Метонат инструкция по применению

Инструкция

Для медицинского использования лекарственного средства

Метонат

(Метонат)

Место хранения:

Активное вещество: метонат (3- (2,2,2-триметилгидразин) пропионат дигидрата);

5 мл раствора (1 ампул) составляют 500 мг метанатута (3- (2,2,2-триметилгидразин, пропионат дигидрата);

Вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инъекционный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Означает, что влияет на сердечно-сосудистую систему. Другие кардиологические препараты.

ATH C код В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метонат (3- (2,2,2-триметилгидразин) дигидрата пропионата) представляет собой предшественник карнитина, структурный аналог гамма-бутироила (GBB), в котором один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на тело можно объяснить двоофом.

1. Влияние на биосинтез карнитина.

Метонат (3- (2,2,2-триметилгидразин) пропионат дигидрата), обратимо ингибирующий гамма-бутир бетоноксилазу, снижает биосинтез карнитина и, следовательно, препятствует перевозку длинной цепи жирных кислот через оболочку клеток, что предотвращает накопление в Клетки сильного моющего средства — активированные формы неокисленных жиров. кислоты. Таким образом, повреждение клеточных мембран предупреждается.

С уменьшением концентрации карнитина в ишемии бета-окисление жирных кислот задерживается, и потребление кислорода оптимизировано в клетках, окисление глюкозы стимулируется и транспортировка АТФ из мест своего биосинтеза (митохондрии) к местам потребления ( Цитозол) стимулируется. По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизация потребления этих веществ.

В свою очередь, с увеличением биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активированная без синтетазы, что приводит к улучшению реологических свойств крови и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление.

С уменьшением концентрации метанет биосинтез карнитина снова увеличивается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности метонатуса состоит в том, чтобы увеличить допуск к ячейке (при изменении количества жирных кислот).

1. Функция посредника в гипотетической ГББ-эргической системе.

Гипотеза выдвигается, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов — ГББ-Эргическая система, которая обеспечивает передачу нервного импульса между клетками. Посредник этой системы является последним предшественником эфира карнитина — GBB. В результате ГББ-Эстераза посредник дает электронную ячейку, при этом несущую электрический импульс, преобразуемый в GBB. Кроме того, гидролизованная форма GBB активно транспортируется в печень, почек и яичников, которые превращаются в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение новые молекулы GBB снова синтезируются, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтезом ГББ, что приводит к увеличению концентрации GBB.

Метонат, как отмечалось ранее, является структурным аналогом GBB и может выполнять функции посредника. Напротив, GBB-гидроксилаза «не распознает» метод, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, но уменьшается. Таким образом, метод, заменяющий «посредник» и содействие увеличению концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате общая метаболическая активность также увеличивается в других системах, например, в центральной нервной системе (CNS).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных было установлено, что метонат положительно влияет на сократительную активность миокарда, он присущи к миокардии-защитному действию (в том числе против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвращать нарушение частоты сердечных сокращений, уменьшить инфаркт миокарда зона.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузка).

Анализ клинических данных о ходе применения метоната в лечении стабильной стенокардии показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность атак стенгин, а также количество используемого глицерината. Препарат проявляет выраженный антиаритмический эффект у пациентов с коронарными сердечными заболеваниями (CHS) и экстрасистолами желудочков, у пациентов с надуправленными экстразистыми экстразисты наблюдаются меньшие действия.

Особенно важно способность снижать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии CHD.

Метонат оказывает благотворное влияние на атеросклеротические процессы в коронарных и непроизводительных сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке и индексе индекса.

Хроническая сердечная недостаточность.

В относительно многих клинических испытаниях роль метоната анализировалась при лечении хронической сердечной недостаточности в результате CHD и его способности увеличивать допуску к физической активности, а также объем осуществления пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томске эффективность метаната была проверена в случае сердечной недостаточности NYHA I-III функционального класса умеренной степени тяжести. Под воздействием терапии методом 59-78% пациентов, в которых в начале сердечная недостаточность была диагностирована и диагностирована функциональный класс, были включены в группу и функциональный класс. Установлено, что использование метона улучшает неотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической активности, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов.

