Метотрексат уколы инструкция по применению при псориазе отзывы

Для аналитики действия и эффективности нам потребуются следующие данные:

  • Псориаз — это аутоиммунное проявление, когда иммунитет атакует собственные клетки кожи, что не позволяет им правильно созревать.
  • Псориаз сигнализирует о том, что в организме не хватает незаменимых жирных кислот: все виды омега (Омега 3, Омега 4, Омега 5 и др.).
  • Псориаз говорит о том, что в организме острая нехватка жирорастворимых витаминов, таких как Витамин D, Витамин E, Витамин К и других.
  • Псориазу характерна пониженная функция печени, когда она не справляется с синтезом желчи, синтезом Витамина D, также понижена функция детоксикации организма.
  • При псориазе практически всегда у пациента наблюдается инсулинорезистентность. Это значит, что в крови слишком много инсулина из-за углеводов и сахара, и так как инсулин — доминантный гормон, даже малые излишки нарушают эндокринологический баланс.
  • Стресс для псориаза крайне опасен, потому что выработка кортизола оттягивает на себя огромное количество Витамина D для его синтеза, и коже его еще больше не хватает.
  • Нарушена работа всех эндокринных желез.

Эти факты и приводят к аутоиммунным заболеваниям, в частности, к псориазу.
Если мы посмотрим показания к применению Метротрексата, первыми в списке показания к применению будут 24 различных видов рака, даже такой как рака кожи.

Мы, конечно, понимаем, что у рака и псориаза общие корни проблемы, и сам рак питается сахаром, который разрушает эндокринологическую систему человека и способствует проявлению псориаза. Но использование препарата химиотерапии только для того, чтобы снизить активность иммунитета крайне настораживает.

В теле больного псориазом слишком много Th-17 клеток, которые регулируют активность иммунной системы. В организме работает механизм, который приводит Th-17 клетки в норму. Это Витамин D. Когда нет противопоказаний, больному псориазом могут прописать его даже более чем 25000 международных единиц в сутки.

При этом необходимо следить за дозировкой, так как длительном употребление перорально (через рот) такое количества Витамина D может привести к образованию камней в почках. Если это не помогло, значит, нужно решить проблему с рецепторами к Витамину D, которые из-за фактов псориаза, что описаны выше, могут быть к нему не чувствительны.

При сравнением этот способа с лечением псориаза при помощи Метотрексата мы выясним завораживающие противопоказания, осложнения и процедуры, которые необходимо проводить при его использовании.
Когда вы лечитесь Метотрексатом, вам показано сдавать кровь и делать обследование функции печени и почек ЕЖЕМЕСЯЧНО. Как-то не похоже на безопасный и полезный препарат.

Метотрексат, что в таблетках, что в ампулах, вызывает жировую инфильтрацию и цирроз печени, и Метотрексат инъекции в ампулах не рекомендованы при асците. Для беременных и кормящих препарат вообще противопоказан.


Метотрексат в своем списке побочных действий имеет также:

  • Опасное снижение тромбоцитов и анемия.
  • Нарушение развития яйцеклеток и сперматозоидов, вы буквально можете стать стерильными. Не лучше нарушение менструального цикла или импотенция.
  • Нарушение функций почек.
  • Кожная сыпь, чувствительность к ультрафиолету, акне и нарушение пигментации кожи.

Метотрексат снижает активность иммунной системы, когда у пациента рак. Его применение может быть оправдано, человек борется за жизнь. Но средство не восстанавливает печень, не помогает извлекать из пищи недостающие макро и микронутриенты, которые находятся в дефиците, Метотрексат даже не убирает из питания лишние углеводы.


Факт — чтобы вылечиться от псориаза, необходимо восстановить работу эндокринной системы.


Нужно сделать так, чтобы пища переваривалась, а не гнила в кишечнике из-за нехватки желчи. Кожа должна начать питаться, однако, Метотрексат не помогает в этом.

Весь смысл действия Метотрексата сводится в небезопасном угнетении иммунитета, сопряженным с большими рисками для здоровья.

