчины и женщины, а также пациенты старше и младше 65 лет в целом имели схожие ответы. Лозартан был эффективен в снижении АД независимо от расы, хотя эффект был несколько меньше у афроамериканцев (обычно это популяция с низким содержанием ренина).

Гипертензия у детей. Антигипертензивный эффект лозартана изучался в одном исследовании с участием 177 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с гипертонической болезнью. Дети с массой тела <50 кг получали лозартан в дозе 2,5, 25 или 50 мг/сут, а пациенты с массой тела ≥50 кг — в дозе 5, 50 или 100 мг/сут. Детям в группе с самой низкой дозой давали лозартан в виде суспензии. Большинство детей имели гипертензию, ассоциированную с заболеваниями почек и мочеполовой системы. дАД в положении сидя при вхождении в исследование было выше 95-процентильного уровня для возраста, пола и роста пациента. По истечении трех недель лозартан дозозависимо снижал сАД и дАД, измеряемое в низшей точке. В целом две более высокие дозы (от 25 до 50 мг для пациентов с массой тела <50 кг и от 50 до 100 мг для пациентов с массой тела ≥50 кг) снижали дАД на 5–6 мм рт.ст. больше, чем использованная самая низкая доза (2,5 мг для пациентов с массой тела <50 кг и 5 мг для пациентов с массой тела ≥50 кг). Низшая доза, соответствующая средней суточной дозе 0,07 мг/кг, по-видимому, не обеспечивала стабильной антигипертензивной эффективности. При рандомизации пациентов для продолжения приема лозартана в двух более высоких дозах или плацебо после 3 нед терапии минимальное дАД повысилось у пациентов, получавших плацебо, на 5–7 мм рт.ст. больше, чем у пациентов, рандомизированных для продолжения приема лозартана. Когда низкая доза лозартана была произвольным образом исключена, повышение минимального дАД было одинаковым у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, продолжающих получать лозартан, что подтверждает тот вывод, что самая низкая доза не имела значительной антигипертензивной эффективности. В целом, при анализе пациентов в зависимости от возраста (меньше или ≥12 лет) или пола не обнаружено значительных различий в общем антигипертензивном эффекте лозартана. В то время как АД было снижено во всех исследованных расовых подгруппах, участвовало слишком мало пациентов неевропеоидной расы, чтобы сравнить соотношение доза-ответ в этой подгруппе.

Гипертоническая болезнь и гипертрофия левого желудочка

Исследование LIFE было многонациональным двойным слепым исследованием, в котором сравнивали лозартан и атенолол у 9193 пациентов с гипертонией с документированной с помощью ЭКГ гипертрофией левого желудочка. Пациенты с инфарктом миокарда или инсультом, имевшими место в течение 6 мес до рандомизации, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения 50 мг лозартана 1 раз в сутки или 50 мг атенолола. Если целевое АД (<140/90 мм рт.ст.) не было достигнуто, сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг), а затем, при необходимости, дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг 1 раз в сутки. При необходимости к схеме лечения для достижения целевого АД добавлялись другие антигипертензивные ЛС (например, увеличение дозы гидрохлоротиазида до 25 мг или добавление другого диуретика, добавление БКК, альфа-блокаторов или ЛС центрального действия, но не ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов).

Из рандомизированных пациентов 4963 (54%) составляли женщины и 533 (6%) были афроамериканцами. Средний возраст составил 67 лет, из них 5704 (62%) имели возраст ≥65 лет. Исходно 1195 (13%) пациентов страдали диабетом, 1326 (14%) имели изолированную систолическую гипертензию, 1469 (16%) — ИБС, а 728 (8%) — цереброваскулярные заболевания. Исходное среднее АД составляло 174/98 мм рт.ст. в обеих группах лечения. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,8 года. В конце исследования или при последнем посещении перед первичной конечной точкой 77% пациентов из группы, получавшей лозартан, и 73% из группы, получавшей атенолол, все еще принимали исследуемое ЛС. Среди пациентов, все еще принимавших исследуемое ЛС, средние дозы лозартана и атенолола составляли около 80 мг/сут, 15% получали атенолол или лозартан в качестве монотерапии, а 77% также получали гидрохлоротиазид (в средней дозе 20 мг/сут в каждой группе). Снижение АД, измеренное в низшей точке, было одинаковым для обеих групп лечения, но АД не измеряли в любое другое время дня. В конце исследования или при последнем посещении перед первичной конечной точкой среднее АД составляло 144,1/81,3 мм рт.ст. в группе, получавшей лозартан, и 145,4/80,9 мм рт.ст. в группе, получавшей атенолол; разница в сАД 1,3 мм рт.ст. была значительной (р<0,001), тогда как разница в дАД 0,4 мм рт.ст. была несущественной (р=0,098).

