Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях — небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.
Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.
Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко — повышение активности КФК, спонтанные переломы.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.
Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.
Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях — облитерирующий бронхиолит.
Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко — нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.
Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.
Описание препарата Мабтера® (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг/10 мл) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2010 году
Дата согласования: 31.08.2010
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав и форма выпускa
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Производитель
- Условия хранения
- Срок годности
- Аналоги (синонимы) препарата Мабтера®
- Заказ в аптеках Москвы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав и форма выпускa
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| ритуксимаб | 10 мг |
| вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид; вода для инъекций |
во флаконах 10 (100 мг) или 50 (500 мг) мл; в пачке картонной 2 (100 мг) или 1 (50 мг) флакон.
Описание лекарственной формы
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9–12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его Т1/2 возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба — 76,3 ч, после четвертой инфузии — 205,8 ч, Сmax после первой инфузии — 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии — 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс — 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3–6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Ревматоидный артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmax ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 19,2–20,8 дней, средний системный клиренс — 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии — 4,6 л.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин (коррекции дозы ритуксимаба не требуется).
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.
Показания
Неходжкинская лимфома:
- рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
- фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;
- фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию);
- CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).
Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Противопоказания
- гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;
- острые инфекционные заболевания;
- выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
С осторожностью:
- при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;
- числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);
- нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл);
- хронические инфекции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры® на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры® женщинам во время беременности не изучался.
Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Мабтеру® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру® не следует применять в период лактации.
Способ применения и дозы
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как Мабтера® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры® стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Стандартный режим дозирования
В/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии — 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости — 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией Мабтеры® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2 — в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов, (цикл — 21 день).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 — в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры®.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Повторное применение. Возможно через 6–12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед, курс — 2 инфузии.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные ЦМВ, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко — реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко — панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко — сывороточная болезнь. У менее 1% больных — увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой®.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания; у менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
Монотерапия Мабтерой®
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции. Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных и снижение концентрации Ig в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% — бактериальные инфекции, у 10,4% — вирусные инфекции, 1,4% — грибковые инфекции, у 5,9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто — назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови: нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2–4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР — 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР — 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2–4-й степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% — в группе СНОР и 14% — в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% — в группе СНОР и 16% — в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Мабтера® при терапии ревматоидного артрита
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой® составила 0,9 случая в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случая в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры® составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой® у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры® не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML — сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.
Эффективность и безопасность Мабтеры® у пациентов с СКВ не установлена.
Особые категории больных
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов — более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Взаимодействие
Данные о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры® ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры® и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.
Мабтера® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Основные показатели эффективности применения препарата при различных нозологиях и схемах лечения
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Монотерапия
Первоначальная терапия — 4 нед
У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания — 13 мес.
Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см — выше, чем при диаметре очага более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии — менее 3 мес) — 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга — 78% (по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга). Частота ответа на терапию Мабтерой® не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186).
Первоначальная терапия — 8 нед
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19,4 мес (диапазон — 5,3–38,9 мес).
Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением — 4 нед
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9,6 мес (диапазон — 4,5–26,8 мес).
Повторная терапия — 4 нед
Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17,8 мес.
Комбинация с CVP (R-CVP)
При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера® — 375 мг/м2 — в 1-й день каждого цикла, циклофосфамид — 750 мг/м2, винкристин — 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон — 40 мг/м2/сут, в дни с 1-го по 5-й; каждые 3 нед, всего — 8 циклов) главный критерий эффективности — риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес до 25,9 мес (p<0,0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80,9% по сравнению с 57,2% (p<0,0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9,8 мес в группе CVP (p<0,0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (p<0,0001). Частота выживания без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP.
Мабтера® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14,5 до 27 мес (p<0,0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру®, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только CVP.
Преимущества комбинации Мабтеры® с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивности поражения, количества узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42,2 мес по сравнению с 14,3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой®. Поддерживающая терапия Мабтерой® снижает риск смерти на 56%, а также время до назначения новой схемы терапии (38,8 по сравнению с 20,1 мес) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16,5 до 53,7 мес и снижает риск рецидива на 67%.
Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI) FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Применение схемы R-СНОР (Мабтера® — 375 мг/м2 — в 1-й день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид — 750 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2, винкристин — 1,4 мг/м2 максимально до 1 мг — в 1-й день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-го по 5-й, каждые 3 нед, всего — 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 мес, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0,0001) (к «событиям» относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 мес. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68,2% по сравнению с 57,4% в группе СНОР , при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0,0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76,2 и 62,4% соответственно; р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива — на 51%.
Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивности поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Ревматоидный артрит
Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект — не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.
Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно бóльшего числа пациентов при назначении Мабтеры® с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья HAQ-DI), уменьшения слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.
При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон — 45–64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой®, так и в комбинация с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).
Частота ответа на терапию Мабтерой® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Особые указания
Мабтеру® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 0,5–2 ч после начала первой инфузии Мабтеры® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры® и проведения поддерживающих мероприятий (в/в введений 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Побочное действие со стороны легких. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1–2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов, необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры® следует отменить антигипертензивные ЛС.
Хотя монотерапия Мабтерой® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении (<1,5 тыс./мкл) и тромбоцитопении (<75 тыс./мкл), поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Очень редко при назначении комбинации Мабтеры® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры® не установлена. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой® не изучалась. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.
Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузии, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами
Неизвестно, влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.
Производитель
«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Описание проверено
-
Крылов Юрий Федорович
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
Опыт работы: более 34 лет
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).
Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.
Инфекции: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертывания крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Аллергические реакции: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны организма в целом: очень часто — лихорадка, озноб, астения; часто — першение в горле, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, периферические отеки, отеки лица, уменьшение массы тела; нечасто — увеличение живота, боли в месте инъекции.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение; нечасто — нервозность, депрессия, извращение вкуса.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия.
Дерматологические реакции: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органов чувств: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение уровня IgG ; часто — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия.
* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI — CTC).
Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекции: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Дерматологические реакции: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Со стороны организма в целом: часто — утомляемость, озноб.
* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Озноб, дрожь, слабость, одышка, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, лихорадка, зуд, крапивница, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвота, боли в очагах опухоли, головная боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
41% — несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включавшие, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль; 7% — реакции гиперчувствительности; менее 1% — серьезные инфузионные реакции.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Во время первого цикла химиотерапии инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались у 12% пациентов. К 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой): диспепсия, сыпь, артериальная гипертензия, тахикардия, признаки синдрома лизиса опухоли; в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.
Инфекции
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке в небольшом числе случаев. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% — бактериальные инфекции, у 10.4% — вирусные инфекции, у 1.4% -грибковые инфекции, у 5.9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
45% — инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) — у 11% пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), чаще всего — назофарингит. Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%, а в группе CHOP — 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-CHOP, и у 15.3% пациентов, получавших CHOP. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%, в группе CHOP — 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4.5% и 2.6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4.5%), чем в группе CHOP (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота инфекций 3-4 степени во время лечения и спустя 28 дней по окончании терапии в группе R-FC не отличалась от группы FC как в первой линии терапии (18% и 17% соответственно), так и при рецидивирующем и химиоустойчивом лимфолейкозе (19% и 18% соответственно). Частота гепатита В (реактивация и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%, а в группе FC — 0%.
Со стороны системы кроветворения
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
1.7% — тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% — тяжелая нейтропения; 1.1% — анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести). Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (любой степени тяжести) — 29%, нейтропения — 23%. Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) — 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — 10%. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой (в группе Мабтеры <1%, в контрольной группе — 1%).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения (3 и 4 степени тяжести) при R-CVP — 24%, в 3.1% случаев потребовалось медицинское вмешательство. Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций.
Тяжелая нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (97% и 88%соответственно). При хроническим лимфолейкозе в группе R-FC нейтропения (3 и 4 степени тяжести) встречалась у 30% ранее нелеченных пациентов, а в группе FC — у 19% пациентов. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4 степени тяжести была несколько выше: 42% в группе R-FC и 40% в группе FC.
Тяжелая лейкопения (3 и 4 степени тяжести) отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (88% и 79% соответственно). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза в группе R-FC лейкопения (3 и 4 степени тяжести) встречалась чаще, чем в группе FC (23% и 12% соответственно). У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом общая частота лейкопении в группах R-FC и FC не различалась (4% и 3% соответственно).