В случае тяжелой сердечной недостаточности, метонат должен использоваться в сочетании с другими традиционными средствами сердечной недостаточности терапии.

Влияние на центральную нервную систему.

В экспериментах на животных установлен антигипоксический эффект метанета и влияние на циркуляцию мозга. Препарат оптимизирует перераспределение объема циркуляции головного мозга в пользу ишемических клеток, увеличивает прочность нейронов в гипоксии.

Препарат характеризуется стимулирующим воздействием на центральную нервную систему — увеличение движущейся активности и физической выносливости, стимуляции поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоидальной системы, накопление катехоламинов в мозге и надпочечниках Железы, защита внутренних органов от изменений, вызывающих стресс.

Эффективность неврологических заболеваний.

Доказано, что метонат является эффективным средством в комплексовой терапии острого и хронического расстройства циркуляции мозга (ишемический инсульт, хронический провал церебральной циркуляции). Метонат нормализует тон и сопротивление капилляров и артериол мозга, восстанавливает их реактивность.

Влияние метрополитов на процесс реабилитации пациентов с неврологическими расстройствами (после передачи заболеваний циркуляторных сосудов мозга, эксплуатации по мозгу, травмам, передаваемым клещеным энцефалитом, изучаемым.

Результаты проверки терапевтической активности метоната демонстрируют дозу-зависимый положительный эффект на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости во время восстановления.

При анализе изменений индивидуальных и общих интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное влияние на возобновляемый процесс интеллектуальных функций во время восстановления.

Установлено, что метонат улучшает качество восстановления жизни (главным образом из-за обновления физической функции организма), кроме того, он устраняет психологические расстройства.

Метанат является положительным влиянием на функцию нервной системы, чтобы уменьшить нарушения у пациентов с неврологическим дефицитом во время восстановления.

Генеральное неврологическое состояние пациентов улучшается (снижение ущерба воздействию нервов мозга и патологии рефлексов, регрессии на паресина, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика изучалась у здоровых добровольцев при использовании метонатомы внутривенно и устно.

Поглощение

Биодоступность на 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (S _MAX ) достигается сразу после введения. После внутривенного введения нескольких доз с _{максимальным} достигает 25,5 ± 3,63 мкг / мл.

При внутривенном введении область концентрации времени (AUC) после однократного и повторного введения доз метрополитаната отличается, указывая на возможное накопление плазмы плазмы.

Распределение

Метонат из кровотока быстро распределяется в тканях с высоким сродством сердца. Метонат и его метаболиты частично через плацентурный барьер. В исследованиях на животных было установлено, что матери матери матери.

Биотрансформация

В исследовании обмена веществ на экспериментальных животных было установлено, что метод в основном методом метабилизирован в печени.

Разведение

При удалении метаната и его метаболитов из организма имеет значение ренин экскрецию. После единственного внутривенного использования доз металата в 250 мг, 500 мг и 1000 мг, полупериод раннего удаления метаната составляет 5,56-6,55 часов, конечный выходной период составляет 15,34 часа.

Специальные группы пациентов

Пациенты летнего возраста

Для пожилых пациентов с расстройствами функций печени и почек, в которых увеличивается биодоступность, необходимо уменьшить дозу метанета.

Нарушение функции почек

Пациенты с расстройствами функции почек, в которой увеличивается биодоступность, необходимо уменьшить дозу метанета. Существует взаимодействие почечной реаксорбции Метаната или его метаболитов (например, 3-гидроксимелодония) и карниллин, что приводит к почечному оформлению каринина. Нет прямого влияния сочетания Meldon, GBB и Meldon / GBB на системе Renin-Angiotensin-альдостерона.