Первичной конечной точкой являлось первое наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта или нефатального инфаркта миокарда. Пациенты с нефатальными событиями оставались в исследовании, так что также проводилось исследование первого события каждого типа, даже если оно не было первичной точкой (например, инсульт, последовавший за начальным инфарктом миокарда, должен учитываться при анализе инсульта). Лечение лозартаном привело к снижению риска достижения первичной конечной точки на 13% (p=0,021) по сравнению с группой атенолола, эта разница была в первую очередь результатом воздействия на фатальный и нефатальный инсульт. Лечение лозартаном снижало риск развития инсульта на 25% сильнее по сравнению с атенололом (p=0,001).

В таблице 2 представлены данные по частоте случаев достижения комбинированной конечной точки и отдельных целевых критериев. Первичной конечной точкой было первое возникновение инсульта, инфаркта миокарда или наступление смерти от сердечно-сосудистого события, которые анализировались с использованием подхода «в зависимости от назначенного лечения». Для первичной конечной точки (как первое событие) учитывались только события, которые ее определяют, в то время как для вторичных конечных точек подсчитаны все первые события определенного типа, независимо от того, предшествовали ли им события другого типа.

Таблица 2

Частота событий первичной конечной точки

¹ Частота на 1000 пациенто-лет последующих наблюдений.

² Скорректировано с учетом исходной оценки по шкале риска Фрамингема и уровня электрокардиографической гипертрофии левого желудочка.

³ Смерть из-за сердечной недостаточности, некоронарного сосудистого заболевания, ТЭЛА или сердечно-сосудистой причины, отличной от инсульта или ИБС.

Другими клиническими конечными точками в исследования LIFE были общая смертность, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или стенокардии, процедуры коронарной или периферической реваскуляризации и остановка сердца в реанимации. Не было значительных различий в частоте этих конечных точек между группами лозартана и атенолола.

Нефропатия у больных сахарным диабетом типа 2

Исследование RENAAL было рандомизированным плацебо-контролируемым двойным слепым многоцентровым, проведенным по всему миру с участием 1513 пациентов с диабетом типа 2 с нефропатией (определяемой как уровень креатинина сыворотки от 1,3 до 3 мг/дл у женщин или мужчин с массой тела ≤60 кг и от 1,5 до 3 мг/дл у мужчин с массой тела >60 кг и протеинурия (соотношение альбумина к креатинину в моче ≥300 мг/г).

Пациенты были рандомизированы в отношении получения 50 мг лозартана 1 раз в сутки или плацебо на фоне традиционной антигипертензивной терапии, за исключением ингибиторов АПФ и АРА II. По прошествии одного месяца исследователям было предложено титровать дозу исследуемого ЛС до 100 мг 1 раз в день, если целевое значение АД (140/90 мм рт.ст.) не было достигнуто. В целом 72% пациентов получали суточную дозу 100 мг более 50% времени, в течение которого они принимали исследуемое ЛС. Поскольку исследование было разработано для достижения равного контроля АД в обеих группах, другие антигипертензивные ЛС (диуретики, БКК, альфа- или бета-адреноблокаторы и ЛС центрального действия) могли добавляться по мере необходимости в обе группы. Пациенты наблюдались в среднем 3,4 года.

Исследуемая популяция была разнообразной по признаку расы (представители монголоидной расы — 16,7%, афроамериканцы — 15,2%, латиноамериканцы — 18,3%, европеоидной расы — 48,6%). В целом 63,2% пациентов составляли мужчины, а 66,4% были в возрасте до 65 лет. Почти все пациенты (96,6%) имели в анамнезе артериальную гипертензию, и пациенты входили в исследование со средним уровнем креатинина в сыворотке 1,9 мг/дл и средней протеинурией (альбумин/креатинин в моче) 1808 мг/г на исходном уровне.