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было (0.6% в группе R-CVP и 1.9% в группе CVP; 19% в группе CHOP и 14% в группе R-CHOP). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов в группе R-FC и 7% в группе FC; при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе — у 12% пациентов в группе R-FC и 13% в группе FC. Отсутствовала значимая разница и в частоте тромбоцитопении (1.2% в группе R-CVP и 0% в группе CVP; 15% в группе CHOP и 16% в группе R-CHOP; 7% в группе R-FC и 10% в группе FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза и 11% в группе R-FC и 9% в группе FC при рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе).
Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто — артериальная гипо- и гипертензия; в единичных случаях — аритмии 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия, осложнившаяся инфарктом миокарда через 4 дня (у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших Мабтеру, и не получавших ее (5% и 4% соответственно). Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших Мабтеру, и у 3% пациентов, получавших препарат (1% — мерцательная аритмия, 1% — инфаркт миокарда, <1% — левожелудочковая недостаточность, <1% — ишемия миокарда).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (6.9%), чем в группе CHOP (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных эффектов 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC).
Со стороны нервной системы
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC и 3% в группе FC).
Уровни IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии уровни IgG были ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей Мабтеру, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей Мабтеру, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей Мабтеру. У 60% пациентов, получавших Мабтеру в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии Мабтерой через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести.
При повторной терапии частота и степень тяжести побочных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Мабтера при терапии ревматоидного артрита
Наиболее часто — острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.
Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто — артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.
Инфекции: очень часто — инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — мигрень, парестезии.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.
Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.
Со стороны организма в целом: редко — генерализованные отеки.
Аллергические реакции: редко — генерализованные отеки, анафилаксия, анафилактоидные реакции.
Дерматологические реакции: редко — генерализованный зуд.
Со стороны лабораторных показателей: часто — гиперхолестеринемия.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой на 1-2% чаще, чем в контрольной группе: инфекции нижних дыхательных путей/пневмония; слабость; мышечные спазмы; боли в эпигастральной области.
Инфузионные реакции. После первого введения Мабтеры в 15% случаев — зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чиханье, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без артериальной гипотензии или гипертензии. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. Инфузионные реакции возникали у 28% пациентов, получавших 1000 мг Мабтеры без премедикации ГКС, и у 19% пациентов, получавших Мабтеру после премедикации.
Инфекции. Частота инфекций при терапии Мабтерой составила 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; редко — легочные инфильтраты и интерстициальный пневмонит, не обусловленные инфузионными реакциями.
Дерматологические реакции: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.
Аллергические реакции: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации Мабтеры и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация), некоторые из них с летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; PML), вирусом гепатита С.
При назначении Мабтеры по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Со стороны пищеварительной системы: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации Мабтеры с химиотерапией.
Со стороны системы кроветворения: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Состав
Ритуксимаб, дигидрат цитрата натрия, полисорбат, хлорид натрия, гидроксид натрия, вода для инъекций.
Описание
Концентрат для приготовления раствора для инфузий Мабтера — противоопухолевое средство применяемое при неходжинской лимфоме, хроническом лимфолейкозе и ревматоидном артрите.
Фармакологические свойства
Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессироваиный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение двух и более лет после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа С019-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1.1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.
Показания к применению
Неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом.
Противопоказания
Острые инфекционные заболевания, Выраженный иммунодефицит (первичный или вторичный), Конечная стадия поражения сердца (IV класс по классификации NYHA) в сочетании с ревматоидным артритом, Детский и подростковый возраст до 18 лет (не установлены безопасность и эффективность применения), Период беременности, Лактация (грудное вскармливание), Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам средства, ритуксимабу или белку мыши.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано
Способ применения и дозы
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования. Так как препарат Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор препарата физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С. Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии — 4 ч 15 мин.
Побочное действие
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, часто — тромбоцитопения, анемия, нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке, нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек, часто — реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения, часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, нечасто — боли в месте инъекции. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле, нечасто — увеличение живота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий, инфаркт миокарда, кардиальная патология, нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность, желудочковая и наджелудочковая тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация, нечасто — извращение вкуса. Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь, часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция. Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить инфузию препарата, наблюдать за состоянием пациента и назначить развернутый общий анализ крови.
МНН: Ритуксимаб
Производитель: Дженентек Инк.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023353
Информация о регистрации в РК:
07.11.2017 — 07.11.2022
- русский
- қазақша
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Мабтера
Международное непатентованное название
Ритуксимаб
Лекарственная форма
Концентрат для
приготовления раствора для внутривенных инфузий
100 мг/10 мл,
500 мг/50 мл
Состав
Один мл
концентрата содержит
активное
вещество — ритуксимаб
10 мг,
вспомогательные
вещества: натрия
цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, натрия хлорид,
полисорбат 80, вода для инъекций, кислота хлороводородная или натрия
гидроксид
Описание
Прозрачная
или слегка опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета
жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые
препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные
антитела. Ритуксимаб
Код
АТХ L01XС02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
У
пациентов, получавших ритуксимаб путем внутривенной инфузии в дозах
125, 250 или 375 мг/м2
поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрация антител
в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы. У пациентов,
получавших дозу 375 мг/м2,
после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из
сыворотки крови составил 68,1 часа, максимальная концентрация — 238,7
мкг/мл, а средний плазменный клиренс — 0,0459 л/час. После четвертой
инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная
концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 часа, 480,7 мкг/мл
и 0,0145 л/час, соответственно.
У
пациентов, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его
сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после
лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали
с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме
в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакодинамика
Ритуксимаб
— химерические рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека,
которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20.
Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но
отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках,
здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей.
Экспрессия антигена СD20
характерна более чем для 95 % В-клеточных неходжкинских лимфом. После
связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с
клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в
виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с
антителами.
Ритуксимаб
связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает
иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные
механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую
цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность
(АЗКЦТ). Уровень В-клеток в периферической крови после первого
введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает
восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после
завершения терапии.
Антихимерные
антитела были выявлены у 1,1 % (4 пациента) из 356 обследованных.
Показания к применению
Препарат
Мабтера показан к применению у взрослых пациентов при следующих
заболеваниях:
Неходжкинская
лимфома (НХЛ)
-
фолликулярная
лимфома III-IV стадии: в комбинации с химиотерапией у ранее
нелеченных пациентов -
фолликулярная
лимфома: в качестве поддерживающей терапии после ответа на
индукционную терапию -
фолликулярная
лимфома III-IV стадии: в монотерапии у пациентов с резистентностью к
химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или
последующим после химиотерапии рецидивом -
CD20-положительная
диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома: в комбинации с
химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин,
винкристин, преднизолон)
Хронический
лимфолейкоз (ХЛЛ)
-
хронический
лимфолейкоз: в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не
получавших стандартную терапию, а также с последующим после
химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии. Имеются лишь
ограниченные данные об эффективности и безопасности препарата у
пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами,
включая препарат Мабтера, или у пациентов с резистентностью при
лечении комбинацией Мабтера + химиотерапия
Ревматоидный
артрит
-
тяжелый
ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых пациентов: в
комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном
ответе на другие базисные противовоспалительные препараты (DMARD),
включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей
(ФНО).
Мабтера
показана для торможения рентгенологически доказанной деструкции
суставов и улучшения физических функций в суставе в комбинации с
метотрексатом
Гранулематоз
с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
-
тяжелые
формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза
Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с
глюкокортикостероидами.
Способ применения и дозы
Инфузионное
введение препарата Мабтера следует осуществлять под тщательным
контролем врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых
препаратов, а также при условии доступности средств и оборудования,
необходимых для проведения реанимационных мероприятий.
Перед
каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию
антипиретическими и антигистаминными препаратами, например,
парацетамолом и дифенгидрамином.
Пациентам
с НХЛ и ХЛЛ следует провести премедикацию глюкокортикоидами в тех
случаях, когда терапия препаратом Мабтера не сочетана со схемой
химиотерапии (ХТ), в состав которой входят стероиды.
Пациентам
с ревматоидным артритом за 30 минут до инфузии проводят премедикацию
путем внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона для снижения
частоты и выраженности острых инфузионных реакций (ОИИ).
Пациентам
с гранулематозом с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) или
микроскопическим полиангиитом до начала первой инфузии рекомендуется
внутривенное введение метилпреднизолона в течение 1-3 дней в дозе
1000 мг/сутки (последняя доза метилпреднизолона может быть введена
непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера). Затем
следует пероральный прием преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки (но не
более 80 мг/сутки) c постепенным снижением дозы последнего до полной
отмены (темпы снижения дозы, определяются конкретной клинической
ситуацией). Терапию глюкокортикостероидами следует продолжать во
время и после завершения терапии препаратом Мабтера.