Источник

Метотрексат инъекции: инструкция по применению

Форма выпуска:

МНН: Метотрексат

ФТГ: Противоопухолевое средство; антиметаболит

Цены в аптеках: Минск

Уточняйте

Содержание

  1. Что собой представляет препарат, и для чего его применяют
  2. Применение препарата противопоказано
  3. Особые указания и меры предосторожности
  4. Другие препараты
  5. Беременность, грудное вскармливание и фертильность
  6. Управление транспортными средствами и работа с механизмами
  7. Применение препарата
  8. Возможные нежелательные реакции
  9. Хранение препарата
  10. Состав
  11. Внешний вид препарата и содержимое упаковки
  12. Условия отпуска

Что собой представляет препарат, и для чего его применяют

МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций 10 мг/мл, представляет собой лекарственный препарат, который препятствует росту злокачественных новообразований, обладает иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.

МЕТОТРЕКСАТ применяют у взрослых и детей при: 

онкологических заболеваниях, таких как:

— злокачественные опухоли и злокачественные заболевания системы крови в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами;

ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи, таких как:

— активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых;

— полиартритные формы (при поражении пяти и более суставов) тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита, когда терапевтический ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) недостаточен;

— тяжелый, рефрактерный, инвалидизирующий псориаз, который недостаточно реагирует на другие формы терапии, такие как светотерапия, PUVA-терапия и ретиноиды, а также тяжелый псориаз, который поражает суставы (псориатический артрит) у взрослых пациентов.

Применение препарата противопоказано

— при повышенной чувствительности к метотрексату или любому иному компоненту препарата, перечисленному в разделе Состав;

— при острых или хронических инфекционных заболеваниях (например, туберкулез или ВИЧ-инфекция);

— при воспалении слизистой оболочки рта или наличии язв;

— при наличии язв в желудочно-кишечном тракте;

— при тяжелом заболевании печени;

— при тяжелом заболевании почек;

— при злоупотреблении алкоголем;

— при заболеваниях кроветворной системы (например, после предыдущих лучевой терапии или химиотерапии);

— при наличии ранее существовавшего заболевания крови;

— при заболевании печени, связанном со злоупотреблением алкоголя, или других хронических заболеваниях печени;

— при иммунодефиците;

— при беременности (если нет жизненно важных показаний) и в период кормления ребенка грудью;

— при одновременной вакцинации живыми вакцинами.

Если вы не уверены, относится ли к вам что-либо из вышеперечисленного, сообщите лечащему врачу перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ.

Особые указания и меры предосторожности

Терапия должна назначаться и проводиться врачом, имеющим достаточный опыт лечения метотрексатом.

Перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ, а также во время лечения врач назначит ряд необходимых исследований для оценки функции почек, печени, легких, а также необходимые лабораторные исследования (включая развернутый общий анализ крови, биохимический анализ крови, серологическое исследование на вирусы гепатитов). Вам также может быть выполнен рентген грудной клетки. Дополнительно проводится осмотр полости рта и зева на предмет изменений слизистой.

После предшествующей интенсивной лучевой терапии, при ослабленном общем состоянии, в начале терапии, при увеличении дозы препарата, в периоды высокого риска повышения уровней метотрексата (например, при обезвоживании, нарушении функции почек, дополнительном применении или увеличении дозы сопутствующих препаратов), а также у пациентов, подросткового и пожилого возраста могут потребоваться более частые контрольные визиты к врачу. Не следует пропускать данные визиты, а также рекомендованные лабораторные и инструментальные исследования.

Лечение метотрексатом требует определения его уровня в сыворотке. Вам могут быть назначены регулярные анализы для контроля уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами.

При наличии отклонений в результатах исследований лечение метотрексатом может быть приостановлено до нормализации показателей.

Во время лечения метотрексатом необходимо внимательно следить за развитием симптомов токсичности. При появлении симптомов токсичности необходимо немедленно обратиться к врачу, который назначит требуемые лабораторные анализы и обследования, и сообщит вам о дальнейших мерах.

Прекращение применения метотрексата не всегда приводит к полному устранению возникших побочных эффектов.