Первичной конечной точкой исследования было время до первого появления любого из следующих событий: удвоение уровня сывороточного креатинина, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) (необходимость проведения диализа или трансплантации) или наступление смерти. Применение лозартана привело к снижению риска этой конечной точки на 16% (см. таблицу 3). Лозартан также снизил частоту устойчивого удвоения уровня креатинина в сыворотке на 25% и ТПН на 29% в качестве отдельных конечных точек, но не повлиял на общую смертность.

Среднее исходное АД составляло 152/82 мм рт.ст. для лозартана плюс традиционная гипотензивная терапия и 153/82 мм рт.ст. для плацебо плюс традиционная антигипертензивная терапия. В конце исследования среднее АД составляло 143/76 мм рт.ст. в группе пациентов, получавших лозартан, и 146/77 мм рт.ст. в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3

Частота событий первичной конечной точки

Вторичными конечными точками исследования были изменение протеинурии, скорости прогрессирования почечной недостаточности и сочетание заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин (госпитализация по поводу сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, реваскуляризации, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или сердечно-сосудистая смерть). По сравнению с плацебо, лозартан значительно снизил протеинурию в среднем на 34% в течение 3 мес после начала терапии и уменьшил скорость снижения СКФ во время исследования на 13%. Не было значительных различий в частоте комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Благоприятные эффекты лозартана наблюдались у пациентов, получавших также другие антигипертензивные ЛС (АРА II и ингибиторы АПФ не применялись), пероральные гипогликемические и гиполипидемические ЛС.

Влияние лозартана на первичную конечную точку и ТПН у пациентов, сгруппированных по возрасту, полу и расе, показаны в таблице 4. Анализ в подгруппах может быть трудным для интерпретации, и неизвестно, являются ли эти различия истинными или случайными.

Таблица 4

Результаты по эффективности в демографических подгруппах

Гипертоническая болезнь у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше, для снижения АД. Снижение АД снижает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфаркта миокарда. Эти преимущества были замечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая лозартан. Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Можно назначать с другими гипотензивными средствами.

Гипертоническая болезнь и гипертрофия левого желудочка — для снижения риска развития инсульта у пациентов с гипертонией и гипертрофией левого желудочка.

Нефропатия у больных сахарным диабетом типа 2 типа — лечение диабетической нефропатии с повышенным уровнем креатинина сыворотки и протеинурией (соотношение альбумина к креатинину в моче ≥300 мг/г) у пациентов с диабетом типа 2 и гипертонией в анамнезе. В этой популяции лозартан снижает скорость прогрессирования нефропатии, измеряемую по возникновению удвоения сывороточного креатинина или терминальной стадии почечной недостаточности (необходимость диализа или трансплантации почек).

Применение ЛС, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности необходимо как можно скорее прекратить применение лозартана. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с использованием этих ЛС во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода после воздействия антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не отличают ЛС, влияющие на РААС, от других гипотензивных ЛС.

При отстутствии подходящей альтернативы применения ЛС, влияющих на РААС, у конкретного пациента, беременная женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается маловодие, прием лозартана необходимо прекратить, если только это не считается спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в ввиду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение.

Следует установить внимательное наблюдение за состоянием младенцев с историей внутриутробного воздействия лозартана на предмет развития гипотонии, олигурии и гиперкалиемии.

Было показано, что лозартан оказывает неблагоприятное воздействие на плод и новорожденных крыс, включая снижение массы тела, задержку физического и поведенческого развития, смертность и почечную токсичность. За исключением неонатального увеличения веса (которое наблюдалось при дозах до 10 мг/кг/сут), дозы, связанные с этими эффектами, превышали 25 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше МРДЧ 100 мг/сут в пересчете на единицу поверхности тела). Эти наблюдения приписывают воздействию лозартана в поздние сроки гестации и в период лактации. Было показано, что значительные уровни лозартана и его активного метаболита присутствуют в плазме плода крысы на поздних сроках беременности и в крысином молоке.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком у женщин, но было показано, что значительные уровни лозартана и его активного метаболита присутствуют в крысином молоке. Из-за возможности неблагоприятного воздействия на грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема лозартана, принимая во внимание важность его применения для матери.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании ЛС, не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических исследованиях и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Гипертоническая болезнь

