Метотрексат эбеве 50мг 5мл инструкция по применению

Метотрексат-Эбеве (Methotrexat-Ebewe)

💊 Состав препарата Метотрексат-Эбеве

✅ Применение препарата Метотрексат-Эбеве

Препарат отпускается по рецепту

Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»

Температура хранения: от 15 до 25 °С

Описание активных компонентов препарата

Метотрексат-Эбеве
(Methotrexat-Ebewe)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.11.16

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01BA01

(Метотрексат)

Лекарственная форма

Препарат отпускается по рецепту

Метотрексат-Эбеве

Раствор для инъекций 10 мг/1 мл: фл. 1 мл и 5 мл, шприцы 0.75 мл, 1 мл, 1.5 мл, 2 мл

рег. №: П N015225/03
от 07.10.08
— Бессрочно

Дата переоформления: 29.09.21

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Метотрексат-Эбеве

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1.783 мг, натрия хлорид — 6.900 мг, вода д/и — 988.317 мг.

0.75 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
1 мл — флакон (1) — картонная пачка.
1 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
1.5 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
2 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
5 мл — флаконы (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При в/м введении Cmax метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный Vd — 0.18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4-0.8 л/кг (40-80% массы тела). 50-60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином. Метотрексат не проникает через ГЭБ при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов метотрексата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения T1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, T1/2 составляет 8-17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания активных веществ препарата

Метотрексат-Эбеве

Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, п/к, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста пациента, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, применяемой лекарственной формы.

Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по применению соответствующих лекарственных форм и способов введения метотрексата, в зависимости от показаний.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит; редко — перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко — мегалобластная анемия; очень редко — тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.

Инфекционные заболевания: очень редко — сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна — сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко — изменение настроения; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна — звон в ушах.

Со стороны органа зрения: редко — тяжелые нарушения зрения; очень редко — конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального — независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто — фиброз легких; редко — фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко — пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто — диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто — язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко — энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко — рвота с кровью, токсический мегаколон.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто — стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко — острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко — реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко — изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко — острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — стрессовые переломы, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко — протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто — вагинит; редко — олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко — снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна — нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — сахарный диабет, метаболические нарушения.

Местные реакции: при в/м введении нечасто — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.

Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

Прочие: нечасто — снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко — лихорадка.

Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью: при наличии у пациентов нарушений функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения, предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции почек.

Применение у детей

Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.

С осторожностью следует применять у детей — строго по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту/площади поверхности тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм метотрексата.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). У этой категории пациентов может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.

Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):

  1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
  2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
  3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии метотрексатом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:

  • у пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г;
  • на фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 мес после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

  1. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВС на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное в/в обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
  2. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности его применения, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в т.ч. 7.5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.

Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.

Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.

Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.

Адрес производителя

FAREVA Unterach
, GmbH

Австрия

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

  • Веро-Метотрексат
    (ВЕРОФАРМ, Россия)

  • Метортрит
    (S.C. ROMPHARM Company, Румыния)

  • Метотрексат
    (ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД, Россия)

  • Метотрексат
    (ФАРМПОТРЕБСОЮЗ, Россия)

  • Метотрексат-Келун-Казфарм
    (Келун–Казфарм, Казахстан)

  • Метотрексат-Промомед
    (ПРОМОМЕД РУС, Россия)

  • Метотрексат-РОНЦ®
    (РОНЦ им.Н.Н. Блохина Минздрава России, Россия)

  • Метотрексат-Тева
    (Teva Pharmaceutical Industries, Израиль)

Все аналоги
(12)

Источник

  • Состав

    1 шприц для инъекций содержит:Активное вещество: метотрексат 7,5 мг

  • Фармакологическое действие

    Фармакодинамика Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту — переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами. Фармакокинетика Всасывание Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин — при в/м введении. Распределение Связывание с белками плазмы — около 50%. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком. Метаболизм После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина. Выведение T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч — при использовании высоких доз препарата. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

  • Показания

    — трофобластические опухоли; — острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); — нейролейкемия; — неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому; — рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; — остеогенная саркома и саркома мягких тканей; — грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии); — тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

  • Противопоказания

    С осторожностью: следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

  • Побочные действия

    Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко — энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата — головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.

  • Как принимать, курс приема и дозировка

    Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. Таблетки Метотрексат-Эбеве следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.При трофобластических опухолях — по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ≥1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.При лейкозах или лимфомах — по 200-500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.При нейролейкемии — по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста:Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.При применении высокодозной терапии — от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7,5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь — по 2,5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2,5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

  • Взаимодействие

    При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом.L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.Метотрексат снижает клиренс теофиллина.У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи.Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

  • Специальные указания

    Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии. При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината. Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией — до 2 л/сут. Введение метотрексата в дозе ≥2 г/м3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ≥50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии. Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии. Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника. У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз. Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

  • Форма выпуска

    Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций.

  • Условия хранения

    Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

    • Источник

    Регистрационный номер

    П N015225/03

    Торговое название препарата

    Метотрексат-Эбеве.

    Лекарственная форма

    раствор для инъекций.

    Состав

    действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг;

    вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

    Описание

    прозрачный раствор желтого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа

    противоопухолевое средство, антиметаболит.

    Фармакологические свойства

    Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.

    Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

    Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

    У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

    Фармакокинетика

    При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.

    После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4-0,8 л/кг (40 % — 80 % от массы тела).

    Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.

    Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

    Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

    Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

    От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

    Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

    У детей У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

    Показания к применению

    • трофобластические опухоли;
    • острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
    • нейролейкемия;
    • неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
    • рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
    • остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
    • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
    • тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

    Противопоказания

    • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
    • выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
    • выраженная печеночная недостаточность;
    • злоупотребление алкоголем;
    • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
    • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
    • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
    • язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
    • беременность;
    • период кормления грудью;
    • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

    С осторожностью

    С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаза; стронгилоидоза (установленного или подозреваемого); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

    Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

    Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

    Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

    Способ применения и дозы

    Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

    Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

    Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

    Применяют следующие режимы дозирования:

    Трофобластические опухоли:

    15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.

    Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

    Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

    При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.

    Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

    Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

    Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

    Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

    Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

    Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

    Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

    Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.

    Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

    Способ применения шприца (предварительно заполненного)

    Подкожно.

    Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.

    Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.

    Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху.

    Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.

    Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься.

    Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена.

    Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце.

    Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

    Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы. Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.

    Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.

    Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

    Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

    У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

    Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

    Побочное действие

    По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания

    часто: опоясывающий герпес;

    нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);

    редко: сепсис (в том числе, очень редко – со смертельным исходом);

    очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию);

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

    нечасто: лимфома;

    Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

    очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

    часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз;

    редко: мегалобластная анемия;

    Нарушения со стороны иммунной системы

    нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания

    Нарушения психики

    нечасто: депрессия;

    редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность. Нарушения со стороны нервной системы

    часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;

    нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи);

    редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);

    очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница;

    Нарушения со стороны органа зрения

    редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);

    Нарушения со стороны сердца

    редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);

    Нарушения со стороны сосудов

    нечасто: васкулит;

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела.

    При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.

    нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;

    редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение;

    очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких;

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия;

    часто: диарея;

    нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

    редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

    очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;

    часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;

    редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;

    нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;

    редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;

    очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит; частота неизвестна: некроз кожи (в месте введения).