Даже при применении метотрексата в низких дозах могут возникнуть серьезные побочные эффекты, поэтому необходимо постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного их выявления.

Из-за возможности серьезных токсических реакций (в том числе смертельных) метотрексат при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно в средне-высоких дозах, применяют только если потенциальная польза от лечения превосходит риск.

При терапии метотрексатом в средне-высоких дозах также будет проводиться терапия прикрытия с применением кальция фолината.

Салицилаты (аспирин), НПВП и/или низкие дозы стероидов могут быть продолжены, хотя возможность увеличения токсичности при их сопутствующем с метотрексатом применении при ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит, не была окончательно изучена. Следуйте рекомендациям врача.

Обязательно сообщите врачу:

—       если у вас инсулин-зависимый сахарный диабет – ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз на фоне лечения метотрексатом,

—       если у вас есть неактивная хроническая инфекция (например, туберкулез, гепатит В или С, опоясывающий лишай) или ветряная оспа – ввиду их возможной активации на фоне лечения метотрексатом,

—       если вы подвержены воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция,

—       если у вас активная инфекция или кожное заболевание,

—       если у вас есть заболевание печени или почек – может потребоваться коррекция дозы метотрексата и более тщательное контрольное наблюдение,

—       если у вас есть проблемы с функцией легких, наблюдаются кашель или одышка,

—       если у вас избыточный вес,

—       если у вас есть патологическое скопление жидкости в полостях тела (асцит, плевральные выпоты) – такие скопления жидкости, если возможно, должны быть удалены путем пункции до начала терапии метотрексатом,

—       если у вас обезвоживание или состояние, которое может привести к обезвоживанию организма (рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки полости рта) – может потребоваться проведение поддерживающей терапии и временное прекращение применения метотрексата,

—       если у вас наблюдаются кровотечения или кровоподтеки, кровь в моче или красные пятна на коже,

—       если у вас язва желудка, диарея или рвота кровью, стул черного цвета или кровь в кале,

—       если вы проходили / проходите лучевую терапию или принимаете лекарства, которые оказывают влияние на костный мозг,

—       если вам требуется вакцинация. Вакцинация живыми вакцинами (например, против кори, эпидемического паротита, краснухи) не должна проводиться во время лечения метотрексатом в связи с повышенным риском заражения,

—       если у вас нарушения иммунной системы, плохое самочувствие.

Кожные заболевания

Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (местная воспалительная реакция в ранее облученной области).

Не следует подвергать кожу солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения, так как возможна реакция фотосенсибилизации. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне ультрафиолетового облучения при терапии метотрексатом.

Метотрексат может вызывать тяжелые, иногда смертельные, кожные реакции, которые могут возникнуть после однократного применения.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, снижение количества разных видов клеток крови. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная усталость, кровотечения из носа и кровоизлияния в кожу. При возникновении данных симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

При лечении онкологических заболеваний терапию метотрексатом продолжают только если потенциальная польза превосходит риск тяжелой миелосупрессии (значительного уменьшения количества образующихся в костном мозге клеток крови). Сообщалось о случаях мегалобластной анемии (нарушения кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12).

При длительной терапии метотрексатом может быть назначена биопсия костного мозга.

При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызывать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкемических клеток).

Желудочно-кишечные расстройства

При наличии в анамнезе язвенной болезни или язвенного колита проведение терапии с метотрексатом не рекомендуется.

При возникновении язвенного стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта) или диареи, рвоты с кровью, стула черного цвета или крови в кале следует немедленно обратиться к врачу. Врач может принять решение о необходимости прерывания терапии.

Функция печени

Метотрексат может вызывать воспаление печени и хронические, возможно смертельные, заболевания печени, как правило, только после длительного применения. При длительном лечении пациентам с тяжелыми формами псориаза может проводиться биопсия печени.

Метотрексат может вызывать реактивацию гепатита В или иных неактивных хронических инфекций, обострение гепатита С. Для оценки ранее существовавших заболеваний печени должны выполняться клинические и лабораторные тесты. В результате лечение метотрексатом может оказаться неподходящим для некоторых пациентов.