Неходжкинская
лимфома (НХЛ)
Фолликулярная
неходжкинская лимфома
Комбинированная
терапия
Рекомендованная
доза препарата Мабтера в комбинации с химиопрепаратами в индукционной
терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов
с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к
химиотерапии составляет 375 мг/м2
поверхности тела на 1 цикл, общим количеством до 8 циклов.
Инфузию
препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии
после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы
химиотерапии (в тех случаях, когда терапия препаратом Мабтера не
сочетана со схемой химиотерапии, в состав которой входят стероиды).
Поддерживающая
терапия
Пациенты,
ранее не получавшие терапию
Рекомендуемые
доза и режим у пациентов с положительным ответом на индукционную
терапию: 375 мг/м2
поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после приема
последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания
или максимум в течение 2 лет.
Рецидивирующая/резистентная
фолликулярная лимфома
У
пациентов с положительным ответом на индукционную терапию
рекомендованная доза составляет 375 мг/м2
поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после приема
последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания
или максимум в течение 2 лет.
Монотерапия
Рецидивирующая/резистентная
фолликулярная лимфома
Рекомендуемая
доза в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов с
фолликулярной лимфомой III-IV стадии с резистентностью к химиотерапии
или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после
химиотерапии рецидивом: 375 мг/м2
поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной
инфузии.
Для
повторного цикла монотерапии у пациентов с ответом на предыдущую
монотерапию препаратом Мабтера рекомендуемая доза составляет 375
мг/м2 поверхности
тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.
Диффузная
В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Препарат
Мабтера применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Рекомендованная доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2
поверхности тела, вводимая в 1-й день каждого цикла в течение 8
циклов химиотерапии после внутривенного введения
глюкокортикостероидного компонента схемы СНОР. Эффективность и
безопасность препарата Мабтера у пациентов с диффузной
В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой при лечении в комбинации с
другими химиотерапевтическими препаратами не установлены.
Коррекция
дозы во время лечения
Снижение
дозы не рекомендуется. В случаях назначения препарата в комбинации с
химиотерапией следует применять стандартное снижение дозы
химиотерапевтических препаратов.
Хронический
лимфолейкоз (ХЛЛ)
Больным
ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого
лизиса опухоли рекомендуется проведение адекватной гидратации и
введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови
(урикостатиков) за 48 часов до инфузии. Для снижения риска и тяжести
острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов пациентам
с ХЛЛ с уровнем лимфоцитов ˃ 25 Х 109
/л рекомендуется ввести
преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии.
Рекомендуемая
доза препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией у пациентов,
ранее не получавших терапию, а также у пациентов с
рецидивирующим/резистентным ХЛЛ – 375 мг/м2
поверхности тела в 0-й день первого цикла,
затем – 500 мг/м2 поверхности
тела в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6
циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии.
Ревматоидный
артрит
Курс
лечения состоит из 2-х внутривенных инфузий по 1000 мг препарата
Мабтера. После введения рекомендуемой дозы 1000 мг через 2 недели
следует 2-я инфузия 1000 мг.
Для
снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций пациентам
с ревматоидным артритом за 30 минут до инфузии вводят 100 мг
метилпреднизолона. Перед каждой инфузией следует всегда проводить
премедикацию анальгетиками/антипиретиками (например, парацетамолом) и
антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) (см. раздел
«Побочные действия»).
Необходимость
дальнейшего курса лечения оценивается по истечении 24 недель после
предыдущего курса. Повторное лечение может быть назначено в этот
период, если остаются остаточные явления заболевания, в противном
случае повторный курс может быть отложен до повторного появления
симптомов активности заболевания.
Имеющиеся
данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно
достигается на 16-24 неделе индукционной терапии. В этот период, в
случае отсутствия доказательств эффективности проведенного лечения,
следует тщательно оценить необходимость продолжения терапии.
Первая
инфузия каждого цикла
Рекомендованная
начальная скорость инфузии составляет 50 мг/час; в дальнейшем ее
можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 минут, доводя до
максимальной скорости 400 мг/час.
Вторая
инфузия каждого цикла
Последующие
инфузии можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать на 100
мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.
Гранулематоз
с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
Рекомендуемый
режим дозирования составляет 375 мг/м2
поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю
в течение 4 недель (всего 4 инфузии).
Первая
инфузия
Рекомендованная
начальная скорость инфузии 50 мг/час; затем скорость можно увеличить
на 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной 400 мг/час.
Последующие
инфузии (2-4)
Последующие
инфузии можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30
минут на 100 мг/час до максимальной 400 мг/час.
Во
время и после завершения терапии препаратом Мабтера у пациентов с
гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и
микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики
пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis
jiroveci).
Дозирование
в особых случаях
Дети.
Безопасность и эффективность препарата
Мабтера у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Пожилые
пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте
старше 65 лет) коррекция дозы препарата Мабтера не требуется.
Способ
применения
Необходимое
количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до
расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе
(пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или
5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора во избежание
пенообразования флакон (пакет) аккуратно переворачивают. Следует
предпринять все необходимые меры для обеспечения стерильности
препарата. При разведении требуется соблюдение условий асептики, т.
к. препарат не содержит консервантов и бактериостатических агентов.
Перед введением препараты для парентерального введения осматривают на
предмет наличия посторонних частиц или изменения окраски.
Неиспользованный
препарат следует утилизировать в соответствии с локальными
требованиями.
Побочные действия
Опыт
лечения НХЛ и ХЛЛ
Общий профиль
безопасности препарата Мабтера у пациентов с НХЛ и ХЛЛ основан на
данных, полученных в клинических и постмаркетинговых исследованиях.
Пациенты в этих исследованиях получали препарат Мабтера в монотерапии
(в качестве индукционной терапии или последующей поддерживающей
терапии) или в сочетании с химиотерапией.
Наиболее часто
наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов были реакции, связанные
с инфузией, большая часть которых имела место во время первой
инфузии. Частота развития инфузионных реакций значительно снижалась с
каждой последующей инфузией и составляла 1 % после 8 инфузий.
Случаи
инфицирования (в основном бактериального или вирусного) в период
клинических исследований наблюдались приблизительно у 30-55 %
пациентов с НХЛ и у 30-50 % пациентов с ХЛЛ.
Наиболее
частые зарегистрированные или наблюдаемые серьезные побочные реакции
на лекарственный препарат включают:
-
инфузионные
реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса
опухоли), -
инфекции,
-
сердечно-сосудистую
недостаточность.
Другие
зарегистрированные побочные реакции на лекарственный препарат
включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую
лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).
Частота
зарегистрированных побочных реакций на лекарственный препарат Мабтера
в сочетании с химиотерапией приведена ниже. В каждой группе
частотности нежелательные эффекты представлены в порядке убывания по
степени тяжести. Частота определяется как «Очень
часто» (≥
1/10), «Часто»
(от ≥ 1/100 до < 1/10), «Нечасто»
(от ≥ 1/1,000 до < 1/100), «Редко»
(от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и «Очень
редко» (<
1/10000). Побочные реакции на лекарственный препарат, наблюдавшиеся в
постмаркетинговом исследовании, для которых невозможно было
установить частоту, перечислены ниже в группе «Частота
неизвестна».
Таблица
1: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в
клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов
с НХЛ и ХЛЛ, получавших препарат Мабтера в качестве
монотерапии/поддерживающей терапии или в сочетании с химиотерапией.