Безопасность лозартана была оценена более чем у 3300 взрослых пациентов, лечившихся от гипертонической болезни, и у 4058 пациентов/субъектов в целом. Более 1200 пациентов лечились более 6 мес и более 800 — более 1 года. Лечение лозартаном хорошо переносилось с общей частотой нежелательных явлений, аналогичной таковой при применении плацебо. В контролируемых клинических исследованиях прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло у 2,3% пациентов, получавших лозартан, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо. В 4 клинических исследованиях с участием более 1000 пациентов, получавших различные дозы (10–150 мг) лозартана, и более 300 пациентов, получавших плацебо, побочные эффекты, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших лозартан, и чаще, чем в группе плацебо, были головокружение (3 против 2%), инфекции верхних дыхательных путей (8 против 7%), заложенность носа (2 против 1%) и боль в спине (2 против 1%).

Сообщалось о следующих менее распространенных побочных реакциях.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, нарушения сна, парестезии, мигрень.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиениея, обмороки, фибрилляция предсердий, сердечно-сосудистые заболевания.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны ЖКТ: боли в животе, запор, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, сыпь, повышенная светочувствительность.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: импотенция.

Общие нарушения и состояния в месте введения: отек.

Кашель

Постоянный сухой кашель (с частотой в несколько процентов) был связан с применением ингибиторов АПФ и на практике может быть причиной прекращения терапии ингибиторами АПФ. Два проспективных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследования с параллельными группами были проведены для оценки влияния лозартана на частоту возникновения кашля у пациентов с артериальной гипертензией, которые испытали кашель во время лечения ингибиторами АПФ. Пациенты с типичным кашлем от ингибитора АПФ при получении лизиноприла, у которых кашель исчез после приема плацебо, были рандомизированы в группы, получавшие лозартан 50 мг, лизиноприл 20 мг, либо плацебо (одно исследование, n=97), либо гидрохлоротиазид 25 мг (n=135). Период двойного слепого исследования длился до 8 нед. Частота развития кашля приведена в таблице 5.

Таблица 5

¹ 89% — представители европеоидной расы, 64% женщины.

² 90% — представители европеоидной расы, 51% женщины.

Эти исследования демонстрируют, что частота кашля, ассоциированного с терапией лозартаном, в популяции, в которой у всех был кашель, связанный с терапией ингибиторами АПФ, аналогична частоте, наблюдавшейся при терапии гидрохлоротиазидом или плацебо.

Сообщалось о случаях кашля, включая кашель при повторном назначении, при использовании лозартана в пострегистрационном периоде.

Гипертоническая болезнь и гипертрофия левого желудочка

В исследовании Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) побочные реакции при применении лозартана были аналогичны тем, о которых сообщалось у пациентов с артериальной гипертензией.

Нефропатия у больных сахарным диабетом типа 2

В исследовании «Снижение конечных точек NIDDM с применением АРА II лозартана» (RENAAL) с участием 1513 пациентов, получавших лозартан или плацебо, общая частота зарегистрированных нежелательных явлений была схожей для двух групп. Прекращение приема лозартана из-за побочных эффектов было аналогично плацебо (19% для лозартана, 24% для плацебо).

Неблагоприятные события, независимо от связи с применением ЛС, зарегистрированные с частотой ≥4% у пациентов, получавших лозартан, и возникшие с разницей ≥2% в группе лозартана по сравнению с плацебо на фоне традиционной гипотензивной терапии, включали астению/повышенную утомляемость, боль в грудной клетке, гипотензию, ортостатическую гипотензию, диарею, анемию, гиперкалиемию, гипогликемию, боль в спине, мышечную слабость и инфекции мочевыводящих путей.

Пострегистрационный опыт

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы при пострегистрационном применении лозартана. Поскольку сообщениях об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит.

Общие расстройства и состояния: недомогание.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности: у пациентов, получавших лозартан, редко сообщалось о развитии ангионевротического отека, включая отек гортани и голосовой щели, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов ранее отмечался ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Сообщалось о случаях васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха. Сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: дисгевзия.

Со стороны кожи: эритродермия.