Нарушение функции печени

Пациенты с расстройствами функции печени, в которых увеличивается биодоступность, необходимо уменьшить дозу метанет. В исследованиях токсичности у крыс при использовании метоната в дозе более 100 мг / кг создается цвет печени в желтом и денатурации жиров. В гистопатологических исследованиях на животных после использования больших доз метанат (400 мг / кг и 1600 мг / кг) устанавливаются накопление липидов в клетках печени. Изменения индикаторов функций печени после применения больших доз

400 — 800 мг не наблюдалось. Невозможно исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности механизма для детей, поэтому использование препарата представляет собой категорию пациентов, противопоказанных.

Клинические характеристики.

Индикация.

В комплексной терапии следующих заболеваний:

• Болезнь сердца и сосудистая система: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс NYHA I-III), кардиомиопатия, функциональная сердечная недостаточность и сосудистая система;
• острые и хронические ишемические цереброваскулярные расстройства;
• снижение производительности, физической и психоэмоциональной перенапряжения;
• Во время выздоровления после цереброваскулярных расстройств головы головы и энцефалита.

Противопоказание.

• Повышенная чувствительность к метанату и / или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• увеличение внутричерепного давления (в нарушение венозного оттока, внутричерепных опухолей);
• Сильная печень и / или почечная недостаточность (без достаточного использования безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Способ может использоваться вместе с длительным айтратами действия и другими антигинальными агентами (стабильные стенокардии), сердечные гликозиды и мочегонные средства (сердечная недостаточность). Он также может быть в сочетании с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими агентами и другими препаратами, которые улучшают микроциркуляцию.

Способ может повысить влияние препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-блокаторы и другие гипотензивные агенты и периферические вазодилаторы.

В результате одновременного использования железных и метаннатных препаратов у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, состав жирных кислот в эритроцитах был улучшен.

При использовании метонатина в сочетании с orota-кислотой для устранения ущерба, вызванного ишемией / реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Метонат помогает устранить патологические изменения в сердце, вызванном азидотимидином (AZT), и косвенно влияет на реакцию окислительного стресса, вызванного AZT, что приводит к дисфункции метохондрии. Использование метоната в сочетании с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита (СПИД).

В тесте рефлекса равновесия, вызванного этанолом, метод снизил продолжительность сна. В ходе кортов, вызванных пентиленетразолом, установлен ярко выраженный антиконвульсивный эффект метанета. В свою очередь, при использовании терапии альфа ₂ -адренообрабателя иохимбин в дозе 2 мг / кг и ингибитор оксида азота синтазы (G) -netro-l-аргинина в дозе 10 мг / кг, противосудорожного действия Метанет полностью заблокирован.

Передозировка митрополита может повысить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, который формируется применением метаната, может повысить кардиотоксичность, вызванную фосфамидом.

Метонат имеет защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванного индинвиром, и нейротоксическим эффектом, вызванным эфавирентным.

Не используйте вместе с другими лекарственными средствами, содержащими Meldo, поскольку риск побочных реакций может увеличить.

Особенности приложения.

Пациенты с нарушениями функций печени и / или почки света или умеренной тяжести в истории в использовании препарата должны наблюдаться предосторожность (мониторинг функций печени и / или почки) следует соблюдать. Многолетний опыт работы в лечении острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в сердечных отсеках показывает, что Meldo не является первой подготовкой ряда с острым коронарным синдромом.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Чтобы оценить влияние метрополитаната, развитие эмбриона / плода, родов и послеродового развития исследований животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому метонат во время беременности противопоказан.

Кормление грудью.

Доступные данные на животных указывают на проникновение материнского молока. Неизвестно, проникает ли военное молоко молока Метона. Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев, поэтому во время кормления жаждущий метонат противопоказан.

Возможность влиять на скорость реакции при водительстве автомобилей или других механизмов.

Исследования по оценке воздействия на способность управлять транспортировкой и механизмами обслуживания не были проведены.