|
Системно-органный |
Очень часто |
Часто |
Нечасто |
Редко |
Очень редко |
Частота |
|
Инфекционные и |
Бактериальные, |
Сепсис, +пневмония, +лихорадка,
+Herpes
+инфекции |
Тяжелые |
Прогрессирующая |
||
|
Нарушения |
Нейтропения, лейкопения,
+фебрильная +тромбоцитопения |
Анемия, +панцитопения, +гранулоцитопения |
Нарушения |
Транзиторное |
Поздняя |
|
|
Нарушения |
Инфузионные |
Реакции |
Анафилаксия |
Синдром |
Инфузионная |
|
|
Нарушения со |
Гипергликемия,
снижение |
|||||
|
Психические |
Депрессия, |
|||||
|
Нарушения |
Парестезия,
гипестезия, |
Дисгевзия |
Периферическая |
Нейропатия |
||
|
Нарушения со |
Слезотечение, |
выраженная |
||||
|
Нарушения |
Звон в ушах, боль |
Потеря |
||||
|
Нарушения |
+инфаркт
+фибрилляция тахикардия,
+нарушение |
+Левожелудочковая
+наджелудочковая
+желудочковая +стенокардия
+ брадикардия |
Тяжелые |
Сердечная |
||
|
Сосудистые |
Гипертензия,
ортостатическая |
Васкулит
(в основном |
||||
|
Нарушения |
Бронхоспазм4,
респираторные |
Астма,
облитерирующий |
Интерстициальная |
Нарушение |
Инфильтрация |
|
|
Нарушения со |
Тошнота |
Рвота, |
Увеличение живота |
Желудочно-кишечное |
||
|
Нарушения |
Кожный |
Крапивница,
усиленное |
Тяжелая |
|||
|
Нарушения |
Мышечный
миалгия, |
|||||
|
Нарушения |
Почечная |
|||||
|
Общие |
Жар, |
Болезненная
гиперемия, +усталость, +дрожь,
+мультиорганная |
Боль в месте |
|||
|
Исследование |
Уменьшение уровня IgG |
|||||
|
Для Включая См. См. См. Признаки
Наблюдались Включая |
Следующие
реакции были зарегистрированы как неблагоприятные события, имевшие
место во время клинических исследований; однако в группах, получавших
препарат Мабтера они наблюдались с аналогичной или меньшей частотой
по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, инфекция при
нейтропении, инфекция мочевых путей, сенсорные нарушения, лихорадка.
Реакции,
связанные с инфузией
Признаки
и симптомы, предполагающие реакции, связанные с инфузией, были
зарегистрированы у более чем 50 % пациентов ходе клинических
испытаний, и, главным образом, наблюдались во время первой инфузии,
как правило, в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы включали в себя
лихорадочное состояние, озноб, дрожь. Другие симптомы включали в себя
гиперемию, сосудистый отек, бронхоспазм, тошноту, рвоту,
крапивницу/кожную сыпь, усталость, головную боль, раздражение
гортани, ринит, кожный зуд, боль, тахикардию, гипертензию,
гипотензию, затруднение дыхания, диспепсию, астению и признаки
синдрома лизиса опухоли. Тяжелые реакции, связанные с инфузией (такие
как бронхоспазм, гипотензия) возникали в 12 % случаев. Дополнительные
зарегистрированные в некоторых случаях реакции: инфаркт миокарда,
мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения.
Обострение существующих сердечных болезней, таких как стенокардия или
застойная сердечная недостаточность или серьезные кардиальные события
(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия),
отек легких, функциональная недостаточность нескольких органов,
синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и
дыхательная недостаточность, были зарегистрированы как редко
возникающие или неизученные. Частота возникновения симптомов,
связанных с инфузией, значительно снижалась с каждой последующей
инфузией и к восьмому циклу терапии составляла менее 1 % пациентов.
Инфекции
Мабтера
вызывает истощение пула В-клеток у 70-80 % пациентов, но лишь у
небольшой доли пациентов прием препарата Мабтера был связан с
уменьшением уровня сывороточного иммуноглобулина.
Локализованные
грибковые инфекции, а также Herpes
zoster
в рандомизированных исследованиях чаще наблюдались в группе препарата
Мабтера. Тяжелые инфекции были зарегистрированы приблизительно у 4 %
пациентов проходивших монотерапию препаратом Мабтера. Наиболее часто
инфекции, включая инфекции 3-4 степени тяжести, по сравнению с
контрольными группами, наблюдались при поддерживающем лечении
препаратом Мабтера, в течение периода до 2-х лет. За 2 года
наблюдений кумулятивной токсичности в аспекте инфекций не
наблюдалось. Кроме того, были зарегистрированы другие серьезные
вирусные инфекции, как новые, так и реактивированные или в стадии
обострения, некоторые из которых закончились летальным исходом.
Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с ХТ или
в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примером
этих серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные
вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус
простого герпеса), вирус Джона Каннингема (прогрессирующая
многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. В
клинических исследованиях также были зарегистрированы случаи развития
ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования
заболевания и повторного лечения. Были зарегистрированы случаи
реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у
пациентов, получавших препарат Мабтера в сочетании с цитотоксической
ХТ. У пациентов с рецидивирующим/неподдающимся лечению ХЛЛ, частота
развития гепатита В 3 — 4 степени тяжести (реактивация и первичное
инфицирование) составляла 2 % при режиме Р-ФЦ по сравнению с 0 % при
режиме ФЦ. У пациентов с саркомой Капоши, принимавших препарат,
наблюдалось прогрессирование процесса. Эти случаи имели место при
применении препарата для лечения неутвержденных показаний,
большинство пациентов были ВИЧ-инфицированы.
Гематологические
реакции
В
клинических исследованиях при монотерапии препаратом Мабтера,
проводимых в течение 4 недель, отклонения в показателях крови
возникали у небольшой части пациентов, обычно имели умеренную степень
тяжести и были обратимы. Тяжелые случаи нейтропении (степень тяжести
3-4) были зарегистрированы у 4,2 %, анемия у 1,1 % и тромбоцитопения
у 1,7 % пациентов. Во время поддерживающего курса лечения, длившегося
до 2 лет, лейкопения (5 % по сравнению с 2 %, степень тяжести 3/4) и
нейтропения (10 % по сравнению с 4 %, тяжесть 3/4) наблюдались чаще,
чем в контрольных группах. Частота тромбоцитопении была очень низкой
(< 1, степень тяжести 3/4), и не отличалась в разных группах
лечения. Во время курса терапии препаратом Мабтера в сочетании с ХТ,
лейкопения 3-4 степени (ритуксимаб (Р)-CHOP 88 % по сравнению с CHOP
79 %, Р-ФЦ 23 % по сравнению с ФЦ 12 %), нейтропения (Р-ЦВП
(циклофосфамид-винкристин-преднизолон) 24 % по сравнению с ЦВП 14 %;
Р-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %, Р-ФЦ 30 % по сравнению с ФЦ 19
% при ранее нелеченом ХЛЛ), панцитопения (Р-ФЦ 3 % по сравнению с ФЦ
1 % при ранее не леченом ХЛЛ) были зарегистрированы с более высокой
частотой по сравнению с только ХТ. Тем не менее, высокая частота
нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера и ХТ, не была
связана с высокой частотой инфицирования и заражения паразитами по
сравнению с пациентами, которые получали только ХТ. Исследования с
участием пациентов с ранее нелеченым и рецидивирующим//неподдающимся
лечению ХЛЛ показали, что у до 25 % пациентов, проходивших лечение по
режиму Р-ФЦ, нейтропения продолжалась (число нейтрофилов оставалось
ниже 1 x 109/л
между днем 24 и 42 после последней дозы) или появлялась отсроченно
(число нейтрофилов оставалось ниже 1 x 109/л
после 42 дня после приема последней дозы у пациентов, у которых
раньше не было продленной нейропении, или выздоровевших до 42 дней)
после курса Р- ФЦ. Не было отмечено разницы по частоте анемии. Были
отмечены некоторые случаи отсроченной нейтропении, произошедшие по
истечении более чем 4 недель после последней инфузии препарата
Мабтера. В исследовании эффективности лечения ХЛЛ в первой линии,
пациенты со стадией C по классификации Бине испытывали больше
побочных явлений в группе Р-ФЦ по сравнению с группой ФЦ (Р-ФЦ 83 %
по сравнению с ФЦ 71 %). При изучении повторяющегося/неподдающегося
лечению ХЛЛ тромбоцитопения тяжестью 3/4 зарегистрирована в 11 %
случаев пациентов в группе Р-ФЦ по сравнению с 9 % в группе ФЦ.
В
исследованиях с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема
было замечено транзиторное увеличение уровня сывороточного IgM после
начала лечения, что может быть связно с повышенной вязкостью и
сопутствующими симптомами. Повышенный уровень IgM обычно возвращался
к нормальному в течение 4 месяцев.
Сердечно-сосудистая
система
В
клинических исследованиях при монотерапии препаратом Мабтера
сердечно-сосудистые реакции, среди которых самыми распространенными
были случаи гипотензии и гипертензии, наблюдались у 18,8 % пациентов.
Во время инфузии наблюдались случаи аритмии 3-4 степени тяжести
(включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и приступы
стенокардии. Во время поддерживающего лечения частота нарушений со
стороны сердечно-сосудистой системы 3-4
степени тяжести в группе препарата Мабтера и в контрольной группе
была сопоставима. Сердечные события регистрировались как серьезные
побочные явления (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда,
левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов,
получавших препарат Мабтера, по сравнению с 1 % в контрольной группе.