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

    нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;

    Со стороны почек и мочевыводящих путей

    очень часто: снижение клиренса креатинина;

    нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

    редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;

    Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

    нечасто: аномалии развития плода;

    редко: преждевременное прерывание беременности;

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

    нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;

    редко: нарушения менструального цикла;

    Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата:

    острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

    Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

    Передозировка

    Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

    Лечение:специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

    При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.

    При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

    При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

    Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

    Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

    Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

    При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

    При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

    Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

    Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

    При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

    При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

    В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

    Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

    В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

    Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

    Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

    У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

    Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

    Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

    Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

    Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

    Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

    Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

    Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

    Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, параминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

    Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

    На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

    Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

    Особые указания

    Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

    Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

    Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена.

    В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

    Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

    Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

    Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

    У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

    В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

    1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

    2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

    3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3- кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

    В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:

    1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.

    2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

    Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни. Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

    4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

    5. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

    В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена. Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

    Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

    Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

    При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

    Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

    Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии. Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

    Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

    Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

    Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

    При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

    Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции. Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

    При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

    До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата.

    Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

    На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

    При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

    На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования. Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушений функции печени или снижения pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

    Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

    У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

    При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушением рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

    При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата.

    Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии. Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата.

    Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами

    Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

    Форма выпуска

    Раствор для инъекций 10 мг/мл (7,5мг/0,75 мл, 10 мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 50 мг/5 мл)

    Первичная упаковка

    Флаконы/ампулы

    По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.

    Шприцы (предварительно заполненные)

    Вторичная упаковка

    Флаконы/ампулы

    По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ.

    Шприцы (предварительно заполненные)

    1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.

    1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения

    В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте!

    Срок годности

    Флаконы/ампулы по 1 мл и 5 мл — 3 года.

    Одноразовые шприцы по 0,75 мл и 1,5 мл — 2 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска

    Отпускают по рецепту.

    Производитель

    ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ А-4866 Унтерах, Австрия.

    Организация, принимающая претензии потребителей

    ЗАО «Сандоз»

    Источник

    ИНСТРУКЦИЯ
    по медицинскому применению препарата для медицинского применения

    Регистрационный номер:

    П N015225/03

    Торговое название препарата:

    Метотрексат-Эбеве.

    Международное непатентованное название:

    метотрексат.

    Лекарственная форма:

    раствор для инъекций.

    Состав на 1 мл:

    действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг;
    вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

    Описание:

    прозрачный раствор желтого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:

    противоопухолевое средство, антиметаболит.

    Код АТХ: L01BA01.

    Фармакологические свойства


    Фармакодинамика

    Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
    Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

    Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

    У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

    Фармакокинетика

    При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
    После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4-0,8 л/кг (40 % — 80 % от массы тела).

    Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.

    Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

    Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

    Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

    От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

    Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

    У детей У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

    Показания к применению


    • трофобластические опухоли;
    • острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
    • нейролейкемия;
    • неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
    • рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
    • остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
    • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
    • тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

    Противопоказания


    • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
    • выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
    • выраженная печеночная недостаточность;
    • злоупотребление алкоголем;
    • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
    • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
    • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
    • язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
    • беременность;
    • период кормления грудью;
    • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

    С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаза; стронгилоидоза (установленного или подозреваемого); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

    Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

    Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

    Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

    Способ применения и дозы

    Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

    Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
    Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее введение кальция фолината.

    Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!
    Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

    Применяют следующие режимы дозирования:

    Трофобластические опухоли:
    15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.

    Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

    Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

    При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.

    Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
    Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

    Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

    Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

    Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

    Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.
    Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

    Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
    Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.

    Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

    Способ применения шприца (предварительно заполненного)
    Подкожно.
    Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.
    Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы.

    Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.
    Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху.
    Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.

    Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься.

    Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена.
    Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце.
    Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

    Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы. Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.

    Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.

    Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

    Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

    У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

    Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

    Побочное действие

    По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания
    часто: опоясывающий герпес;
    нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);
    редко: сепсис (в том числе, очень редко – со смертельным исходом);
    очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию);
    частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
    нечасто: лимфома;
    очень редко: синдром лизиса опухоли.

    Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
    очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
    часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз;
    редко: мегалобластная анемия;
    очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

    Нарушения со стороны иммунной системы
    нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
    очень редко: гипогаммаглобулинемия.

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания
    нечасто: сахарный диабет.

    Нарушения психики
    нечасто: депрессия;
    редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность. Нарушения со стороны нервной системы
    часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
    нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи);
    редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);
    очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница;
    частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы).

    Нарушения со стороны органа зрения
    редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
    очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

    Нарушения со стороны сердца
    редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
    очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

    Нарушения со стороны сосудов
    нечасто: васкулит;
    редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
    часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела.
    При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
    нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
    редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение;
    очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких;
    частота неизвестна: паралич дыхания.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
    очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия;
    часто: диарея;
    нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
    редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
    очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
    частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
    очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
    часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
    редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
    очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, некроз печени.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
    часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
    нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
    редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
    очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит; частота неизвестна: некроз кожи (в месте введения).
    На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
    нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
    редко: маршевый (усталостный) перелом.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей
    очень часто: снижение клиренса креатинина;
    нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
    редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
    очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

    Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
    нечасто: аномалии развития плода;
    редко: преждевременное прерывание беременности;
    очень редко: гибель плода.

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
    нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
    редко: нарушения менструального цикла;
    очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

    Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата:
    острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

    Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

    Передозировка

    Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
    Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

    При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.

    При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

    При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

    Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

    Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

    Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

    При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

    При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

    Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

    Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

    При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

    При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

    В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

    Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

    В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

    Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

    Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

    У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

    Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

    Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

    Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

    Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

    Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

    Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

    Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

    Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, параминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

    Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

    На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

    Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

    Особые указания

    Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

    Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

    Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена.

    В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

    Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

    Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

    Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

    У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

    В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

    1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

    2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

    3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3- кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

    В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
    1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
    2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

    Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни. Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

    4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

    5. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

    В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена. Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

    Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

    Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

    При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

    Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

    Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии. Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

    Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

    Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

    Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

    При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

    Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции. Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

    При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

    До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата.

    Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

    На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

    При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

    На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования. Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушений функции печени или снижения pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

    Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

    У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

    При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушением рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

    При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата.

    Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии. Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

    Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

    Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

    Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

    Форма выпуска

    Раствор для инъекций 10 мг/мл (7,5мг/0,75 мл, 10 мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 50 мг/5 мл)

    Первичная упаковка

    Флаконы/ампулы

    По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
    По 1 мл или 5 мл в ампулы те много стекла с точкой надлома.

    Шприцы (предварительно заполненные)

    По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков.

    Вторичная упаковка
    Флаконы/ампулы

    По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
    По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ.
    1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Шприцы (предварительно заполненные)
    1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.
    1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения

    В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °C.
    Хранить в недоступном для детей месте!

    Срок годности

    Флаконы/ампулы по 1 мл и 5 мл — 3 года.
    Одноразовые шприцы по 0,75 мл и 1,5 мл — 2 года.
    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска

    Отпускают по рецепту.

    Производитель

    ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ А-4866 Унтерах, Австрия.

    Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
    125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

    Источник

    Способ применения и дозировка

    Метотрексат
    входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при
    выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует
    руководствоваться данными специальной литературы.

    Пациентов
    следует информировать и обучать правильной технике введения препарата при
    самостоятельном применении метотрексата. Введение первой дозы препарата должно
    осуществляться под контролем медицинского персонала.

    Метотрексат-Эбеве,
    раствор для инъекций 10 мг/мл во флаконах

    Препарат
    Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться
    внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

    Дозы
    препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно!
    Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении
    высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее
    введение кальция фолината.

    В
    случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация
    метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.

    Следует
    избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения
    пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

    Флаконы
    предназначены только для одноразового применения!

    Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или
    заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

    Неправильное
    применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных
    эффектов, в том числе с летальным исходом.

    Применяют
    следующие режимы дозирования:

    Трофобластические опухоли: 15–30 мг
    внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более
    недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в
    5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют
    от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.

    Солидные опухоли:
    в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м2
    внутривенно струйно 1 раз в неделю.

    Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м2
    путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

    Нейролейкемия:
    12 мг/м2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или
    2 раза в неделю.

    При
    лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в
    возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года —
    8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте
    3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление
    спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного
    средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения
    метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9% изотоническом
    растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.
    Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно
    повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

    Осторожно:
    нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

    Грибовидный микоз:
    внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в
    неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена
    введения препарата определяются реакцией пациента и гематологическими
    показателями.

    Дерматомиозит:
    взрослым по 7,5–15 мг в неделю; детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В
    дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и
    применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

    Системная красная волчанка:
    взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5–10 мг/м2. Курс
    лечения 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих
    месяцев.

    Псориаз и псориатический артрит:
    за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу
    5–10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

    Рекомендуемая
    начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно,
    внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом
    максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ
    на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения
    препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение
    дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

    Ревматоидный артрит:
    начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая
    вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения
    оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по
    2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 25 мг. Однако
    дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным
    увеличением токсичности, особенно угнетением функции костного мозга. Когда
    достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после
    начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой
    эффективной поддерживающей дозы.

    Оптимальная
    длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность
    терапии определяется врачом.

    Ювенильный хронический артрит:
    у детей до 16 лет в дозе 10–20 мг/м2 1 раз в неделю.
    Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м2 в неделю.
    Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей
    переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при
    необходимости парентерального введения препарата вследствие того, что имеющиеся
    данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать
    подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности
    и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не
    рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении
    метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе,
    ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и
    системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение
    польза/риск применения.

    Пациентам с нарушением функции почек
    необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина и концентрации
    метотрексата в плазме крови. Функция почек может ухудшаться при применении
    метотрексата.

    Поскольку
    метотрексат выводится главным образом почками, у пациентов со сниженным клиренсом
    креатинина следует ожидать длительных повышенных концентраций метотрексата в
    плазме крови, что может привести к тяжелым нежелательным реакциям.

    Следовательно,
    у пациентов с нарушенной функцией почек (см. разделы «Противопоказания» и
    «Особые указания») следует применять соответствующие схемы дозирования в
    зависимости от клиренса креатинина и плазменной концентрации метотрексата.

    Коррекция дозы при применении метотрексата >100 мг/м2
    у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в средних/высоких
    дозах)

    Клиренс
    креатинина (мл/мин)

    Доза

    >80 мл/мин

    Рекомендованная
    стандартная доза

    =80 мл/мин

    75%
    рекомендованной стандартной дозы

    =60 мл/мин

    63%
    рекомендованной стандартной дозы

    <60 мл/мин

    применение
    альтернативных видов лечения

    Коррекция дозы при применении метотрексата <100 мг/м2
    у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в низких дозах)

    Клиренс
    креатинина (мл/мин)

    Доза

    ≥60 мл/мин

    Рекомендованная
    стандартная доза

    30–59 мл/мин

    50%
    рекомендованной стандартной дозы

    <30 мл/мин

    применение
    альтернативных видов лечения

    У пациентов с нарушением функции печени
    препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью.

    Метотрексат
    нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл
    (85,5 мкмоль/л).

    Пожилым пациентам (старше 65 лет)
    может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается
    функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.

    Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл в
    предзаполненных шприцах

    Препарат
    Метотрексат-Эбеве назначают внутримышечно, подкожно, внутривенно,
    внутриартериально или интратекально. Входящая в состав упаковки игла
    предназначена только для подкожного введения препарата. Для введения
    препарата внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально
    необходимо использовать иглы или устройства, подходящие для этих путей
    введения.

    Способ применения шприца (предварительно заполненного) с
    иглой, оборудованной автоматической системой защиты

    Входящая
    в состав упаковки игла с автоматической системой защиты предназначена только
    для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Шприц предназначен только
    для однократного применения.

    При
    применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные
    требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо
    тщательно вымыть руки.

    1.      Откройте
    коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю
    упаковку, содержащую отдельно упакованные предварительно заполненный корпус
    шприца и иглу с автоматической системой защиты. Откройте внутреннюю упаковку,
    потянув за надрезанный угол. Извлеките корпус шприца. Аккуратно снимите серый
    резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части корпуса
    шприца.

    Поместите
    шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

    2.     
    Возьмите
    пластиковую упаковку с иглой. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не
    нарушена: пунктирная линия, нанесенная по периметру пластиковой упаковки, не
    должна быть поврежденной.

    3.     
    Держитесь
    пальцами за концы пластиковой упаковки иглы. Откройте пластиковую упаковку с
    иглой, оказывая вращательное движение за дно упаковки и потяните за него
    (направления движений показаны стрелками на рисунке ниже).

    Не
    дотрагивайтесь до открывшегося основания иглы!

    4.     
    Не извлекая иглу
    из оставшейся части пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу
    шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке до упора.

    5.     
    Выберите место
    для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на
    2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

    Если
    Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если
    предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней
    мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать
    стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и
    животе.

    Не
    следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или
    опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки,
    рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких
    кровеносных сосудов.

    Перед
    применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно
    продезинфицировать.

    6.     
    Потянув за
    колпачок на игле, снимите его. Проверьте наличие синей метки в области
    основания иглы (обозначена стрелкой на рисунке ниже). Наличие синей метки
    свидетельствует о том, что шприц можно использовать для проведения инъекции.
    Отсутствие синей метки означает, что сработала автоматическая система защиты
    иглы, и шприц не пригоден для применения.

    Шприц
    готов для проведения инъекции.

    Будьте
    внимательны, игла находится под прозрачной защитной оболочкой. Прозрачную
    оболочку, скрывающую иглу, нельзя трогать, пытаться снять и оказывать на нее
    какое-либо давление. Все эти действия могут привести к срабатыванию
    автоматической системы защиты, и игла будет непригодна для использования.

    Не
    трогайте защитную оболочку иглы!

    Двумя
    пальцами сформируйте кожную складку и одним быстрым движением введите иглу
    полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Прозрачный колпачок на
    игле при этом скроется вверх внутрь корпуса шприца и не будет препятствовать
    проведению инъекции.

    Медленно
    введите содержимое шприца под кожу, надавив на поршень шприца.

    Аккуратно
    вытащите иглу, после чего она автоматически закроется защитным колпачком.
    Инъекцию необходимо осуществить в одно движение, чтобы не допустить случайного
    смещения защитного колпачка на игле.

    После
    проведения инъекции синяя метка в области основания иглы исчезнет, что
    свидетельствует о том, что сработала автоматическая система защиты иглы
    (локализация метки указана стрелкой на рисунке ниже).

    После
    использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых
    предметов.

    Если
    вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон
    на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или
    вытекание препарата скоро остановится. При необходимости наложите повязку. Не
    трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не
    волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи
    нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения
    подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

    Примечание.
    Видеоролик для врачей и пациентов с инструкцией по применению предзаполненных
    шприцев препарата Метотрексат-Эбеве доступен по QR-коду:

    Особые указания по эксплуатации иглы с автоматической
    системой защиты

    Во
    избежание случайного срабатывания автоматического механизма защиты иглы нельзя
    надевать колпачок на систему защиты иглы обратно, а также оказывать давление на
    систему защиты. Это может привести к срабатыванию защитного механизма и
    фиксации системы защиты иглы, что сделает иглу непригодной для проведения
    инъекции.