Поскольку метотрексат может вызывать повреждение печени, следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые также оказывают гепатотоксическое действие. Также следует избегать употребления алкоголя.

Функция почек

При наличии заболеваний почек терапия метотрексатом проводится с особой осторожностью и в сниженных дозах. Терапия метотрексатом может вызвать нарушение функции почек и привести к острой почечной недостаточности.

Состояния, которые приводят к обезвоживанию организма, могут способствовать развитию токсичности метотрексата из-за повышения его уровня. В таких случаях показано проведение поддерживающей терапии и, при необходимости, прекращение применения метотрексата до исчезновения симптомов.

Функция легких

Особая осторожность требуется в случае пациентов с нарушениями функции легких. Терапия должна быть немедленно прекращена при развитии кашля, лихорадки, одышки, боли в груди или пневмонии. Осложнения со стороны легких, вызванные метотрексатом, могут возникнуть в любое время во время терапии и не всегда могут быть обратимыми. Сообщалось о легочном кровотечении при применении метотрексата пациентами с ревматологическими заболеваниями. Если у вас наблюдаются такие симптомы, как кровянистая мокрота или кашель, немедленно обратитесь к врачу.

Нервная система

Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии (поражения белого вещества головного мозга) после внутривенного (с/без предшествующей лучевой терапией на область головы), интратекального (с предшествующей лучевой терапией на область головы) введения и перорального приема метотрексата.

Случаи серьезных неврологических побочных эффектов, начиная от головной боли и до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, наблюдались преимущественно у детей и подростков, которые получали метотрексат интратекально в сочетании с внутривенным введением цитарабина.

Если введение метотрексата будет осуществляться интратекально, вы будете находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков нейротоксичности (повреждения нервной системы, которое может включать воспаление мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатию).

Временный острый неврологический синдром также наблюдался при терапии высокими дозами метотрексата, в частности, поведенческие отклонения, очаговые сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и нарушения рефлексов.

У детей с острым лимфобластным лейкозом может наблюдаться тяжелая нейротоксичность на фоне применения метотрексата в средних дозах, что наиболее часто проявляется в виде эпилептического припадка.

Иммунная система

Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию. При развитии симптоматики со стороны легких (кашля, лихорадки, одышки или боли в груди) следует обратиться к врачу.

Метотрексат способен нарушать ответ на вакцинацию и искажать результаты иммунологических анализов. Вакцинация во время терапии метотрексатом может быть неэффективна; вакцинация живыми вакцинами запрещена (риск заражения).

Метотрексат применяется с особой осторожностью у пациентов с активными инфекциями, а также подвергающихся воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция.

Новообразования

У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли. В таком случае может быть назначена соответствующая поддерживающая медикаментозная терапия.

На фоне терапии малыми дозами метотрексата сообщалось о нечастых случаях развития злокачественных лимфом, которые в некоторых случаях разрешались самостоятельно после отмены метотрексата. При развитии лимфомы применение метотрексата прекращают и в случае необходимости проводят соответствующую терапию.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или костей.

Фолиевая кислота. Применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и повышение уровней ферментов печени). До начала приема препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень витамина В12.

Метотрексат эмбриотоксичен и может проявлять генотоксичность. Он оказывает влияние на сперматогенез и оогенез, вызывает нарушения фертильности. Метотрексат вызывает выкидыши и врожденные пороки развития. Поэтому во время лечения метотрексатом и в течение не менее 6 месяцев после него рекомендуется избегать зачатия и применять надежные методы контрацепции. Более подробная информация представлена ниже в разделе «Беременность, грудное вскармливание и фертильность».

Важная информация о некоторых компонентах препарата

Препарат содержит натрий: флакон с 1 мл раствора содержит около 3,75 мг натрия (0,163 ммоль); флакон с 5 мл раствора содержит около 18,7 мг натрия (0,813 ммоль). Учитывайте данную информацию, если вы соблюдаете диету с ограничением поступления натрия.