В исследованиях по оценке применения препарата Мабтера в сочетании с
ХТ частота таких событий, как сердечная аритмия 3-4 степени тяжести,
преимущественно наджелудочковая аритмия, такая как тахикардия,
мерцание предсердий, была выше в группе, получавшей схему Р-CHOP (14
пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой, получавшей схему CHOP (3
пациента, 1,5 %). Все эти случаи аритмии были связаны как с
применением препарата Мабтера, так и с предрасполагающими
состояниями, такими как лихорадка, инфекции, острый инфаркт миокарда,
существовавшие ранее респираторные или сердечно-сосудистые
заболевания. Не наблюдалось различия между группами, получавшими
схему Р-CHOP и CHOP в том, что касалось частоты других сердечных
событий со степенью тяжести 3-4, включая сердечную недостаточность,
заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца. При
ХЛЛ, общая частота сердечных расстройств со степенью тяжести 3-4 были
низкими, как в исследовании терапии первой линии (4 % Р-ФЦ, 3 % ФЦ),
так и при изучении состояний с рефрактерным/неподдающимся лечению
заболеванием (4 % Р-ФЦ, 4 % ФЦ).
Дыхательная
система
Зарегистрированы
случаи развития интерстициальной пневмонии, некоторые с летальным
исходом.
Нервная
система
У
2-х пациентов (2 %) из группы Р-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами
риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения
в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP,
у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период
наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других
тромбоэмболий отсутствовала. У 3-х пациентов в группе CHOP (1,5 %)
были зарегистрированы нарушения мозгового кровообращения в период
последующего наблюдения. Общая частота
неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при
первой линии терапии (4 % в группе Р-ФЦ, 4 % в группе ФЦ), так и при
терапии рецидивирующего/резистентного ХЛЛ (3 % в группе Р-ФЦ, 3 % в
группе ФЦ).
Были
зарегистрированы случаи развития синдрома
обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга
(PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних
отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение
зрения, головную боль, судороги и психические нарушения,
сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить
диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного
мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития
PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное
давление, иммуносупрессивная терапия и/или хи-
миотерапия.
Желудочно-кишечный
тракт
У
пациентов, получавших препарат Мабтера для лечения НХЛ, наблюдались
желудочно-кишечные прободения, в некоторых случаях с летальным
исходом. В большинстве этих случаев препарат Мабтера применялся
совместно с ХТ.
Уровень
иммуноглобулина IgG
В
клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии препаратом
Мабтера у пациентов с рецидивирующей/резистентной фолликулярной
лимфомой, медиана уровней IgG была ниже нижнего предела нормы (НПН)
(< 7 г/л) после индукционной терапии, как в группе наблюдения, так
и в группе препарата Мабтера. В группе наблюдения медиана уровня IgG
соответственно поднималась выше НПН, но оставалась постоянной в
группе препарата Мабтера. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НПН
составила около 60 % в группе препарата Мабтера в течение двухлетнего
периода лечения, а в группе наблюдения она упала до 36 % после двух
лет терапии.
Кожа
и ее придатки
Имелись
сообщения о редких случаях токсического эпидермального некролиза
(синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с
летальным исходом.
Монотерапия
у пожилых пациентов (≥ 65 лет)
Частота
побочных реакций всех степеней тяжести и реакций со степенью тяжести
3/4 у пожилых и более молодых пациентов (<65 лет) были
сопоставимы.
Генерализированная
лимфаденопатия (ГЛ)
Среди
пациентов с ГЛ частота побочных реакций 3/4 степени тяжести была
выше, чем среди пациентов без ГЛ (25,6 % по сравнению с 15,4 %).
Частота развития побочных реакций всех степеней в этих группах была
сопоставимой.
Повторная
терапия
Частота
и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при
проведении первоначальной терапии.
Комбинированная
терапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)
Частота
побочных явлений со стороны кровеносной и лимфатической систем с 3/4
степенью тяжести у пожилых пациентов была выше, чем у более молодых
пациентов (<65 лет) с ранее нелеченным,
рецидивирующим/резистентным ХЛЛ.
Общий
профиль безопасности препарата Мабтера при ревматоидном артрите
основан на данных, полученных в клинических
исследованиях и пост-маркетинговых наблюдениях.
Профиль
безопасности у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и
тяжелой степени тяжести приведен в разделах ниже. В клинических
исследованиях более 3100 пациентов получили как минимум 1 курс
терапии и находились под наблюдением от 6 месяцев до 5 лет;
приблизительно 2400 пациентов получили 2 или более курсов лечения,
около 1000 — 5 или более. Информация о безопасности, полученная в
постмаркетинговый период, отражает ожидаемый профиль побочных
явлений, наблюдаемый в клинических исследованиях.
Пациенты
получали 2 x 1000 мг препарата Мабтера с интервалом в 2 недели в
дополнение к метотрексату (10-25 мг в неделю). Мабтера вводилась
после внутривенного инфузии 100 мг метилпреднизона; пациенты также
получали преднизон перорально в течение 15 дней.
Побочные
реакции перечислены в Таблице 2. Частота определена как «Очень
часто» (≥ 1/10), «Часто»
(от ≥ 1/100 до < 1/10), «Редко»
(от ≥ 1/1000 до < 1/100) и «Очень
редко» (< 1/10000). В каждой группе
нежелательный эффект представлен в порядке снижения тяжести реакции.
Инфузионные
реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при
применении препарата. Общая частота реакций, связанных с инфузией,
составляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась с последующими
инфузиями. Тяжелые инфузионные реакции были редкими (0,5 % пациентов)
и в основном наблюдались при первой инфузии. Помимо нежелательных
реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях с участием пациентов
с РА, в постмаркетинговый период были зарегистрированы
прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и сывороточная
реакция.
Таблица
2: Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях
или в постмаркетинговый период у пациентов с РА, получавших терапию
препаратом Мабтера.
|
Системно-органный |
Очень часто |
Часто |
Нечасто |
Редко |
Очень редко |
|
Инфекционные и |
Инфекции верхних |
Бронхит, синусит,
гастроэнтерит, |
ПМЛ, реактивация |
||
|
Нарушения со |
Нейтропения1 |
Отсроченная |
Сывороточная |
||
|
Нарушения |
Стенокардия,
мерцательная |
Трепетание |
|||
|
Нарушения со |
3 |
3Реакции,
(анасарка, |
|||
|
Общие |
|||||
|
Нарушения со |
Гиперхолестеринемия |
||||
|
Нарушения со |
Головная боль |
Парестезия, |
|||
|
Нарушения со |
Алопеция |
Токсический |
|||
|
Психические |
Депрессия, |
||||
|
Нарушения со |
Диспепсия, |
||||
|
Нарушения |
Артралгия, |
||||
|
Исследования |
Снижение |
Снижение |
|||
|
1
мониторинга
2
3
гиперчувствительности
4
5 |
Повторные
курсы
При
повторных курсах терапии профиль нежелательных явлений такой же, как
и при первом. Частота развития нежелательных явлений после первой
инфузии препарата Мабтера была наиболее высокой в течение первых 6
месяцев и затем уменьшалась. При этом наиболее частыми во время
первого курса лечения были инфузионные реакции, обострение РА и
инфекции, которые чаще встречались в течение первых 6 месяцев
лечения.
Инфузионные
реакции
В клинических
исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции,
связанные с инфузией (см. Таблицу 2). Из 3189 пациентов, 1135 (36 %)
испытывали хотя бы одну инфузионную реакцию и у 733 (23 %) пациентов
развивалась инфузионная реакция после первой инфузии. Проявление
реакций, связанных с инфузией, снижалось при каждой последующей
инфузии. Менее 1 % (17 из 3189) пациентов испытывали серьезную
инфузионную реакцию. В клинических исследованиях не было
зарегистрировано ни инфузионных реакций 4 степени тяжести согласно
Общей терминологии критериев побочных реакций (CTC), а также ни
одного летального исхода, связанного с инфузионными реакциями. Доля
инфузионных реакций 3 степени тяжести согласно CTC и инфузионных
реакций, приводящих к отмене лечения, уменьшалась с каждым курсом, и
к 3 курсу такие явления были редкими. Внутривенная премедикация
глюкокортикостероидами значительно снижала частоту и тяжесть реакций.
В постмаркетинговых наблюдениях были зарегистрированы тяжелые
реакции, связанные с инфузией, с летальным исходом.
В клиническом
исследовании по оценке безопасности проведения ускоренной инфузии у
пациентов с РА, а также с РА умеренной и тяжелой степени тяжести в
активной фазе, при отсутствии тяжелых реакций во время первой
ускоренной инфузии или в течение 48 часов после инфузии, последующая
инфузия проводилась в течение 2-х часов. В исследование не были
включены пациенты, у которых наблюдалась тяжелая инфузионная реакция
во время первого курса биологической терапии. Частота, вид и тяжесть
инфузионных реакций была сопоставима с теми, что наблюдались ранее
при применении препарата. Серьезных инфузионных реакций не
зарегистрировано.