Способ применения и доза.

Применять внутривенно. Применение препарата не обеспечивает особого препарата перед введением. В связи с возможным эффектом возбуждения препарат рекомендуется использовать в первой половине дня.

Взрослые

Система сердца и сосудистая система; Нарушение церебрального циркуляции

Доза составляет 500 — 1000 мг (5 — 10 мл) в день, доза вводится одновременно или распределяет его для 2 доз. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.

Снижение работоспособности, физической и психоэмоциональной перенапряжения и периода восстановления после цереброваскулярных расстройств, травмы головы и энцефалита

Доза составляет 500 мг (5 мл) в день. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Продолжительность лечения — 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2-3 раза в год.

Пациенты летнего возраста

Пациенты пожилых людей с нарушениями функций печени и / или почек могут снизить дозу метаната.

Пациенты с расстройствами функций почек

Поскольку препарат выделяется организмом через почки, пациенты с нарушениями функционирования почек от легкой до средней степени тяжести должны применять меньшую дозу метанет.

Пациенты с расстройствами функции печени

Пациенты с нарушениями функций печени от легкой до средней степени тяжести должны применять небольшую дозу метанату.

Дети.

Отсутствующие данные о безопасности и эффективности метоната (3-2,2,2,2-триметилгидразин) дигидратного пропионата) для детей, поэтому использование метонато этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Не сообщается о случаях передозировки метаната. Препарат низкотоксичен и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

С уменьшенным артериальным давлением, головными болями, головокружением, тахикардией, возможна общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиалисис не имеет значительного значения при передозировке метаната в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции.

Из иммунной системы: аллергические реакции, повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит; Urticaria, ангионевротический отек, анафилактические реакции на шоку.

Из психики: волнение, чувство страха, навязчивых мыслей, нарушения сна.

Из нервной системы: головная боль, парестезия, тремор, гипестезия, уши в ушах, головокружение, головокружение, нарушения, зачистка, предварительно примитивное состояние, обморок.

З боку серця: зміна ритму серця, серцебиття, тахікардія/синусова тахікардія, фібриляція передсердь, аритмія, відчуття дискомфорту у грудях/біль у грудях.

З боку кровоносної системи: підвищення /зниження артеріального тиску, гіпертонічний криз, гіперемія, блідість шкірних покривів.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: інфекції дихальних шляхів, запалення у горлі, кашель, диспное, апное.

З боку шлунково-кишкового тракту: диспепсія, дисгевзія (металевий смак у роті), втрата апетиту, нудота, блювання, метеоризм, діарея, болі в животі, сухість у роті або гіперсалівація.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, загальні/макульозні/папульозні висипання, свербіж.

З боку скелетно-м’язової та супутньої системи: болі у спині, м’язова слабкість, м’язові спазми.

З боку нирок та сечовивідної системи: поллакіурія.

Загальні порушення і реакції у місці введення: загальна слабкість, озноб, астенія, набряк, набряк обличчя, набряк ніг, відчуття жару, відчуття холоду, холодний піт, реакції у місці введення, включаючи біль у місці введення.

Дослідження: дисліпідемія, підвищення рівня С-реактивного білка, відхилення в електрокардіограмі (ЕКГ), прискорення роботи серця, еозинофілія.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Несумісність. Розчин Метонату не слід змішувати в одному шприці з іншими препаратами.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 10 ампул у пачках картонних.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. ВАТ «Лубнифарм».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 37500, м. Лубни, Полтавська обл., вул. Петровського, 16.

або

Виробник. ПрАТ «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 61115, м. Харків, вул. 17-Партз’їзду, 36.

Заявник. ТОВ «Фармацевтична компанія «Салютаріс».

Місцезнаходження заявника.

01042, м. Київ, бул. Дружби народів, 9.