Другие препараты

Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать любые другие препараты. Это относится и к любым препаратам, которые вы купили без рецепта врача, а также к вакцинам.

Одновременное применение метотрексата с другими препаратами может привести к взаимному усилению или ослаблению эффекта, к усилению побочных эффектов.

Очень важно сообщить своему врачу, если вы принимаете перечисленные ниже препараты или вам предстоят процедуры с их применением:

— другие препараты для лечения ревматоидного артрита или псориаза, например лефлуномид, сульфасалазин (также используется при язвенном колите), фенилбутазон или амидопирин (производные пиразолона), соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин;

— антиревматические препараты, модифицирующие заболевание, и нестероидные противовоспалительные препараты. Имеются сообщения о возникновении серьезных

побочных эффектах, в том числе со смертельны исходом;

— производные салициловой кислоты (например, аспирин), которые обладают противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием;

— азатиоприн (иммуносупрессивный препарат);

— ретиноиды, такие как этретинат (лекарственные препараты для лечения псориаза и других кожных заболеваний);

— противосудорожные препараты (фенитоин, леветирацетам);

— противоопухолевые препараты (цитостатики, такие как цисплатин, прокарбазин, L- аспарагиназа, 5-фторурацил, доксорубицин, винкристин, 6-меркаптопурин или цитарабин);

— триамтерен (мочегонный препарат);

— барбитураты (применяются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза);

— анестезирующие средства на основе оксида азота (закиси азота). Следует сообщить своему лечащему врачу, если вам предстоит операция с применением анестезии;

— психотропные препараты (транквилизаторы);

— противозачаточные препараты (оральные контрацептивы);

— пробенецид (применяется при подагре);

— антибиотики и противомикробные средства (пенициллин, тетрациклин, сульфаниламид, ципрофлоксацин, пристинамицин и хлорамфеникол, ко-тримоксазол);

— пириметамин (применяется при малярии и токсоплазмозе);

— препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолаты (например, кальция фолинат);

— препараты, которые могут вызвать дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, ко-тримоксазол);

— ингибиторы протонной помпы, такие как лансопразол, омепразол или пантопразол;

— теофиллин (для лечения астмы);

— амиодарон (применяется при нарушении ритма сердца);

— пероральные антикоагулянты – производные кумарина (варфарин, аценокумарол);

— метамизол (используется при сильной боли и лихорадке);

— парааминобензойная кислота (витамин В10);

— парааминогиппуровая кислота (применяется при функциональном исследовании почек);

— кортикостероиды (применяются при воспалительных и аллергических реакциях);

— колестирамин (применяются при повышенном уровне холестерина);

— препараты сульфонилмочевины (применяются при лечении сахарного диабета);

— иммуномодулирующие препараты;

— слабые органические кислоты (например, салицилаты и сульфаниламиды).

Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и PUVA-терапии.

Необходимо обязательно сообщить лечащему врачу, если вам предстоит вакцинация или лучевая терапия. Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза (поражения) мягких тканей или костей.

Проведение переливания крови (эритроцитарной массы) в течение 24 часов после инфузии метотрексата повышает риск токсичности из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.

МЕТОТРЕКСАТ с пищей, напитками и алкоголем

Во время применения препарата МЕТОТРЕКСАТ нельзя употреблять алкоголь (увеличивает гепатотоксичность метотрексата), а также следует избегать чрезмерного употребления кофе, кофеин-содержащих напитков и черного чая (могут уменьшать эффективность метотрексата).

Необходимо употреблять много жидкости во время лечения, потому что обезвоживание может увеличить токсичность метотрексата.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если вы беременны или думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, обсудите со своим лечащим врачом возможность применения препарата МЕТОТРЕКСАТ.

Метотрексат по неонкологическим показаниям противопоказан при беременности. В случае наступления беременности во время лечения метотрексатом и в период до 6 месяцев после прекращения применения метотрексата необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния на плод и провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Метотрексат обладает тератогенным действием и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития (например, пороки развития черепа, конечностей, сердечно-сосудистой и нервной систем).

Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/неделю, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.