В исследованиях лозартана калия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом не обнаружено клинически значимого взаимодействия. Однако было показано, что рифампицин снижает AUC лозартана и его активного метаболита на 30 и 40% соответственно. Флуконазол, ингибитор CYP2C9, снижает AUC активного метаболита примерно на 40%, но увеличивает AUC лозартана примерно на 70% после нескольких доз. На превращение лозартана в его активный метаболит после в/в введения не влияет кетоконазол, ингибитор CYP3A4. На AUC активного метаболита после перорального приема лозартана не влиял эритромицин, ингибитор CYP3A4, но AUC лозартана увеличивалась на 30%. Фармакодинамические последствия одновременного приема лозартана и ингибиторов CYP2C9 не изучались. Было показано, что у субъектов, которые не метаболизируют лозартан до активного метаболита, имеется специфический редкий дефект CYP2C9. Эти данные предполагают, что превращение лозартана в его активный метаболит опосредуется в первую очередь CYP2C9, а не CYP3A4.

ЛС, повышающие уровень калия в сыворотке крови

Одновременное применение лозартана с другими ЛС, повышающими уровень калия в сыворотке крови, может привести к развитию гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови у таких пациентов.

Препараты лития

Сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке и развитии побочных действий при одновременном применении лития с АРА II. Необходимо контролировать уровень лития в сыворотке крови при одновременном применении.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пожилых пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости (включая тех, кто получает диуретики) или с нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II (включая лозартан) может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы. Необходимо периодически контролировать функцию почек у пациентов, получающих лозартан и НПВС.

Антигипертензивный эффект АРА II, включая лозартан, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. В исследование VA NEPHRON-D было включено 1448 пациентов с диабетом типа 2, повышенным соотношением альбумина к креатинину в моче и пониженной расчетной СКФ (от 30 до 89,9 мл/мин); они были рандомизированы на группы, получавшие лизиноприл или плацебо на фоне терапии лозартаном, наблюдение длилось в среднем 2,2 года. Пациенты, получавшие лозартан в сочетании с лизиноприлом, не имели никаких дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией в отношении комбинированной конечной точки снижения СКФ, терминальной стадии почечной недостаточности или смерти, но среди них наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии и острого повреждения почек по сравнению с группой монотерапии. У большинства пациентов одновременное применение двух ингибиторов РААС не дает никаких результатов.

В целом следует избегать совместного применения ингибиторов РААС. Следует внимательно контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, получающих лозартан и другие ЛС, влияющие на РААС.

Противопоказано назначать одновременно алискирен и лазартан пациентам с диабетом. Следует избегать совместного применения алискирена и лозартана у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Симптомы: значительная летальность наблюдалась у мышей и крыс после перорального введения 1000 и 2000 мг/кг лозартана соответственно, что примерно в 44 и 170 раз превышает МРДЧ в пересчете на единицу поверхности тела. В отношении передозировки у людей данные ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: если возникнет симптоматическая гипотензия, следует назначить поддерживающее лечение. Ни лозартан, ни его активный метаболит нельзя удалить с помощью гемодиализа.

Гипотония у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости или пониженным содержанием натрия

У пациентов с активированной РААС, таких как пациенты с уменьшенным объемом межклеточной жидкости или пониженным содержанием натрия (например, получающие высокие дозы диуретиков), симптоматическая гипотензия может возникать после начала лечения лозартаном. Следует корректировать объем жидкости или восполнять надостаток натрия до назначения лозартана.

Ухудшение функции почек

Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны ЛС, подавляющими РААС, и диуретиками. Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности РААС (например, пациенты со стенозом почечной артерии, хроническим заболеванием почек, тяжелой ХСН или уменьшенным объемом межклеточной жидкости), могут подвергаться особому риску развития острой почечной недостаточности при применении лозартана. У этих пациентов необходимо периодически контролировать функцию почек. Следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения терапии при развитии клинически значимого снижения функции почек (см. «Взаимодействие»).

Гиперкалиемия

Необходимо периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови и проводить соответствующее лечение. Может потребоваться уменьшение дозировки или прекращение приема лозартана (см. «Побочные реакции»). Одновременное применение других ЛС, которые могут увеличить уровень калия в сыворотке крови, может привести к развитию гиперкалиемии (см. «Взаимодействие»). Пациентам, получающим лозартан, не рекомендуется использовать добавки калия или заменители соли, содержащие калий, без консультации с врачом.

Особые группы пациентов

Дети. У новорожденных, имеющих историю внутриутробного воздействия лозартана, необходимо обращать внимание на поддержание АД и почечной перфузии при возникновении олигурии или гипотензии. Заместительное переливание крови или диализ могут потребоваться для возвращения гипотензии к исходному состоянию и/или возмещения нарушенной функции почек.