Инфекции
Общая частота
инфекций составила приблизительно 94 на 100 пациенто-лет среди
пациентов, получавших препарат Мабтера. Инфекции преимущественно были
легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних
дыхательных путей и мочевыводящих путей). Частота серьезных инфекций,
а также требовавших внутривенного введения антибиотиков, составила 4
на 100 пациенто-лет. Уровень серьезных инфекций не демонстрировал
какого-либо значимого подъема после многократных курсов препарата
Мабтера. В клинических исследованиях были зарегистрированы инфекции
нижних дыхательных путей (включая пневмонию), с сопоставимой частотой
в группе препарата Мабтера и в группе контроля.
В ходе лечения
пациентов с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит и
аутоиммунные заболевания, при которых применение препарата Мабтера не
показано (системная красная волчанка и васкулит) были
зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой
лейкоэнцефалопатии с летальным исходом.
У пациентов с
НХЛ, получавших препарат Мабтера в сочетании с цитотоксической ХТ,
были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В. Среди пациентов
с РА реактивация гепатита В отмечалась очень редко.
Сердечно-сосудистые
реакции
Серьезные
сердечные события были зарегистрированы с частотой 1,3 на 100
пациенто-лет среди пациентов, получавших препарата Мабтера по
сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших
плацебо. Доли пациентов, перенесших кардиологические события (любой
степени или серьезные) не увеличивались в последующих курсах терапии.
Неврологические
нарушения
Были
зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с
поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой
лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга
(PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль,
судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением
артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью
методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты
имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное
заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная
терапия и/или хи-
миотерапия.
Нейтропения
Зарегистрированы
случаи развития нейтропении, большинство из которых имели
транзиторный характер, а по степени тяжести были умеренными и
легкими. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после
приема препарата Мабтера.
В
плацебо-контролируемых период клинических исследований у 0,94 % (13
из 1382) пациентов, получавших препарат Мабтера и у 0,27 % (2 из 731)
пациентов, принимавших плацебо, развивалась тяжелая нейтропения.
Случаи
нейтропении, включая тяжелую позднюю форму и стойкую форму, редко
отмечались в постмаркетинговый период. Некоторые из них были связаны
с летальным исходом.
Лабораторные
показатели
У пациентов с
РА наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации
иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не
сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты
серьезных инфекций.
Имеются
спонтанные сообщения, а также случаи, описанные в литературе, о
развитии гипогаммаглобулинемии у детей на фоне приема препарата
Мабтера, в некоторых случаях тяжелой и требующей заместительной
терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного В-клеточного
истощения у детей неизвестны.
Опыт
применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе
Вегенера) и микроскопическом полиангиите
В клинических
исследованиях 99 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом получали глюкокортикоиды и препарат
Мабтера в дозе 375 мг/м2
в неделю на протяжении 4-х недель.
Таблица
3: Наиболее частые, чем в группе сравнения побочные реакции,
зарегистрированные в основном клиническом исследовании в течение 6
месяцев у ≥ 5 % пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера
|
Системно-органный Нежелательное |
Мабтера |
|
Нарушения |
|
|
Тромбоцитопения |
7 |
|
Нарушения |
|
|
Диарея |
18 |
|
Диспепсия |
6 |
|
Запор |
5 |
|
Общие |
|
|
Периферический |
16 |
|
Нарушения |
|
|
Синдром |
5 |
|
Инфекционные |
|
|
Инфекции |
7 |
|
Бронхит |
5 |
|
Herpes |
5 |
|
Назофарингит |
5 |
|
Исследования |
|
|
Снижение |
6 |
|
Нарушения |
|
|
Гиперкалиемия |
5 |
|
Нарушения |
|
|
Мышечный |
18 |
|
Артралгия |
15 |
|
Боль |
10 |
|
Мышечная |
5 |
|
Мышечные |
5 |
|
Боли |
5 |
|
Нарушения |
|
|
Головокружение |
10 |
|
Тремор |
10 |
|
Психические |
|
|
Бессонница |
14 |
|
Нарушения |
|
|
Кашель |
12 |
|
Одышка |
11 |
|
Носовое |
11 |
|
Заложенность |
6 |
|
Нарушения |
|
|
Акне |
7 |
|
Сосудистые |
|
|
Гипертензия |
12 |
|
Приливы |
5 |
Инфузионные
реакции
Все
инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время введения препарата
Мабтера или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести.
Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов,
покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера
в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить
частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.
Инфекции
Общая частота
инфекций при применении препарата Мабтера составила 237 на 100
пациенто-лет (95 % ДИ, 197-285). Инфекции были преимущественно легкой
или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних
дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий
герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера
составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при
применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4
%).
Злокачественные
новообразования
Частота
злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера не
превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу,
и составляет 2 на 100 пациенто-лет.
Сердечно-сосудистые
реакции
Частота
сердечных событий составляет 273 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ,
149-470). Уровень серьезных сердечных событий составляет 2.1 на 100
пациенто-лет (95 % ДИ, 3-15). Наиболее часто наблюдалась тахикардия
(4 %) и мерцательная аритмия (3 %).
Неврологические
нарушения
На фоне
аутоиммунных нарушений были зарегистрированы случаи развития синдрома
обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга
(PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних
отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение
зрения, головную боль, судороги и психические нарушения,
сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить
диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного
мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития
PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное
давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Реактивация
гепатита В
В
постмаркетинговый период сообщалось об очень редких случаях
реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом, в некоторых случаях с летальным
исходом,
Гипогаммаглобулинемия
У пациентов с
гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом
наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации
иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не
сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты
серьезных инфекций. В 6-тимесячном контролируемом рандомизированном
двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 27 %,
58 % и 51 % пациентов в группе препарата Мабтера наблюдалось снижение
уровней иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM по сравнению с таковым у 25
%, 50 % и 46 % пациентов в группе циклофосфамида.
Нейтропения
В
контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом
неинтервенционном исследовании у 24 % пациентов с гранулематозом с
полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в группе препарата
Мабтера (единичный курс) и у 23 % пациентов в группе циклофосфамида
развивалась нейтропения 3 степени тяжести и выше. Нейтропения не была
связана с наблюдавшимся увеличением случаев развития тяжелых
инфекций. Влияние многократных курсов терапии препаратом Мабтера на
развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом не изучалось.
Кожа
и ее придатки
Имелись
сообщения об очень редких случаях токсического эпидермального
некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде
случаев с летальным исходом.
Противопоказания
-
гиперчувствительность
к активному веществу или любому другому компоненту препарата, а
также к протеинам мышиного происхождения -
наличие
острых инфекционных процессов -
пациенты
с ослабленным иммунитетом -
тяжелая
сердечная недостаточность (класс IV
по NYHA)
или тяжелые неконтролируемые заболевания сердца на фоне
ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и
микроскопического полиангиита
Лекарственные взаимодействия
В
настоящее время данные о лекарственных взаимодействиях препарата
Мабтера ограничены.
У
пациентов с ХЛЛ совместное применение препарата Мабтера не оказывает
влияния на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме
того, флударабин и циклофосфамид не оказывают значимого влияния на
фармакокинетику препарата Мабтера.
Одновременный
прием метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом не влияет на
фармакокинетику препарата Мабтера.
При
назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или
лечебной целью у пациентов, имеющих антитела против белков мыши или
антихимерные антитела, могут развиться аллергические реакции или
реакции гиперчувствительности.
У
пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время
терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими
базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.01
на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии
другими БПВП – 4.97 на 100 пациенто-лет.
Особые указания
В
медицинской документации пациента следует указывать торговое
наименование препарата (Мабтера). Замена препарата на какой-либо
другой биологический лекарственный препарат требует согласования с
лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции,
относится только к препарату Мабтера.
Прогрессирующая
многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Пациенты
должны быть предупреждены о риске развития инфекции, включая ПМЛ, на
фоне приема препарата Мабтера.
Имеются
очень редкие сообщения о единичных случаях ПМЛ с летальным исходом
после применения препарата Мабтера. Необходимо регулярно наблюдать
пациентов на предмет появления новых нежелательных явлений или
усугубления имеющихся неврологических симптомов, которые могут
являться признаками ПМЛ. При подозрении на
развитие ПМЛ необходимо приостановить введение препарата до полного
исключения ПМЛ. Лечащий врач должен оценить связь симптомов с
неврологическими нарушениями, и если таковые наблюдаются, их
принадлежность к ПМЛ. Следует рассмотреть необходимость консультации
невропатолога.