При использовании по онкологическим показаниям метотрексат не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре. Польза от лечения должна быть сопоставлена с потенциальным риском для плода в каждом отдельном случае. Если препарат применяется во время беременности или если беременность наступила во время лечения метотрексатом, следует информировать врача и проконсультироваться со специалистами относительно потенциального риска для плода.

Контрацепция у женщин. Возможность беременности во время терапии метотрексатом должна быть исключена. Во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения метотрексатом следует использовать надежные методы контрацепции. Существует серьезный риск пороков развития, связанных с метотрексатом. Тест на беременность должен быть выполнен непосредственно перед началом терапии и во время лечения. Тесты на беременность повторяются в соответствии с клиническими потребностями (например, после контрацептивных перерывов). Следует обсудить с врачом вопросы предупреждения и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин. Неизвестно, накапливается ли метотрексат в сперме. Риск генотоксического воздействия на сперму не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша при применении отцом метотрексата в небольших дозах (менее 30 мг/неделю). Для более высоких доз нет достаточных данных.

Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам в качестве меры предосторожности рекомендуется применять надежный метод контрацепции во время лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчинам во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата не следует выступать в качестве донора спермы.

Лактация. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсическое воздействие на ребенка, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Возможно развитие олигоспермии, нарушения менструального цикла и аменореи. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим беременность женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчинам перед началом лечения следует получить консультацию относительно возможности консервации спермы.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку во время применения метотрексата могут возникать нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и вестибулярное головокружение, в единичных случаях может нарушаться способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В еще большей степени это относится к сочетанию применения препарата с употреблением алкоголя.

Применение препарата

Врач определит подходящую для вас дозу препарата, способ и частоту введения, и продолжительность лечения. Доза будет зависеть от диагноза и вашего общего состояния. Назначение препарата МЕТОТРЕКСАТ осуществляется только врачом, имеющим опыт его применения и строго по показаниям.

Препарат МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций, может вводиться подкожно, внутримышечно, внутривенно (болюсная инъекция, инфузия), внутриартериально, интратекально и внутрижелудочково.

Обратите внимание! Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи применяется по схеме только один раз в неделю.

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Режим дозирования при ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи

МЕТОТРЕКСАТ вводят только один раз в неделю. Вместе с вашим врачом вы определите подходящий день недели («день инъекции») для применения препарата.

Ваш врач определит необходимую вам дозу в зависимости от диагноза и тяжести вашего состояния. Эта доза должна строго соблюдаться.

Лечение ревматических заболеваний и заболеваний кожи является длительным лечением.

Режим дозирования при онкологических заболеваниях

Ваш врач определит необходимую вам дозу исходя из вашего диагноза, общего состояния, а также результатов анализа крови.

Дети и подростки

МЕТОТРЕКСАТ применяют у детей и подростков с осторожностью согласно схемам лечения.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Доза может быть снижена из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Рекомендовано проводить обследование на наличие ранних признаков токсичности.

Если вы получили слишком большую дозу препарата МЕТОТРЕКСАТ

Дозу и режим введения препарата определяет лечащий врач, вероятность получения слишком большой либо слишком маленькой дозы крайне низка. Однако, если вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Если вы досрочно прекращаете применение препарата МЕТОТРЕКСАТ

Не прерывайте лечение препаратом МЕТОТРЕКСАТ без консультации с врачом.

Если у вас возникли дополнительные вопросы по применению препарата МЕТОТРЕКСАТ, обратитесь к лечащему врачу.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам, МЕТОТРЕКСАТ может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Некоторые из этих нежелательных реакций могут быть серьезными или привести к смерти.

В процессе лечения ваш врач будет проводить необходимые исследования для оценки показателей крови, а также функции печени и почек.