    В
    случае, если сработала автоматическая система защиты иглы, не оказывайте
    давление на поршень шприца, так как это приведет к вытеканию раствора.

    Также,
    во время проведения инъекции, необходимо одним непрерывным движением полностью
    всю иглу ввести в кожу.

    Шприц
    предназначен только для однократного применения. Сразу после проведения одной
    инъекции срабатывает автоматическая система защиты иглы, и проведение
    последующих инъекций будет невозможно.

    Способ применения шприца (предварительно заполненного) с
    иглой без автоматической системы защиты

    При
    применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные
    требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо
    тщательно вымыть руки.

    Входящая
    в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного
    введения препарата Метотрексат-Эбеве.

    1.      Откройте
    коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю
    упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте
    внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Аккуратно
    снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней
    части шприца.

    Поместите
    шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

    2.     
    Возьмите
    пластиковую упаковку с иглой. Вскройте упаковку с иглой, потянув за колпачок.
    Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Во избежание этого придерживайте пальцами
    за концы пластиковой упаковки иглы.

    3.     
    Не извлекая иглу
    из пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и
    зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке.

    Шприц
    готов для проведения инъекции.

    4.     
    Выберите место
    для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на
    2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

    Если
    Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если
    предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по
    крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется
    чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места
    на бедрах и животе.

    Не
    следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или
    опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки,
    рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких
    кровеносных сосудов.

    Перед
    применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно
    продезинфицировать.

    5.     
    Потянув за колпачок
    на игле, снимите его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

    В
    случае, если вы дотронулись до иглы, замените ее на другую.

    Двумя
    пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в
    кожу (примерно под углом 90 градусов). Медленно введите содержимое шприца
    под кожу.

    Аккуратно
    вытащите иглу. После использования шприц и игла должны быть утилизированы в
    контейнер для острых предметов.

    Если
    вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон
    на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или
    вытекание препарата скоро остановится. При необходимости, наложите повязку. Не
    трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не
    волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи
    нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения
    подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

    Описание

    Метотрексат-Эбеве — это цитостатический препарат (цитостатик) импортного производства, который выпускается в форме раствора для инъекций. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
    Он помогает замедлить деление раковых клеток и уменьшить воспаление. Уколы делают обычно один раз в неделю, и дозировка определяется врачом в зависимости от конкретного заболевания и состояния пациента. Еда не влияет на эффективность препарата.
    Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, выпадение волос и угнетение костного мозга.

    Состав

    Состав
    на 1 мл

    Действующее вещество:
    метотрексат — 10,000 мг (соответствует метотрексату динатрия —
    10,967 мг);

    Вспомогательные вещества:
    натрия хлорид — 6,900 мг, натрия гидроксид — 1,783 мг, вода для
    инъекций — 988,317 мг.

    Фармакотерапевтическая группа

    Антиметаболиты

    Фармакодинамика

    Противоопухолевое,
    цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты,
    обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует
    дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в
    тетрагидрофолиевую кислот (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для
    синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК
    и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата
    ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки
    эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация
    злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат
    может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого
    ущерба для нормальной ткани.

    Механизм
    действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и
    противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза
    быстропролифелирующих клеток (активированных Т‑лимфоцитов, фибробластов,
    синовиоцитов), ингибицией синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)‑1,
    фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных
    цитокинов ИЛ‑4, ИЛ‑10 и подавлением активности металлопротеиназ.

    У
    пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы
    воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное
    количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении
    способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

    При
    псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по
    сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации
    клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

    Фармакокинетика

    При
    внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови
    достигается в течение 30–60 мин. Для лейкемических больных характерна
    широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов.
    Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима
    после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз
    препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и
    бедра одинакова.

    После
    внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18%
    от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4–0,8 л/кг (40%–80%
    от массы тела).

    Около
    50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с
    альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с
    сульфонамидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.

    Метотрексат
    не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических
    дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может
    быть достигнута при интратекальном введении.

    Метотрексат
    подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием
    фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей
    дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат
    метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени.
    Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата
    различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

    Средние
    значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее
    30 мг/м2 составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие
    дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При
    хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть
    значительно удлинены.

    От
    80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой
    фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не
    более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

    Нарушение
    функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное
    применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также
    подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию
    метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат
    кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может
    задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

    У детей метотрексат
    обычно полностью всасывается после парентерального введения. После
    внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается
    через 30–60 минут.

    У
    детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до
    30 мг/м2) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до
    26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до
    5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

    Показания

    —       
    Трофобластические
    опухоли;

    —       
    острые лейкозы
    (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

    —       
    нейролейкемия;

    —       
    неходжкинские
    лимфомы, включая лимфосаркому;

    —       
    рак молочной
    железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки
    матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак
    яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

    —       
    остеогенная
    саркома и саркома мягких тканей;

    —       
    грибовидный
    микоз (далеко зашедшие стадии);

    —       
    тяжелые формы
    псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический
    артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий
    спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

    Противопоказания

    —       
    Повышенная
    чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

    —       
    тяжелое
    нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при применении
    метотрексата в низких дозах (<100 мг/м2) (см. разделы
    «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

    —       
    нарушение
    функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин)
    при применении метотрексата в высоких дозах (>100 мг/м2) (см.
    разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

    —       
    тяжелые
    нарушения функции печени (концентрация билирубина в плазме более 5 мг/дл
    (85,5 мкмоль/л));

    —       
    злоупотребление
    алкоголем;

    —       
    нарушения со
    стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного
    мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

    —       
    нарушения со
    стороны системы кроветворения после лучевой терапии и химиотерапии;

    —       
    иммунодефицит;

    —       
    тяжелые острые и
    хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

    —       
    сопутствующая
    вакцинация живыми вакцинами;

    —       
    язвы ротовой
    полости, стоматит, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

    —       
    беременность;

    —       
    период кормления
    грудью;

    —       
    одновременное
    применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой
    кислотой.

    С осторожностью

    Препарат
    следует применять с осторожностью при наличии у пациентов нарушения функции
    печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии
    гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового
    кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и
    инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск
    развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные,
    включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес
    (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз; стронгилоидоза
    (установленного или подозреваемого); подагры (в т. ч. в анамнезе) или
    уратного нефроуролитиаза (в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления
    слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной
    кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта,
    предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH
    мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

    Применение при беременности и лактации

    Беременность

    Метотрексат
    не следует применять во время беременности, поскольку имеются данные о
    повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании
    беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые
    пороки развития и врожденные аномалии развития конечностей) у людей.

    Метотрексат
    является мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия во время
    беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки
    внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития.

    —       
    Спонтанные
    аборты были описаны у 42,5% беременных женщин, получавших метотрексат в низких
    дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщенной частотой в 22,5% у
    пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.

    —       
    Тяжелые пороки
    развития были отмечены в 6,6% случаев рождения живых детей у женщин, получавших
    во время беременности метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по
    сравнению с частотой около 4% у пациенток с сопоставимыми заболеваниями,
    которые получали другие препараты.

    Имеется
    недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах
    выше 30 мг/нед, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и
    врожденных пороков развития.