Состав

действующее вещество: метонат (С- (2,2,2-триметилгидразий) пропионата дигидрат) 1 капсула содержит 25O мг метона (ди-2) вспомогательные вещества: кpaммал картофельный, кремния диоксид коллоидный, кaльция cтeapaт в cостaв оболочки кaпcулы входят: желaтин, титaнa диoкcид.

Фармакологическая группа

Капдиологические папапаты.

Показания

В комплексной терапии у следующих случаях: заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (NYHA I-II и функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы; острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения; снижена работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение; в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к 3 (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата и / или любой вспомогательного вещества препарата; повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях); тяжелая печеночная и / или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения).

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня. Взрослые Заболевания сердца и сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения Доза 500 — 1000 мг в сутки. Суточную дозу можно применять всю сразу или разделить на 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг. Снижена работоспособность, перенапряжение и период выздоровления Доза 500 мг в сутки. Суточную дозу можно применять всю сразу или разделить на две разовые дозы. Максимальная суточная доза составляет 500 мг. Продолжительность курса лечения составляет 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2-3 раза в год. Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени и / или почек может возникнуть необходимость в уменьшении дозы 3- (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата. Пациенты с нарушениями функции почек Поскольку препарат выводится из организма через почки, пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу 3 (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата. Пациенты с нарушениями функции печени Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу 3 (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата. Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения метоната детям, поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка

Не сообщалось о случаях передозировки метонату (3- (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата). Препарат малотоксичен и не вызывает угрожающих побочных эффектов. При пониженном артериальном давлении возможны головная боль боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое. В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек. Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке 3 (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные эффекты

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит крапивница ангионевротический отек анафилактические реакции в шок. Со стороны психики: возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушение сна. Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок. Со стороны сердца: изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия / синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди / боли в груди. Со стороны кровеносной системы: повышение / понижение артериального давления, гипертонический криз, гиперемия, бледность кожных покровов. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: инфекции дыхательных путей, воспаление в горле, кашель, одышка, апноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, дисгевзия (металлический вкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боли в животе, сухость во рту или гиперсаливация. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, общие / макулезно / папулезные высыпания, зуд. Со стороны костно-мышечной и сопутствующей системы: боли в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы. Со стороны почек и мочевыводящей системы: поллакиурия. Общие нарушения и реакции в месте введения: общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот. Исследование: дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка, отклонения в ЭКГ (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Сохранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.

Инструкция по применению Митотан 500 мг 100 шт. таблетки

Форма выпуска, упаковка и состав 

Таблетки белого или почти белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 242 мг, кремния диоксид коллоидный — 10 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 40 мг, магния стеарат — 8 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Митотан оказывает цитотоксическое воздействие на клетки надпочечников, также он, по-видимому, может угнетать функцию коры надпочечников без разрушения клеток. Точный биохимический механизм его действия неизвестен. Существующие данные позволяют предположить, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также непосредственно подавляет функцию коры надпочечников. Прием митотана изменяет надпочечников метаболизм кортизола у человека, что приводит к снижению концентрации 17-гидроксикортикостероидов даже на фоне отсутствия снижения уровня кортикостероидов в плазме крови. По всей видимости, митотан вызывает увеличение образования 6-бета-гидрокси-холестерина. Эффективность митотана отмечалась у пациентов, у которых уровень митотана в плазме превышал 14 мг/л. Снижение функции надпочечников сопровождается снижением/исчезновением выраженности проявлений синдрома Кушинга у пациентов с секретирующей карциномой надпочечников и, в ряде случаев, вызывает необходимость проведения заместительной гормональной терапии.

Фармакокинетика

При назначении митотана в дозе 2-3 г/сут была обнаружена высоко значимая корреляция между дозой и его концентрацией в плазме. Целевая концентрация митотана в плазме (14 мг/л) достигается у пациентов через 3-5 мес, суммарная доза митотана находится в диапазоне 283-387 г (среднее значение — 363 г). Пороговое значение 20 мг/л было достигнуто после приема суммарной дозы митотана около 500 г.