Немедленно сообщите врачу, если у вас есть следующие жалобы, так как они указывают на развитие серьезной, потенциально опасной для жизни нежелательной реакции, которая требует немедленной медицинской помощи. Врач может принять решение уменьшить дозу метотрексата или прекратить лечение:

•       хрипы, одышка, отек век, лица или губ, а также сыпь или зуд (особенно если затрагивают все тело), так как это могут быть признаки тяжелой аллергической реакции;

•       общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, одышка в состоянии покоя, остановка дыхания, боль в груди и/или лихорадка (симптомы пневмонии);

•       мокрота с кровью или кашель (отмечалась при лечении метотрексатом ревматических заболеваний);

•       лихорадка, боль в горле, язвы во рту, тошнота, сильное истощение, кровотечения из носа или красные пятна на коже – признаки снижения функции костного мозга;

•       сильное шелушение или образование пузырей на коже;

•       внезапное кровотечение (включая рвоту кровью) или кровоподтеки;

•       сильная диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон);

•       черный или дегтеобразный стул; кровь в моче или стуле;

•       пожелтение кожи (желтуха);

•       боль или затруднения при мочеиспускании; жажда и/или частое мочеиспускание;

•       судороги; бессознательное состояние;

•       временная слепота, потеря зрения, размытое или искаженное зрение;

•       нарушение и потеря мышечной функции (например, паралич); это могут быть признаки менингита (воспаления оболочек мозга).

Другие нежелательные реакции

Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):

•       головная боль; головокружение;

•       лейкопения (снижение количества лейкоцитов крови), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов);

•       кашель;

•       потеря аппетита, боль в животе, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата);

•       повышение активности печеночных ферментов;

•       выпадение волос;

•       снижение клиренса креатинина (скорости почечной фильтрации);

•       усталость, недомогание.

Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):

•       опоясывающий лишай;

•       снижение количества эритроцитов (анемия), повреждение костного мозга, которое может привести к резкому снижению количества лейкоцитов (агранулоцитоз) или всех клеток крови (панцитопения);

•       сонливость, необычные ощущения /покалывания (парестезия);

•       воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивит);

•       легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита (заболевания легких);

•       сыпь, покраснение кожи, зуд, повышенная светочувствительность кожи при воздействии солнца (фоточувствительность), язвы на коже.

Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):

•       развитие сопутствующих инфекций (могут приводить к летальному исходу);

•       злокачественные опухоли в лимфатической ткани (лимфомы), которые могут регрессировать после отмены метотрексата;

•       аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия (снижение иммунной защиты организма);

•       сахарный диабет;

•       депрессия;

•       паралич мышц одной половины тела (гемипарез), спутанность сознания; при парентеральном введении: судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия (изменения белого вещества мозга);

•       воспаление кровеносных сосудов (васкулит), аллергическое воспаление кровеносных сосудов;

•       фиброз легких, плевральный выпот (скопление жидкости в плевральной полости);

•       желудочно-кишечные язвы и кровотечения, воспаление поджелудочной железы (панкреатит);

•       гепатотоксичность, жировые отложения в печени, хронический фиброз и цирроз печени, снижение альбумина в сыворотке крови;

•       тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, герпетические высыпания на коже), крапивница, усиленная пигментация кожи, образование узелков, болезненные эрозии псориатических бляшек, нарушение заживления ран;

•       боли в суставах, мышечные боли, уменьшение костной массы (остеопороз);

•       тяжелые заболевания почек, почечная недостаточность; воспаления и язвы в мочевом пузыре, расстройства мочеиспускания, дизурия (затруднение выведения мочи), олигурия (уменьшение количества мочи), анурия (отсутствие мочеиспускания);

•       пороки развития плода;

•       воспаление и изъязвление слизистой влагалища;

•       лихорадка;

•       при внутримышечном применении метотрексата могут возникать местные реакции (жжение) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. 