    Когда
    лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной
    беременности.

    Поэтому
    у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно
    исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на
    беременность. Во время лечения следует повторять тесты на беременность по
    клинической необходимости, например, после значительных перерывов в применении
    контрацепции.

    Пары
    следует в полной мере проинформировать о серьезных рисках для плода в случае
    возникновения беременности во время лечения.

    Женщинам
    нельзя допускать беременности во время применения метотрексата, и пациентам с
    детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать
    эффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение
    минимум 6 месяцев после прекращения лечения.

    Женщинам,
    получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планировать
    беременность минимум через 1–2 года после прекращения лечения.

    Если
    все же беременность наступила во время этого периода, или необходимо применение
    препарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование о
    риске и вредных для ребенка эффектах, связанных с применением препарата.

    Следует
    провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения
    нормального развития плода.

    Поскольку
    метотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметь
    ребенка, следует рекомендовать обратиться в центр генетического консультирования
    и получить информацию о риске влияния на репродуктивное здоровье еще до начала
    лечения.

    Грудное вскармливание

    Поскольку
    метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты на
    детей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение
    метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное
    вскармливание следует прекратить.

    Фертильность

    Метотрексат
    влияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности.
    Сообщалось о развитии олигоспермии, менструальной дисфункции и аменореи у
    пациентов, принимавших метотрексат. Эти эффекты, по-видимому, должны быть
    обратимыми при отмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать
    генотоксическое влияние, всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется
    обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Нет
    данных, накапливается ли метотрексат в сперме. Метотрексат проявил
    генотоксический эффект в исследованиях на мужских особях животных, поэтому
    генотоксический эффект на клетки спермы у людей нельзя исключать. Ограниченные
    данные клинических исследований не указывают на повышенный риск невынашивания
    беременности или возникновения пороков развития плода в случае лечения
    пациентов мужского пола низкими дозами метотрексата (менее 30 мг в
    неделю). В случае применения более высоких доз данных недостаточно для оценки
    риска возникновения пороков развития у плода или невынашивания беременности.

    Поскольку
    метотрексат обладает генотоксическими свойствами, мужчинам во время лечения и в
    течение 6 месяцев после него не следует планировать зачатие, а до начала
    терапии следует обратиться за консультацией о возможности консервации спермы.
    Мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения или в течение
    6 месяцев после отмены метотрексата.

    Побочное действие

    Частота
    и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности
    лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать
    даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо
    регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени.
    Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако
    некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях
    могут вызывать внезапную смерть.

    При
    возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить
    лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять
    соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапия метотрексатом
    возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки
    необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись
    к возможным рецидивам токсичности.

    Миелосупрессия
    и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть
    зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата.
    Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата,
    лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использования
    метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия
    и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

    Наиболее
    часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения,
    головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, боль
    в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч
    после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и
    билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и
    недомогание.

    Язвенный
    стоматит обычно является первым признаком токсичности.

    По
    данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления
    классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень
    часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от
    ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко
    (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту
    возникновения не представлялось возможным.

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Часто: опоясывающий
    герпес;

    Нечасто:
    оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);

    Редко: сепсис (в том
    числе фатальный);

    Очень редко:
    гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз,
    цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой
    герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония*;

    Частота неизвестна:
    пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные
    новообразования (включая кисты и полипы)

    Нечасто: злокачественная
    лимфома*;

    Очень редко:
    синдром лизиса опухоли*;

    Частота неизвестна:
    рак кожи.

    Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*

    Очень часто:
    лейкопения, тромбоцитопения;

    Часто: анемия,
    панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

    Редко: мегалобластная
    анемия;

    Очень редко:
    апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные
    заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое
    прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Нечасто: аллергические
    реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;

    Очень редко:
    гипогаммаглобулинемия.

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания

    Нечасто: сахарный
    диабет.

    Нарушения психики

    Нечасто: депрессия;

    Редко: транзиторное
    нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

    Нарушения со стороны нервной системы

    Очень часто:
    головная боль, вертиго (головокружение);

    Часто: сонливость,
    парестезия/гипестезия0;

    Нечасто: судороги,
    развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия* (в
    том числе летальные случаи);

    Редко: парез,
    нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном
    введении);

    Очень редко:
    миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту),
    острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромы
    поражения черепных нервов, бессонница;

    Частота неизвестна:
    повышение давления в спинномозговом канале (после интратекального введения),
    развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу
    перивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор,
    атаксия, деменция.

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто: конъюнктивит;

    Редко: нарушения
    зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;

    Очень редко:
    периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота,
    потеря зрения;

    Частота неизвестна:
    ретинопатия.

    Нарушения со стороны сердца

    Очень редко:
    перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

    Нарушения со стороны сосудов

    Нечасто: васкулит,
    аллергический васкулит;

    Редко: снижение
    артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные
    тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
    клетки и средостения*

    Очень часто:
    кашель;

    Часто:
    интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от
    дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о
    потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните:
    сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в
    груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение
    метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить
    инфекции нижних дыхательных путей.

    Нечасто: фиброз легких,
    выпот в плевральную полость;

    Редко: фарингит,
    паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;

    Очень редко:
    хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной
    астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных
    пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis
    jirovecii    , острый отек легких;

    Частота неизвестна:
    боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

    Очень часто:
    потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения
    метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в
    первые 24–48 часов после применения метотрексата), диспепсия;

    Нечасто: изъязвление
    слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ,
    панкреатит;

    Редко: энтерит,
    гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

    Очень редко:
    гематемезис (кровавая рвота);

    Частота неизвестна:
    неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

    Очень часто:
    повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение
    концентрации билирубина в плазме крови;

    Нечасто:
    гепатотоксичность, жировой гепатоз, фиброза или цирроза печени,
    гипоальбуминемия;

    Редко: острый гепатит;

    Очень редко:
    острая дистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита),
    печеночная недостаточность, некроз печени.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

    Очень часто:
    алопеция;

    Часто: экзантема,
    эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

    Нечасто: злокачественная
    экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*), токсический эпидермальный
    некролиз (синдром Лайелла*), герпетиформные высыпания на коже, крапивница,
    усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненные
    эрозии псориатической бляшки;

    Редко: акне, петехии,
    экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненных эрозий,
    псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолизис;

    Очень редко:
    фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий;

    Частота неизвестна:
    лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром),
    дерматит, шелушение кожи/ эксфолиативный дерматит* некроз кожи (в месте
    введения).

    На
    фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны
    псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и
    соединительной ткани

    Нечасто: артралгия,
    миалгия, остеопороз;

    Редко: стрессовый
    перелом;

    Частота неизвестна:
    остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей*

    Очень часто:
    снижение клиренса креатинина;

    Нечасто: тяжелая
    нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки
    мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия
    (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

    Редко: гиперурикемия,
    повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации
    креатинина в плазме крови, азотемия;

    Очень редко: гематурия,
    протеинурия.

    Влияние на течение беременности, послеродовые и
    перинатальные состояния

    Нечасто: аномалии
    развития плода;

    Редко: преждевременное
    прерывание беременности;

    Очень редко:
    гибель плода.

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

    Нечасто: вагинит и изъязвление
    слизистой оболочки влагалища;

    Редко: преходящие
    нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;

    Очень редко:
    нарушения овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо,
    преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения
    менструального цикла, гинекомастия;

    Частота неизвестна:
    урогенитальная дисфункция.