Имеются данные, что митотан обнаруживается в большинстве тканей тела. Основным депо является жировая ткань.

В исследованиях показано, что 1,1-(о,п-дихлордифенил) уксусная кислота (о,п’-ДДК) является основным циркулирующим метаболитом, а также присутствует небольшое количество 1,1-(о,п-дихлордифенил)-2,2 дихлорэтана (о,п-ДДЭ) — аналога митотана. Неизмененный митотан не обнаруживался в слюне или моче, преобладает о,п-ДДК, а также некоторые ее гидроксилированные метаболиты.

После в/в введения 25% дозы выводится с метаболитами в течение 24 ч. После прекращения приема митотан медленно выделяется из жировых депо, T_1/2 в конечной фазе колеблется от 18 до 159 дней.

Показания 

Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии, содержания митотана в плазме и клинической переносимости.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, удлинение времени кровотечения; часто — анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто — атаксия, парестезии, вертиго, сонливость, спутанность сознания; часто — снижение умственной деятельности, полиневропатия, двигательные расстройства, головокружение, головная боль; частота неизвестна — нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — макулопатия, токсическое поражение сетчатки, двоение, помутнение хрусталика, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — мукозит, рвота, диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; частота неизвестна — гиперсаливация, дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — аутоиммунный гепатит; частота неизвестна — поражение печени (печеночно-клеточное/холестатическое/смешанное).

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — геморрагический цистит, гематурия, протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипофункция коры надпочечников; частота неизвестна — нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; частота неизвестна — гиперурикемия.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто — гинекомастия; частота неизвестна — овариальные макроцисты.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — увеличение активности «печеночных» ферментов; частота неизвестна — снижение уровня андростендиона и тестостерона в крови (у женщин), увеличение уровня полового гормон-связывающего глобулина, снижение уровня несвязанного тестостерона в крови (у мужчин).

Прочие: очень часто — кожная сыпь, астения, миастения; частота неизвестна — гиперпирексия, генерализованные болевые ощущения.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к митотану; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет; тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность; одновременный прием спиронолактона.

С осторожностью: ожирение, гипофункция коры надпочечников; почечная и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным, сунитинибом, мидазоламом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также непосредственно после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме. Необходимо принимать во внимание медленное выведение митотана из организма после прекращения его приема.

Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком в период лактации. Грудное вскармливание противопоказано в период приема митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан к применению при тяжелой печеночной недостаточности. Пациентам с печеночной недостаточностью слабой или средней степени рекомендуется соблюдать осторожность и более тщательно контролировать уровень митотана в плазме.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан к применению при тяжелой почечной недостаточности. Пациентам с почечной недостаточностью слабой или средней степени рекомендуется соблюдать осторожность и более тщательно контролировать уровень митотана в плазме.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет. Дозы для детей определяют индивидуально, из расчета на площадь поверхности тела, на основании контроля содержания митотана в плазме и клинической переносимости.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам. Необходимо регулярно проверять концентрацию митотана в плазме крови у данной категории пациентов.

Особые указания

Митотан должны применять врачи, имеющие опыт проведения цитостатической химиотерапии. Подбор дозы и начальную терапию необходимо проводить в условиях специализированного стационара. Следует учитывать, что непрерывное лечение митотаном более эффективно, чем использование прерывистых курсов.

Крупные метастазы необходимо удалить хирургическим путем как можно раньше до начала приема митотана, чтобы минимизировать риск развития некроза опухоли и кровотечений (из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана).

Жировая ткань, служащая своеобразным депо-резервуаром для митотана, способствует удлинению периода полувыведения и накоплению митотана. В связи с этим даже на фоне приема неизменной дозы митотана его концентрация может расти. Настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность и внимательно следить за уровнем митотана в плазме у пациентов с лишним весом.