Антигипертензивный эффект лозартана был установлен у детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет. Безопасность и эффективность не были установлены у детей в возрасте до 6 лет или педиатрических пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м².

Пожилой возраст. Из общего числа пациентов, получавших лозартан в контролируемых клинических исследованиях для лечения артериальной гипертензии, 391 пациент (19%) был в возрасте 65 лет и старше, а 37 пациентов (2%) — в возрасте 75 лет и старше. В контролируемом клиническом исследовании по защите почек у пациентов с диабетом типа 2 с протеинурией 248 пациентов (33%) были в возрасте 65 лет и старше. В контролируемом клиническом исследовании по снижению комбинированного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка 2857 пациентов (62%) были в возрасте 65 лет и старше, а 808 пациентов (18%) — в возрасте 75 лет и более. В целом не обнаружено различий в эффективности или безопасности применения лозартана у этих пациентов и пациентов более молодого возраста, но нельзя исключить более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Раса. В исследовании LIFE у афроамериканцев с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, получавших атенолол, наблюдался более низкий риск наступления основной комбинированной конечной точки по сравнению с афроамериканцами, получавшими лозартан (в обеих группах большинство пациентов получали гидрохлоротиазид). Первичной конечной точкой было первое возникновение инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, которые анализировались с использованием подхода «в зависимости от назначенного лечения». В подгруппе афроамериканцев (n=533, 6% пациентов исследования LIFE) было 29 первичных конечных точек у 263 пациентов, получавших атенолол (11%, 26 на 1000 пациенто-лет), и 46 первичных конечных точек у 270 пациентов (17%, 42 на 1000 пациенто-лет), получавших лозартан. Этот результат нельзя объяснить различиями в популяциях, кроме расы, или какими-либо дисбалансами между группами лечения. Кроме того, снижение АД в обеих группах лечения было постоянным у афроамериканцев и представителей других рас. Учитывая сложность интерпретации различий в подмножествах в крупных исследованиях, нельзя исключить случайность в наблюдаемых различиях, однако исследование LIFE не показало того, что преимущества лозартана по снижению риска сердечно-сосудистых событий у гипертоников с гипертрофией левого желудочка применимы к афроамериканцам.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается повышенная концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется, до тех пор пока не отмечается уменьшение объема межклеточной жидкости.

Печеночная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза лозартана составляет 25 мг для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. После перорального приема у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита были соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Лозартан не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Форма выпуска, состав и упаковка

таб., покр. оболочкой, 100 мг: 30 или 60 шт.
Рег. №: 21/06/2195 от 29.03.2021 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне. Риска на таблетке предназначена для деления таблетки с целью более удобного приема, но не для ее разделения на две равные дозы.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк очищенный, кроскармеллоза натрия.

Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, коповидон, полидекстроза, полиэтиленгликоль, титана диоксид, среднецепочечные триглицериды, алюминиевый лак хинолиновый желтый (Е104), лак апельсиновый желтый (Е110).

30 шт. — банки полимерные (1) — упаковки.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (ПВХ/алюминиевая фольга) (3) — упаковки.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (ПВХ/алюминиевая фольга) (6) — упаковки.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Режим дозирования

Побочные действия

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует рассмотреть вопрос о назначении лозартана в более низкой дозе. Опыт лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, поэтому лозартан противопоказан этой группе пациентов.

Применение у пожилых пациентов

Как правило, нет потребности в коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста, хотя следует учитывать возможность назначения препарата в начальной дозе 25 мг для пациентов старше 75 лет.

Применение у детей

Лозартан не рекомендован детям в возрасте до 18 лет, поскольку данных относительно применения препарата в этой группе пациентов недостаточно.

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата

Контакты для обращений

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит активного вещества: лозартан калия 50 мг

Вспомогательные вещества

лактоза, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, тальк очищенный.
Оболочка: гипромеллоза, тальк очищенный, титана диоксид, железа оксид красный, триацетин.

Бледно-розовые, продолговатые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, с разделительной насечкой с одной стороны, и гравировкой «50» с другой.

ангиотензина II рецепторов блокатор

Код АТХ

С09СА01

Фармакодинамика
Гипотензивный препарат, является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (подтип ATI). He подавляет киназу II — фермент, разрушающий брадикинин. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), концентрацию в крови адреналина и альдостерона, артериальное давление (АД), давление в малом круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью.