    Общие нарушения и расстройства в месте введения

    Очень часто:
    повышенная утомляемость, недомогание;

    Нечасто: лихорадка;

    Частота неизвестна:
    боль в груди, озноб, отек.

    *
    см. раздел «Особые указания»

    0
    при применении метотрексата в низких дозах частота развития — «очень редко».

    Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном
    введении метотрексата:     острый
    химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль,
    дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез
    или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков
    спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность
    сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги
    и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные
    проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

    Совместное
    применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга
    повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения
    препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет
    развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич,
    энцефалопатия).

    Интратекальное
    и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого
    энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти.

    Имеются
    сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось
    вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.

    Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном
    введении метотрексата

    После
    внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать
    местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование
    асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

    Передозировка

    Симптомы:
    при постмаркетинговом применении было выявлено, что передозировка метотрексатом
    в основном происходила при пероральном применении, однако также возникала при
    внутривенном и внутримышечном способе введения. В сообщениях о передозировке
    при пероральном применении еженедельная доза препарата непреднамеренно
    применялась ежедневно (как одна доза или разделенная на несколько отдельных
    доз). После пероральной или внутривенной передозировки метотрексатом в основном
    возникали симптомы со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного
    тракта (например, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения,
    нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, язвы
    слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, язвы ЖКТ и желудочно-кишечные
    кровотечения). В некоторых случаях симптомов интоксикации не наблюдалось.

    Сообщалось
    о летальных исходах в результате передозировки. В данных случаях также
    наблюдались сепсис, септический шок, почечная недостаточность и апластическая
    анемия.

    После
    передозировки при интратекальном применении метотрексата в основном возникали
    симптомы со стороны ЦНС (например, головная боль, тошнота и рвота, судорожные
    припадки, судороги и острая токсическая энцефалопатия). В некоторых случаях
    передозировки симптомов интоксикации не наблюдалось. Другие случаи
    передозировки при интратекальном применении приводили к летальному исходу, при
    этом отмечались случаи вклинения головного мозга, связанные с повышением
    внутричерепного давления и острой токсической энцефалопатией.

    Лечение: специфическим
    антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует
    неблагоприятные токсические эффекты.

    При
    снижении уровня лейкоцитов после незначительной передозировки метотрексатом
    вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе 6–12 мг как
    можно скорее, и затем повторно в той же дозе несколько раз (как минимум 4) с
    интервалами 3–6 ч. Эффективность кальция фолината снижается с увеличением
    интервала между применением метотрексата и введением кальция фолината. Для
    определения оптимальной дозы и длительности введения кальция фолината
    необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

    При
    значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и
    ощелачивание мочи (pH
    более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов
    в почечных канальцах. Если передозировка вызвана значительно замедленным
    выведением метотрексата, например, в результате острой почечной
    недостаточности, следует рассмотреть гемодиализ и/или гемоперфузию в качестве
    возможных методов лечения. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата
    позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием
    высокопроницаемых («high-flux»)
    диализаторов. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации
    метотрексата.

    При
    передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена
    передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения
    быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое
    вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует
    выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного (важно: не
    интратекального!) введения больших доз кальция фолината, щелочного диуреза.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    Вероятность
    гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного
    употребления алкоголя и
    сопутствующего применения других гепатотоксичных
    препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды).
    Пациенты, дополнительно получающие гепатотоксичные лекарственные препараты,
    должны находиться под тщательным наблюдением. Во время лечения метотрексатом
    следует исключить употребление алкоголя.

    При
    комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом
    возрастает риск развития панцитопении.

    Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды и
    сульфонамиды     могут снижать
    почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его
    концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему
    кроветворения и ЖКТ.

    Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые
    диуретики) и пиразолы (фенилбутазон)
    могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его
    концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

    Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП)
    и нестероидные противовоспалительные
    препараты (НПВП)     не следует применять перед или во время лечения
    высокими дозами метотрексата. Одновременное применение НПВП и высоких доз
    метотрексата вызывало стойкое увеличение концентрации метотрексата в плазме
    крови, приводившее к смерти вследствие тяжелой гематологической (подавление
    функции костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной
    токсичности.

    В
    исследовании у животных НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, вызывали
    снижение канальцевой секреции метотрексата и тем самым повышали его токсичность
    вследствие увеличения концентрации метотрексата. Поэтому НПВП и низкие дозы
    метотрексата следует принимать одновременно только с осторожностью.

    При
    наличии факторов риска, например, пограничной степени функции почек, не
    рекомендуется совместное применение НПВП и метотрексата.

    Совместное
    применение метотрексата с БМАРП (например, солями
    золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном,
    циклоспорином    ) не изучалось, поэтому нельзя исключить возможность
    повышения токсичности метотрексата. Такие пероральные антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол и не
    всасываемые в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижать
    всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на печеночно-кишечную циркуляцию
    посредством ингибирования микрофлоры кишечника и метаболизма метотрексата
    бактериями. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать
    неблагоприятное действие на костный мозг (например, дериватами амидопирина, сульфонамидами,
    триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином)    ,
    следует принимать во внимание возможность развития более выраженных
    гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании
    метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом
    или пириметамином, вероятно
    вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-за
    взаимодействия этих веществ и метотрексата.

    При
    сопутствующей терапии препаратами,
    вызывающими дефицит фолатов     (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом),
    токсическое действие метотрексата может усиливаться. Поэтому препарат также
    следует использовать с особой осторожностью при уже имеющемся дефиците фолиевой
    кислоты.

    Одновременное
    применение непрямых антикоагулянтов и
    гиполипидемических препаратов (колестирамин)     усиливает токсичность
    метотрексата.

    Повышает
    концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с
    сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин,
    сульфинпиразон)    ; применение урикозурических
    противоподагрических лекарственных средств     может увеличивать риск
    развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на
    фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения
    предпочтительно применять аллопуринол).

    В
    случае одновременного применения сульфасалазина
    и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие
    ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

    При
    сочетанном применении метотрексата и ингибиторов
    протонной помпы     (например, омепразола
    или пантопразола) почечная
    элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать
    почечную элиминацию метаболита 7‑гидроксиметотрексата, что в одном случае
    сопровождалось развитием миалгии и тремора. Поэтому совместное применение
    ингибиторов протонной помпы с высокими дозами метотрексата следует исключить,
    особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

    В
    период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин
    (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает
    клиренс теофиллина.

    Необходимо
    принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами
    (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом
    (увеличивается период полу выведения фторурацила).

    В
    случае сочетанного применения с другими цитостатиками
    клиренс метотрексата может снижаться.

    Лекарственные
    препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том
    числе поливитамины), могут снижать эффективность терапии препаратом
    (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

    Вследствие
    конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении
    метотрексата токсичность препарата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты,
    барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона,
    фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфонамидов, тетрациклинов,
    транквилизаторов, препаратов сульфонилмочевины, пенициллинов, пристамицина и
    хлорамфеникола.     Поэтому при совместном применении метотрексата
    пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости
    одновременного применения метотрексата и НПВП следует контролировать периферическую
    картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

    Снижение
    концентрации фенитоина в плазме
    крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время
    индукционной терапии, которая, в дополнении к преднизону,
    винкристину и 6‑меркаптопурину    , также включала метотрексат в
    высокой дозе в сочетании с кальция фолинатом.