У всех пациентов с гормононепродуцирующей опухолью и у 75% пациентов с гормонопродуцирующей опухолью развиваются признаки недостаточности коры надпочечников. Таким пациентам может потребоваться заместительная стероидная терапия. Поскольку митотан повышает уровень стероид-связывающих белков в плазме, необходимо измерять уровень свободного кортизола и кортикотропина для оптимального подбора режима стероидного замещения.

Влияние митотана на гормононепродуцирующий рак коры надпочечников не установлено.

Прием митотана следует немедленно прекратить после возникновения шоковых состояний, тяжелой травмы или инфицирования, поскольку его первичное действие заключается в подавлении функции коры надпочечников. Более того, возможно появление необходимости назначения экзогенных стероидов, поскольку надпочечники с угнетенной функцией не смогут немедленно начать выработку стероидов. Из-за увеличенного риска развития острой адренокортикальной недостаточности пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае травмы, развития различных инфекций или возникновения других сопутствующих заболеваний.

Необходимо контролировать содержание митотана в плазме для оценки необходимости коррекции его режима дозирования, в особенности при необходимости назначения высокой начальной дозы. Коррекция дозы может быть необходима для достижения заданного терапевтического уровня в диапазоне 14-20 мг/л и предотвращения развития специфических нежелательных реакций.

У пациентов, принимающих митотан, наблюдалась гепатотоксичность. Отмечались случаи повреждения печени (проявления печеночно-клеточного, холестатического и смешанного гепатита), а также аутоиммунный гепатит. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, уровень билирубина), особенно в течение первых месяцев лечения или в случае необходимости увеличения дозы.

Продолжительный непрерывный прием высоких доз митотана может привести к обратимым повреждениям мозга. Необходимо с регулярными интервалами проводить мониторинг поведенческой и неврологической симптоматики, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг/л.

Прием митотана может влиять на все клетки крови. Часто отмечаются случаи лейкопении (включая нейтропению), анемии и тромбоцитопении. При приеме митотана необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Увеличенное время кровотечения отмечалось у пациентов, принимающих митотан. Этот факт необходимо учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургического вмешательства.

При приеме митотана пациентами на фоне приема кумариноподобных антикоагулянтов необходимо тщательно следить за состоянием свертываемости крови для своевременного выявления признаков чрезмерной гипокоагуляции и соответствующего изменения режима дозирования антикоагулянтов.

Митотан является стимулятором ферментов печени, следует соблюдать осторожность при его сочетанном применении с лекарственными препаратами, влияющими на активность ферментов печени.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приема митотана.

Развитие макроцист яичников часто наблюдается у женщин в пременопаузе. В отдельных случаях сообщалось о таких осложнениях как перекрут и геморрагический разрыв цисты. Наблюдалось улучшение после прекращения приема митотана. Женщинам необходимо незамедлительно обратиться к врачу при появлении гинекологических симптомов, например, кровотечения и/или болей в малом тазу.

Применение в педиатрии

У детей и подростков может наблюдаться нервно-психическая заторможенность при приеме митотана. В таких случаях необходимо оценить функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможное повреждение щитовидной железы, связанное с приемом митотана.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Митотан противопоказано принимать одновременно со спиронолактоном, поскольку он может блокировать действие митотана.

Митотан ускоряет метаболизм варфарина благодаря индукции микросомальных ферментов печени, что приводит к увеличению требуемой дозы варфарина. Таким образом, следует внимательно следить за пациентами для изменения необходимой дозы антикоагулянтов при приеме митотана пациентами, одновременно принимающими кумариноподобные антикоагулянты.

Митотан оказывает индуцирующее воздействие на ферменты системы цитохрома Р450(3А4), в связи с чем концентрация в плазме веществ, метаболизируемых под действием цитохрома Р450, может изменяться.

В отсутствии информации о специфических изоферментах Р450 следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этой ферментной системы, в т.ч. противосудорожных средств, рифабутина, рифампицина, гризеофульвина и зверобоя продырявленного, сунитиниба и мидазолама.