После однократного приема гипотензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 часов, затем в течение 24 ч постепенно снижается.

Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала приема препарата.

Фармакологические данные указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у больных циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять в более низкой дозе.

Фармакокинетика
Лозартан быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность- около 33 %. Имеет эффект «первого прохождения» через печень, метаболизируется путем карбоксилирования при участии изофермента 2С9 цитохрома Р450 с образованием активного метаболита. Связь с белками плазмы крови — 99 %.

Время достижения максимальной концентрации лозартана составляет 1 час, активного метаболита 3-4 часа, после приема внутрь. Период полувыведения 1,5 — 2 ч, а его основного метаболита 6-9 ч, соответственно. Около 35 % дозы выводится с мочой, около 60 % — через кишечник.

• Артериальная гипертензия;
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата; —
• Артериальная гипотензия;
• Гиперкалиемия;
• Дегидратация;
• Беременность и период лактации;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Способы применения и дозы

Лозартан принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, кратность приема — 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в два приема или 1 раз в день.

Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12,5 мг/сутки, 25 мг/сутки и 50 мг/сутки) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в зависимости от переносимости препарата пациентом.

При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу Лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. Не требуется корректировать дозу пациентам преклонного возраста или больным с нарушенной функцией почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции печени следует назначать более низкие дозы Лозартана.

У пациентов пожилого возраста, а также у больных с нарушениями функции почек, включая пациентов на диализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

* Помечены побочные эффекты, частота развития которых сопоставима с плацебо.

Связь побочных эффектов, встречающихся с частотой менее 1 % случаев, с применением лозартана не доказана.

В большинстве случаев Лозартан хорошо переносится, побочные эффекты носят преходящий характер и не требуют отмены препарата.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1 % и более — головокружение, астения, головная боль, утомляемость, бессонница; менее 1 % — беспокойство, нарушение сна, сонливость, расстройства памяти, периферическая нейропатия, парестезии, гипостезии, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, синкопе, звон в ушах, нарушение вкуса, изменение зрения, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: 1 % и более — заложенность носа, кашель*, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия*, синусит, фарингит), менее 1 % — диспноэ, бронхит, ринит.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: 1 % и более — тошнота, диарея*, диспептические явления*, боль в животе; менее 1 %-анорексия, сухость во рту, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 1 % и более — судороги, миалгия*, боль в спине, грудной клетке, ногах; менее 1 % -артралгия, боль в плече, колене, артрит, фибромиалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (дозозависимая), сердцебиение, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, анемия.

Со стороны мочеполовой системы: менее 1 % — императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны кожных покровов: менее 1 % — сухость кожи, эритема, прилив крови, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Аллергические реакции: менее 1 % — крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, в т.ч. лица, губ, глотки и/или языка.

Прочие: гиперкалиемия (калий сыворотки более 5,5 ммоль/л).

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, тахикардия, из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции может появляться брадикардия.
Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия; гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Может назначаться с другими гипотензивными средствами. Не отмечено клинически значимого взаимодействия с гидрохлортиазидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, фенобарбиталом. У пациентов с дегидратацией (предшествовавшее лечение большими дозами диуретиков) может возникать выраженное снижение АД. Усиливает (взаимно) эффект других гипотензивных средств (мочегонных, бета-адреноблокаторов, симпатолитиков). Повышает риск гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия.

Необходимо проводить коррекцию дегидратации до назначения Лозартана или начинать лечение с применения препарата в более низкой дозе. Препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с билатеральным почечным стенозом или стенозом артерии единственной почки. В период лечения следует регулярно контролировать концентрацию калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек.

Беременность и период лактации

Данных по применению лозартана при беременности нет. Однако, известно, что препараты, воздействующие непосредственно на систему ренин-ангиотензин, при применении их во II и III триместрах беременности, могут вызывать дефект развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при возникновении беременности прием Лозартана следует немедленно прекратить.

При назначении в период лактации следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения Лозартаном.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг. По 10 таблеток в стрипе из алюминиевой фольги, по 1 или 3 стрипу в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 25° С.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Произведено Окаса Фарма Лтд., под техническим руководством Ципла Лтд., Мумбай — 400001, Индия Претензии по качеству направлять по адресу: 107120, г. Москва, ул. Сергия Радонежского д. 29/31 стр.1