    У
    нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение
    метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией
    (метоксален и ультрафиолетовое облучение)    , был выявлен рак кожи.

    Сочетание
    с лучевой терапией может
    увеличивать риск некроза мягких тканей.

    Метотрексат
    может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном
    применении с живой вакциной могут
    развиться тяжелые антигенные реакции.

    Аспарагиназа
    снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет
    ингибирования репликации клеток.

    Проведение
    анестезии с использованием оксида азота
    (динитрогена оксида) усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой
    кислоты, повышая его токсичность и приводя к тяжелой непрогнозируемой
    миелосупрессии, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном применении.
    Тяжесть этих нарушений может быть снижена при использовании кальция фолината.

    Амиодарон
    может способствовать изъязвлению кожи.

    Одновременное
    применение меркаптопурина и
    метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого. При
    совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

    Неомицин для приема
    внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

    Применение
    колестирамина может нарушать
    печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

    Препараты,
    способные вызывать дефицит фолатов (сульфонамиды,
    триметоприм/сульфаметоксазол)     в организме или снижать тубулярную
    секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная
    кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты,
    сульфонамиды, слабые органические кислоты)    , могут усиливать
    миелосупрессивное действие метотрексата.

    Нефротоксичность
    метотрексата может повышаться при комбинации высоких доз метотрексата и
    потенциально токсичных химиотерапевтических средств (например, цисплатина).

    Совместное
    применение метотрексата и глюкокортикостероидов
    может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие
    постгерпетической невралгии.

    На
    фоне совместной терапии цитарабином
    возрастает риск нежелательных реакций со стороны нервной системы, включая
    головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

    Сообщалось
    о снижении клиренса метотрексата при совместном применении леветирацетама и метотрексата, что
    приводило к повышению концентрации последнего до потенциально токсических
    уровней и к увеличению продолжительности нахождения препарата в плазме.
    Концентрации метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у
    пациентов, совместно получающих оба этих препарата.

    Описывались
    случаи подавления функции костного мозга и снижения концентрации фолата при
    совместном применении триамтерена
    и метотрексата.

    Назначение
    прокарбазина на фоне применения
    высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

    Особые указания

    Препарат
    Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с
    ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом,
    имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и
    особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в
    наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

    Принимая
    во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с
    летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном
    риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и
    высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально
    жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных
    проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не
    всегда приводит к полному разрешению нежелательных реакций.

    Безопасность
    и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок
    одобренных показаний не установлены.

    В
    процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под
    тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного
    токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по
    неонкологическим показаниям следует обратить особое внимание пациента на то,
    что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

    Из-за
    возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций
    метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и
    ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими
    методами.

    За
    пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное
    наблюдение с тем, чтобы можно было выявлять и оценивать признаки возможных
    токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

    Перед
    началом лечения препаратом
    Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо
    проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и
    количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз,
    концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в
    плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин
    плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки.
    При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения
    туберкулеза и вирусных гепатитов.

    Назначение
    высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации
    креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина,
    доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более
    чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

    Перед
    комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах,
    количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений,
    указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл,
    количество тромбоцитов от 50000 до 100000/мкл).

    Самый
    низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно
    отмечается в период от 5 до 13 дней после в/в применения метотрексата (с
    периодом восстановления от 14 до 28 дней). Количество лейкоцитов и
    нейтрофилов может иногда снижаться два раза: первый раз через 4–7 дней, а
    второй раз минимальные значения отмечаются через 12–21 день с последующим
    восстановлением. У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на
    фоне продолжительной терапии метотрексатом.

    Следует
    учитывать истощение костномозгового резерва в состоянии после лечения
    препаратами с кумулятивной миелотоксичностью, а также облучения, в том числе и
    костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга
    к терапии метотрексатом с усиленным подавлением системы кроветворения.

    В
    процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые
    6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении
    доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие
    исследования:

    1.     
    Обследование
    ротовой полости и глотки     для выявления
    изменений слизистых оболочек.

    2.     
    Анализ
    крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
    Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно
    вызвать угнетение кроветворения. Во время лечения метотрексатом следует
    постоянно (с частотой от ежедневной до одного раза в неделю) контролировать
    показатели общего анализа крови, включая лейкоцитарную формулу и количество
    тромбоцитов. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или
    тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и
    назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть
    проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках
    и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее
    проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом),
    лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и
    тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии
    костного мозга.

    3.     
    Функциональные
    печеночные пробы.     На фоне
    продолжительного применения метотрексата (обычно после 2 лет и более) и с
    достижением суммарной кумулятивной дозы 1,5 г возможно развитие острого
    гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени).
    Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени.
    Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо
    приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных
    печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом у 13–20%
    пациентов наблюдается 2–3‑кратное транзиторное повышение активности
    «печеночных» трансаминаз, чаще всего, бессимптомное. Как правило, это не
    является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в
    течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть
    возобновлено. Однако в случае выявления стойкого повышения активности
    «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом
    Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое
    действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной
    необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует
    избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно
    контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов,
    получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными
    препаратами (в частности, лефлуномидом).

    В
    случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая
    псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия
    метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут
    развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в
    следующих случаях:

    1)    
    У пациентов без
    факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0–1,5 г биопсия
    печени не показана.

    2)    
    На фоне
    присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее
    повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит,
    семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми
    факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о
    воздействии гепатотоксических лекарственных средств/ химических веществ,
    биопсия печени должна быть выполнена через 2–4 месяца после начала
    лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0–1,5 г
    рекомендуется повторная биопсия печени.

    Биопсия
    печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми
    заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием
    противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика,
    изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в
    отношении продолжительности жизни.

    Если
    при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень
    I, II или IIIa
    по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии
    тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в
    случае выявления умеренных
    или выраженных изменений (IIIb
    и IV степень
    по шкале Roenigk) или
    в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается
    персистирующее повышение активности
    «печеночных» трансаминаз. В случае
    выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат
    должен быть отменен, в случае фиброза
    минимальной выраженности рекомендуется
    повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения,
    как жировая дистрофия печени или слабо
    выраженное воспаление портальных
    вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у
    пациентов, получающих метотрексат. Хотя
    выявление таких изменений, как правило,
    не является поводом для принятия решения о нецелесообразности
    или отмены терапии метотрексатом,
    следует соблюдать осторожность при
    лечении таких пациентов.

    4.     
    Функциональные
    почечные пробы и исследование мочи.
    Поскольку препарат
    Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у
    пациентов с нарушениями функции почек
    (например, у пациентов пожилого возраста)
    может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в
    плазме крови, следствием чего могут быть
    тяжелые нежелательные реакции. Контроль
    уровня креатинина, мочевины и электролитов рекомендуется
    проводить в дни 2 и 3, особенно во время
    лечения метотрексатом в высоких дозах,
    для ранней диагностики неизбежного нарушения экскреции
    метотрексата. Если имеются признаки
    нарушения функции почек (например,
    выраженные нежелательные реакции
    предшествующей терапии метотрексатом
    или нарушение проходимости мочевыводящих путей),
    следует определить клиренс креатинина.
    Лечение метотрексатом в высоких дозах
    следует проводить только в том случае, если значение уровня
    креатинина находится в диапазоне
    стандартных значений.