Митотан в высоких концентрациях может оказывать нежелательное воздействие на ЦНС. Необходимо иметь в виду потенциальную возможность специфического фармакодинамического взаимодействия при одновременном назначении митотана с лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС.

Пища, богатая жирами, усиливает всасывание митотана.

Показано, что митотан увеличивает уровень гормонсвязывающих белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего ГКС), что необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов анализа гормонов. Кроме того, это может привести к гинекомастии.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Митотан

Английское название

Mitotane

Латинское название

Mitotanum (род. Mitotani)

Химическое название

Брутто формула

C₁₄H₁₀Cl₄

Фармакологическая группа вещества Митотан

Нозологическая классификация

Код CAS

53-19-0

Фармакологическое действие

Характеристика

Кристаллический порошок белого цвета, без вкуса, со слабым приятным запахом. Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле, изооктане, четыреххлористом углероде. Молекулярная масса — 320,05.

Фармакология

Ингибитор синтеза гормонов коры надпочечников. Подавляет секрецию глюкокортикоидов, блокирует стероидогенное действие АКТГ, может вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников. Может влиять на метаболизм стероидов в периферической ткани. Снижение концентрации 17-гидроксикортикостероидов обычно отмечается через 2–3 дня после начала лечения, противоопухолевый ответ выявляется через 6 нед. После приема внутрь 35–40% всасывается из ЖКТ, С_max достигается через 3–5 ч. Проникает во все ткани организма, депонируется в жировой ткани, проходит в небольшом количестве в виде метаболита через ГЭБ. Т_1/2 — 18–159 дней. Метаболизируется в печени и почках до водорастворимых соединений, выводится почками 10–25%, с желчью 1–17%. После отмены препарата его определяемые концентрации в плазме крови сохраняются в течение 6–9 нед. Исследований на канцерогенные и мутагенные свойства, влияния на плод и фертильность у человека и животных не проводилось.

Применение вещества Митотан

Болезнь Иценко-Кушинга, неоперабельные опухоли коры надпочечников (кортикостеромы) с клиникой синдрома Иценко-Кушинга; с целью профилактики после удаления кортикостером (без видимых метастазов и при сохранении высокого уровня глюкокортикоидов в организме).

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Ограничения к применению

Инфекции, нарушение функции печени, не связанное с метастатическим поражением коры надпочечников.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Митотан

Более часто (40–80% случаев) — недостаточность функции коры надпочечников (потемнение кожи, диарея, головокружение, сонливость, потеря аппетита, депрессия, тошнота и рвота, кожная сыпь, необычная усталость). Менее часто — геморрагический цистит, двоение в глазах, помутнение хрусталика, токсическая ретинопатия (нечеткость зрения), ноющая боль в мышцах, подергивание мышц, повышенная температура тела, прилив крови к лицу или покраснение кожи, ортостатическая гипотензия. Редко — аллергические реакции (одышка, стерторозное дыхание).

Взаимодействие

Уменьшает терапевтический эффект АКТГ, адренокортикостероидов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов. Усиливает угнетающее действие седативных препаратов на ЦНС. Ускоряет метаболизм варфарина.

Способ применения и дозы

Внутрь. При кортикостероме взрослым — в 3–4 приема, через 15–20 мин после еды; в первые 3 дня — суточная доза 2–3 г, затем 0,1 г/кг/сут. Дозу увеличивают до максимально переносимой — 2–16 г/сут (в среднем — 9–10 г/сут). Средняя курсовая доза — 200–300 г. После приема каждых 80–100 г допускается перерыв 2–3 дня. Непрерывное лечение максимально переносимой дозой более эффективно, чем прерывистые курсы. При болезни Иценко-Кушинга начальная доза — 3–6 г/сут в 3–4 разделенных дозах, затем дозу уменьшают до поддерживающей — 2 г/сут.

Меры предосторожности

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Торговые названия с действующим веществом Митотан