В
случае какого-либо сомнения следует рассмотреть необходимость
дальнейшего исследования, включая сканирование с помощью магнитной
резонансной томографии (предпочтительно с контрастом), обследование
спинномозговой жидкости на наличие вирусной ДНК (вирус Джона
Каннингема) и повторную неврологическую оценку.
Лечащий
врач должен особенно внимательно следить за симптомами, характерными
для ПМЛ, поскольку пациент не всегда в состоянии заметить некоторые
симптомы (когнитивные, неврологические, психические). Пациенту
следует предупредить близких или ухаживающих лиц о своем лечении,
поскольку они могут заметить симптомы, которые сам он не всегда
способен отслеживать самостоятельно.
При
развитии ПМЛ введение препарата должно быть окончательно прекращено.
После
восстановления иммунитета у ослабленных пациентов с ПМЛ наблюдались
случаи стабилизации или улучшения исхода. Остается неизвестным, может
ли ранее обнаружение ПМЛ и прекращение лечение препаратом Мабтера
привести к стабилизации или улучшению исхода болезни.
Неходжкинская
лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные
реакции.
Инфузионные
реакции, развивающиеся при введении препарата Мабтера, могут быть
связаны с синдромом высвобождения цитокинов и/или других медиаторов.
Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов могут быть
очень схожи с острыми реакциями гиперчувствительности.
Совокупность
реакций, включающих синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса
опухоли, анафилактическую реакцию и реакцию гиперчувствительности,
описана ниже.
В
постмаркетинговый период были описаны случаи развития тяжелых
инфузионных реакций с летальным исходом, развивавшиеся через 30 минут
— 2 часа после первой инфузии. Случаи характеризовались симптомами со
стороны дыхательной системы и, в ряде случаев, кроме лихорадки,
озноба, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других
симптомов, включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса
опухоли.
Тяжелый
синдром высвобождения цитокинов характеризуется затруднением дыхания,
часто сопровождающимся бронхоспазмами и гипоксией в сочетании с
ознобом, лихорадкой, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком.
Данный синдром может быть связан с некоторыми симптомами синдрома
лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия,
гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность,
повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и может вызывать острую
дыхательную недостаточность и смерть. Острая дыхательная
недостаточность может сопровождаться интерстициальным отеком или
интерстициальной болезнью легких, визуализируемых при рентгенографии
органов грудной клетки. Синдром нередко развивается в течение одного
или двух часов после первой инфузии. Пациенты с легочной
недостаточностью или опухолевым процессом в легких подвергаются
высокому риску отрицательного исхода и нуждаются в более тщательном
наблюдении.
При
проявлении синдрома высвобождения цитокинов следует незамедлительно
прекратить введение препарата и назначить интенсивную
симптоматическую терапию. Поскольку первичное сглаживание клинических
симптомов может сменяться ухудшением состояния, такие пациенты должны
находиться под строгим наблюдением до исключения синдрома лизиса
опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после
полного исчезновения признаков и симптомов редко вызывает повторный
острый синдром высвобождения цитокинов.
Пациенты
с интенсивно развивающейся опухолью или с высоким числом
циркулирующих злокачественных клеток (≥ 25 x 109/л),
такие как пациенты с ХЛЛ, находятся в группе высокого риска развития
тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, и поэтому их лечение
следует проводить с особой осторожностью. При первой инфузии за
такими пациентами следует вести тщательное наблюдение. Следует
рассмотреть решение о снижении скорости первой инфузии или ее делении
на 2 дозы в течение 2 дней во время первого цикла и всех последующих
циклов, если число лимфоцитов остается > 25 x 109/л.
Побочные
инфузионные реакции всех видов (включая синдром высвобождения
цитокинов, сопровождающийся гипотонией и бронхоспазмом у 10 %
пациентов) наблюдались у 77 % пациентов. Эти симптомы обычно обратимы
в случае прекращения введения препарата и применения жаропонижающих,
антигистаминных средств, и, в ряде случаев, кислорода,
физиологического раствора внутривенно и, при наличии показаний,
глюкокортикоидов.
После
внутривенного введения белковых препаратов у пациентов наблюдались
анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от
синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции
гиперчувствительности, как правило, наблюдаются в течение нескольких
минут после начала инфузии. При проведении инфузии препарата Мабтера
необходимо иметь под рукой все необходимые препараты для купирования
реакций повышенной чувствительности (эпинефрин (адреналин),
антигистаминные препараты, глюкокортикоиды). Клиническое проявление
анафилаксии может быть сходным с клиническим проявлением синдрома
высвобождения цитокинов, описанным выше. Реакции, вызванные
гиперчувствительностью, наблюдаются реже, чем реакции, связанные с
синдромом высвобождения цитокинов.
Также
среди других реакций наблюдались: инфаркт миокарда, мерцательная
аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения.
Поскольку
при введении препарата Мабтера может развиваться гипотония, следует
рассмотреть возможность приема антигипертензивного препарата не
позднее чем за 12 часов до инфузии.
Кардиологические
расстройства
У
пациентов во время лечения наблюдались стенокардия, сердечные
аритмии, (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная
недостаточность и/или инфаркт миокарда,. Поэтому пациенты с
патологией сердечно-сосудистой системы и/или проходившие
кардиотоксическую ХТ, должны находиться под тщательным наблюдением.
Гематологическая
токсичность
Несмотря
на то, что миелосупрессия для препарата Мабтера в монотерапии
нехарактерна, особую осторожность следует проявлять при лечении
пациентов с уровнем нейтрофилов в крови < 1,5 x 109/л
и/или с количеством тромбоцитов < 75 x 109/л,
поскольку клинический опыт лечения таких пациентов ограничен.
Во
время терапии следует регулярно проводить развернутый анализ крови с
подсчетом числа нейтрофилов и тромбоцитов.
Инфекции
Во
время лечения препаратом Мабтера могут развиваться серьезные
инфекции, в том числе с летальным исходом. Препарат не должен
вводиться пациентам с острыми и тяжелыми инфекциями (например,
туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции).
Следует
проявлять осторожность при назначении препарата Мабтера пациентам с
повторными или хроническими инфекционными процессами в анамнезе или
пациентам с патологией, которая может спровоцировать развитие у
пациента тяжелого инфекционного процесса.
При
применении препарата Мабтера наблюдались случаи реактивации гепатита
В, включая его фульминантную форму с летальным исходом. Большинство
таких пациентов проходило также цитотоксическую ХТ. Ограниченные
данные одного исследования с участием пациентов с
повторным/неподдающимся терапии ХЛЛ позволяют предположить, что
лечение препаратом Мабтера может ухудшить исход первичной инфекции
гепатита В. Перед назначением препарата Мабтера все пациенты с риском
инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) должны проходить скрининг на
ВГВ. В исследование, как минимум, должны быть включены маркеры HBsAg
и HBcAb. Также могут быть включены другие маркеры согласно локальным
руководствам. Пациентам с гепатитом в активной фазе не следует
проводить инфузию препарата Мабтера. Пациенты с положительным
результатом серологического исследования при гепатите B (HBsAg или
HBcAb) перед началом лечения должны быть проконсультированы
гепатологом, а также должны иметь уход и наблюдение согласно местным
медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита B.
Зарегистрированы
очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой
лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения
препарата Мабтера при НХЛ и ХЛЛ. Большинство пациентов получали
препарат Мабтера в сочетании с ХТ или с иммунносупрессивной терапией.
Иммунизация
Безопасность
и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения
препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными
вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными
вакцинами, однако частота ответа может снижаться. В
нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей НХЛ
низкой степени злокачественности при монотерапии препаратом Мабтера
наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного
анатоксина и КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по
сравнению со здоровыми пациентами, не получавшими препарат Мабтера
(16 % против 81 % и 4 % против 76 % (критерий оценки – более
чем 2х-кратное повышение титра антител), соответственно). У пациентов
с ХЛЛ предполагается аналогичный результат ввиду сходства этих двух
заболеваний, однако специальных клинических исследований не
проводилось.
Среднее
значение титра антител к набору антигенов (Streptococcus
pneumoniae,
influenza
А, паротит, краснуха,
ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после
терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до
лечения).
Кожные реакции
Зарегистрированы
случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический
эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с
фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера
следует отменить.