    Если
    уровень креатинина повышен, дозу следует снизить; лечение метотрексатом в
    средних и высоких дозах (>100 мг/м2) не следует проводить
    при значениях клиренса креатинина <60 мл/мин (см. разделы
    «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Применение метотрексата не
    следует начинать при pH
    мочи <7,0. Необходимо оценивать подщелачивание мочи в течение как минимум первых
    24 ч после начала введения препарата с последующим контролем pH
    (при значениях выше или равных 6,8).

    Лечение
    метотрексатом в низких дозах (<100 мг/м2) не следует
    проводить при концентрации креатинина в сыворотке крови выше 2 мг/дл и
    уровне креатинина в плазме крови <30 мл/мин. При пограничных уровнях
    функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) наблюдение должно быть
    тщательным. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами,
    снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на
    почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП))
    или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых нежелательных
    реакций у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно,
    в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового
    кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

    Во
    время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее
    значение pH.
    Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной
    недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо
    достаточное внутривенное обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (рН
    ≥7).

    Лечение
    метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных
    лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке),
    что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это
    вероятно обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных
    канальцах.

    5.     
    Обследование
    дыхательной системы.     Необходимо
    внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких
    и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля
    функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве
    соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или
    развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциально
    опасном поражении легких с возможностью летального исхода. В таких случаях
    препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование
    пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда
    симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата
    Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, общее недомогание,
    боль в грудной клетке, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные
    инфильтраты на рентгеновских снимках. При биопсии легких определялись различные
    изменения (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или
    гранулема без казеозного некроза). Поражение легких, вызванное применением
    метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата,
    используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении
    метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). Кроме того,
    сообщалось о внутриальвеолярном кровоизлиянии при использовании метотрексата
    при ревматологических и связанных показаниях. Данная нежелательная реакция
    также может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями.
    При подозрении на внутриальвеолярное кровоизлияние следует рассмотреть вопрос о
    срочном проведении обследования для подтверждения диагноза.

    При
    дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу
    заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально
    опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая
    пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной
    системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию,
    вызванную Pneumocystis jirovecii.

    В
    случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.

    Вследствие
    иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если
    она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до
    12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного,
    проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной
    против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими
    вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

    Также
    вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему возможно
    искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические
    процедуры для регистрации иммунной реакции).

    Если
    на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи,
    кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо
    немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально
    фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки
    кишечника.

    Такие
    симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление
    слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье,
    геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих
    осложнений.

    При
    выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества
    жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода
    полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве
    следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость
    следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения
    препарата.

    Особую
    осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым
    сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без
    предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

    Как
    и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие
    синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными
    новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо
    предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

    Применение
    метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска
    развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

    Недостаточность
    фолиевой кислоты может усиливать токсическое действие метотрексата (см. раздел
    «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

    Одновременно
    применение фолиевой кислоты или фолиниевой кислоты может снижать токсическое
    действие метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и
    повышение уровня печеночных ферментов). Перед применением препаратов фолиевой
    кислоты рекомендуется проверить концентрацию витамина В12, поскольку
    потребление фолата может маскировать состояние дефицита витамина В12
    и, особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.

    Следует
    особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой
    терапией, а также нарушенным общим состоянием.

    Дегидратация
    также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве,
    поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации
    (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до
    разрешения этих состояний.

    Описаны
    случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими
    дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом
    (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

    При
    применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться
    появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития
    воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

    Рекомендуется
    прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического
    вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.

    Следует
    соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с
    активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом
    иммунодефицита противопоказано.

    При
    повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата
    значительно замедляется.

    Препарат
    Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом
    лимфом). Нечасто сообщалось о развитии злокачественных лимфом у пациентов,
    получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат
    следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают
    соответствующую терапию.

    Изучается
    использование режимов с высокой дозой для лечения новообразований вне
    одобренных показаний; терапевтическая польза не доказана.

    До
    начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.
    Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует
    прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия
    препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и
    овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии
    препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии
    препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения
    пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует
    проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о
    возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие
    плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся
    рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев
    после отмены препарата. Поскольку
    в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует
    рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения.

    Сообщалось
    о возникновении тяжелых, иногда смертельных кожных реакций, таких как синдром
    Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после
    однократного или длительного применения метотрексата.

    На
    фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов
    кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не
    следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению
    или злоупотреблять лампой УФ‑облучения (возможна реакция
    фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на
    фоне УФ‑облучения во время лечения метотрексатом.

    При
    терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его
    метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики
    данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания
    мочи до достижения pH
    6,5–7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые
    3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида
    (500 мг перорально четыре раза в сутки).

    На
    фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита
    (реактивация вируса гепатита В или С) с возможным летальным исходом. Также
    описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В
    случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного
    гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследование.

    По
    результатам этих обследований лечение метотрексатом может быть признано
    неподходящим для некоторых пациентов.

    Кроме
    того, при наличии таких неактивных хронических инфекций, как опоясывающий
    герпес или туберкулез, следует соблюдать осторожность из-за их возможной
    активации.

    Наличие
    плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии
    цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH
    мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение
    концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции
    препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие
    необратимых последствий токсичности препарата.

    Особую
    осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их
    состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста,
    на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении
    пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными
    протоколами.

    У
    педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие
    выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2)
    доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как
    генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие
    лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении
    инструментальных исследований у таких пациентов.

    При
    применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой
    неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе
    изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств
    (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов.
    Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

    Также
    описаны случаи развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
    у пациентов, принимающих метотрексат, в основном в сочетании с другими
    иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может заканчиваться летальным исходом и
    должна приниматься во внимание при дифференциальной диагностике пациентов с
    иммуносупрессией, у которых была впервые выявлена или было отмечено ухудшение
    неврологической симптоматики.

    При
    применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно
    применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42–48 ч после
    введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от
    величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
    Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при
    необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной
    продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно
    с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного
    контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной
    концентрации препарата.

    Влияние на способность управлять
    транспортными средствами, механизмами

    Из-за
    вероятности проявления таких нежелательных реакций, как сонливость, головная
    боль, повышенная утомляемость и головокружение (вертиго), следует соблюдать
    осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими
    повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Эти эффекты
    могут усиливаться при совместном употреблении алкоголя. При появлении описанных
    нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов
    деятельности.

    Специальные меры предосторожности при
    уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

    Остатки
    препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для
    приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны
    уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации
    отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов
    уничтожения опасных отходов.

    Условия хранения

    В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C

    Срок годности от даты производства

    3 года

    Хранятся в холодильнике

    Нет

    Владелец регистрационного удостоверения

    П N015225/03 (29.09.2021) — Сандоз д.д. (Словения) — действует

    Описание лекарственной формы

    Прозрачный
    раствор желтого цвета.

    Форма выпуска

    раствор для инъекций

    Источник

    Понравилась статья? Поделить с друзьями:
    0 0 голоса
    Рейтинг статьи
    Подписаться
    Уведомить о
    guest

    0 комментариев
    Старые
    Новые Популярные
    Межтекстовые Отзывы
    Посмотреть все комментарии
  • Тетравитам инструкция по применению в ветеринарии для телят дозировка
  • Iridina капли для глаз инструкция по применению взрослым
  • Как заполнить декларацию на госуслугах онлайн пошаговая инструкция
  • Xiaowa e202 02 инструкция
  • Контроллер stc 1000 инструкция по применению