Ревматоидный
артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Пациенты с
ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат
В
связи с отсутствием данных о благоприятном соотношении польза/риск
препарат не рекомендуется назначать пациентам, ранее не получавшим
метотрексат.
Реакции,
связанные с инфузией
Развитие
инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов
и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Маб-
тера
необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и
антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией
препарата Мабтера пациенты с ревматоидным артритом должны получать
премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести
инфузионных реакций.
В
постмаркетинговый период были зарегистрированы тяжелые инфузионные
реакции с фатальным исходом. В большинстве случаев инфузионные
реакции у пациентов с ревматоидным артритом, были легкой или средней
степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции в
виде головной боли, зуда, ощущения першения в горле, приливов, сыпи,
крапивницы, повышения артериального давления и лихорадки. Инфузионные
реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения,
чем после второй инфузии. Частота развития инфузионных реакций
уменьшается с последующими курсами терапии. Наблюдавшиеся инфузионные
реакции обычно были обратимыми после замедления или прерывания
инфузии и медикаментозной терапии антипиретическими, антигистаминными
средствами и иногда кислородом, внутривенного введения
физиологического раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при
необходимости глюкокортикостероидов. Необходимо тщательно наблюдать
пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой
системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции
со стороны сердца и легких. В зависимости от тяжести инфузионных
реакций и необходимого лечения, введение препарата следует временно
приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного
исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью,
составляющей 50 % от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100
мг/ч).
Во
время проведения инфузии в свободном доступе необходимо иметь
медицинские препараты на случай развития реакций
гиперчувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные
средства и глюкокортикоиды).
Данные
о безопасности применения препарата у пациентов с умеренной сердечной
недостаточностью (класс III
по классификации NYHA)
или с тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями
отсутствуют. У определенной доли пациентов, получавших препарат
Мабтера, наблюдались клинические проявления существующей ишемии, а
также трепетание и фибрилляция предсердий. Поэтому перед началом
лечения для пациентов с сердечной патологией в анамнезе, а также для
пациентов, перенесших нежелательные реакции со стороны
сердечно-легочной системы, следует учитывать риск сердечно-сосудистых
осложнений и вести за ними тщательное наблюдение во время инфузии.
Из-за
возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии
препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные
средства.
Во
время клинических исследований частота развития инфузионных реакций у
пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим
полиангиитом была аналогична таковой у пациентов с ревматоидным
артритом.
Кардиологические
расстройства
У
пациентов наблюдались стенокардия, сердечные аритмии (трепетание и
фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт
миокарда. В этой связи пациенты с наличием в анамнезе заболеваний
сердечно-сосудистой системы должны находиться под тщательным
наблюдением.
Инфекции
Учитывая
механизм действия препарата Мабтера и роль В-клеток в поддержании
нормального иммунного ответа, пациенты подвергаются повышенному риску
развития инфекционных процессов. В период лечения возможно развитие
тяжелых инфекций, в том числе с летальным исходом. Препарат не
следует назначать пациентам с имеющимися острыми и тяжелыми
инфекционными процессами (например, туберкулез, сепсис,
оппортунистические инфекции) или пациентам с тяжелыми нарушениями
иммунитета (с низким уровнем CD4 и CD8). Следует проявлять
осторожность при назначении препарата пациентам с рецидивирующими или
хроническими инфекционными заболеваниями в анамнезе или пациентам с
патологиями, которые могут спровоцировать развитие у пациента
серьезной инфекции, такими, как гипогаммаглобулинемия. Перед началом
лечения рекомендуется определить уровень иммуноглобулина.
Пациентов
с признаками и симптомами инфекционных осложнений, необходимо
незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение.
Перед назначением повторного курса препарата Мабтера пациенты должны
быть обследованы с целью исключения риска инфицирования.
Зарегистрированы
очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии
(ПМЛ) после применения препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным
артритом и аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную
волчанку и васкулит.
Гепатит
В
У
пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера
были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, включая
летальные. Перед назначением препарата всем пациентам следует пройти
скрининг на гепатит B. Минимальный набор тестов должен включать
определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с локальными рекомендациями
перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует
применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с
положительными серологическими маркерами гепатита В следует
проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата
Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить
соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике
реактивации вируса гепатита В в соответствии с локальными
стандартами.
Отсроченная
нейтропения
Необходимо
определять абсолютное число нейтрофилов в крови перед каждым курсом
препарата Мабтера, а также регулярно в течение периода в 6 месяцев
после прекращения лечения и при появлении признаков развития
инфекционных осложнений.
Кожные реакции
Зарегистрированы
случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический
эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с
фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат следует
отменить.
Иммунизация
Перед
применением препарата следует изучить вакцинальный статус пациента и
действовать согласно соответствующим рекомендациям по вакцинации.
Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения
терапии препаратом Мабтера.
Безопасность
и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения
препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными
вакцинами во время лечения или при снижении количества периферических
В клеток не рекомендуется.
Возможна
вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может
снижаться. Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера и метотрексатом
наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной
пневмококковой вакцины (43 % против 82 %, как минимум 2 серотипа
антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL – гемоцианин
моллюска фиссурелии) (47 % против 93 %) по сравнению с монотерапией
метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом
частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с
таковой после монотерапии метотрексатом (39 % против 42 %). В случае
необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть
завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.
Количество
пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к
Streptococcus pneumonia,
influenza A, паротиту,
краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после
начала терапии препаратом Мабтера не изменялось.
Комбинированная
терапия / Последующее назначение других базисных препаратов для
лечения ревматоидного артрита (DMARD)
Комбинированная
терапия препаратом Мабтера и другими противоревматическими
препаратами, не имеющими показаний для применения при ревматоидном
артрите, не рекомендуется.
Данные
клинических испытаний для полной оценки безопасности последующего
применения других DMARD
препаратов (включая
препараты, блокирующие фактор некроза опухоли TNF
и другие
биологические препараты) после терапии препаратом Мабтера,
ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что уровень
инфекционных осложнений остается неизменным при назначении
DMARD-терапии
пациентам, получавшим препарат Мабтера. Тем не менее пациенты требуют
тщательного наблюдения на наличие признаков инфекций, если после
терапии препаратом Мабтера назначается биологическая терапия и/или
DMARD.
Малигнизация
Иммуномодулирующие
препараты могут увеличивать риск малигнизации. Имеющиеся данные,
полученные на основании ограниченного опыта применения препарата
Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом, позволяют предположить
отсутствие повышенного риска малигнизации. Тем не менее, на данный
момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть
исключен.
Беременность
и грудное вскармливание
Иммуноглобулины
класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи
истощения пула В-клеток и лимфоцитопении у новорожденных, чьи матери
во время беременности получали препарат Мабтера. Поэтому препарат
Мабтера не следует назначать беременным женщинам, если только
возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во
время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения
препаратом Мабтера женщины детородного возраста и мужчины должны
использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно,
выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что
иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в
грудное молоко, препарат Мабтера не следует назначать кормящим
матерям.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
Исследования
по влиянию препарата Мабтера на возможность управления автомобилем и
потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая
активность и собранные отчеты о побочных эффектах до настоящего
времени не указывают на возможность такого эффекта. Следует учитывать
возможность развития побочных реакций при занятии данными видами
деятельности.
Передозировка
Симптомы
неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую,
необходимо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и
организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В
последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и
учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за
возможного снижения уровня В-лимфоцитов.
Форма выпуска и упаковка
По 10 мл (с
дозировкой 100 мг/10 мл) или 50 мл (с дозировкой 500 мг/50 мл)
препарата помещают в стеклянный флакон гидролитического типа 1 ЕФ*,
укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером,
обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
По 2 флакона
по 10 мл (с дозировкой 100 мг/10 мл) или по 1 флакону по 50 мл (с
дозировкой 500 мг/50 мл) вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в картонную
пачку.
*
действующее издание
Условия хранения
В защищенном
от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С.
Хранить в
недоступном для детей месте!
Срок хранения
2
года 6 мес.
Не
применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Дженентек
Инк., Хилсборо, США
Упаковщик
Ф.
Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцария
Владелец регистрационного удостоверения
Ф.
Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Адрес
организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству и ответственной за пострегистрационное
наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО
«Рош Казахстан»
A26A3D8,
г. Алматы, Медеуский район,
ул.
Луганского, д. 137, БЦ «Керуен»
Тел.:
+7 (727) 321 24 24
e-mail:
kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com
23/06/2016
MabThera -EMEA/H/C/000165 -II/0111
| Мабтера_КАЗ.doc | 0.32 кб |
| Мабтера_рус.doc | 0.28 кб |