Редко (могут проявляться менее чем у 1 из 1000 человек):

•       сепсис (системная воспалительная реакция);

•       мегалобластная анемия (нарушение кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12);

•       перепады настроения, временные нарушения восприятия;

•       парез, нарушение речи;

•       нарушения зрения (иногда тяжелые), тромбоз вен сетчатки;

•       гипотензия (снижение артериального давления), тромбоз артерий и вен;

•       воспаление горла, остановка дыхания, легочная эмболия;

•       воспаление пищеварительного тракта, стул с кровью, воспаление десен;

•       острое воспаление печени (гепатит);

•       появление угрей, точечных кровоизлияний на коже, воспаление кожи (мультиформная эритема, сыпь), красная сыпь, усиленная пигментация ногтей, отслоение ногтей от ногтевого ложа;

•       стресс-перелом (перелом кости вследствие перегрузки);

•       повышение уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови, увеличение азотосодержащих метаболитов в крови;

•       выкидыш (самопроизвольный аборт);

•       снижение количества сперматозоидов (преходящее).

Очень редко (могут проявляться менее чем у 1 из 10 000 человек):

•       гепатит, вызванный вирусом простого герпеса; инфекции, вызванные грибами (гистоплазмоз, криптококкоз), бактериями (нокардиоз), цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), герпес, пневмоцистная пневмония;

•       анемия (апластическая анемия), увеличение или уменьшение определенных видов лейкоцитов (эозинофилия, нейтропения), увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы);

•       синдром лизиса опухоли (разрушение большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток);

•       гипогаммаглобулинемия (пониженное содержание гаммаглобулинов в крови);

•       мышечная слабость и боль в конечностях; металлический привкус во рту; острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения (нарушения функционирования) черепных нервов;

•       отек вокруг глазницы, воспаление век, слезотечение, светобоязнь, временная слепота, потеря зрения;

•       перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца), экссудативный перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца с накоплением жидкости); тампонада сердца (скопление жидкости в перикарде, приводящее к нарушению наполнения сердца кровью);

•       хроническое заболевание легких, астматическая реакция с кашлем, одышка, отклонения результатов дыхательного теста от нормы;

•       рвота кровью;

•       острый некроз печени, распад печени, печеночная недостаточность;

•       образование фурункул на коже, расширение мелких сосудов кожи (телеангиоэктазия), воспаление ногтевого ложа и складок;

•       кровь в моче, повышенная экскреция белка с мочой;

•       гибель плода;

•       нарушение образования яйцеклеток или сперматозоидов, бесплодие, нарушение цикла, потеря либидо (полового влечения), импотенция, выделения из влагалища, увеличение груди у мужчин (гинекомастия);

•       озноб;

•       умеренные кожные реакции при подкожном введении метотрексата.

Частота неизвестна:

•       пневмония, рецидив гепатита В, осложнение гепатита С;

•       воспаление брюшины, тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон), прободение кишечника, воспаление языка;

•       нейротоксичность (повреждение нервной системы), арахноидит (воспаление оболочки спинного или головного мозга), параплегия (потеря чувствительности и подвижности ног), ступор (состояние обездвиженности, отсутствие реакций на внешние раздражители), атаксия (нарушение упорядоченной последовательности и координации мышечных движений), деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости;

•       боль в груди, недостаток кислорода в тканях (гипоксия); легочное кровотечение (отмечалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний);

•       лекарственная реакция с высыпаниями по всему телу и увеличением эозинофилов в крови (DRESS-синдром), дерматит;

•       отмирание костной ткани (остеонекроз), остеонекроз челюсти;

•       эректильная дисфункция;

•       некроз в месте инъекции.

Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.

Нежелательные реакции при интратекальном введении

При интратекальном введении наблюдаются нарушения со стороны центральной нервной системы:

—      воспаление оболочки спинного или головного мозга, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой;

—      воспаление спинного мозга (с такими симптомами, как частичный паралич конечностей, параплегия);

—      хронические патологические изменения в белом веществе мозга (лейкоэнцефалопатия), проявления которых включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии.

Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии со смертельным исходом.

Имеются сообщения о развитии церебральной грыжи при интратекальном применении метотрексата у пациентов с перивентрикулярной лимфомой ЦНС.

Нежелательные реакции при внутримышечном введении

Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Нежелательные реакции при подкожном введении

Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного средства Метотрексат могут быть направлены:

—      производителю РУП «Белмедпрепараты»: с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте pharmacovigilance@belmedpreparaty.com;

—      в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.

Претензии по качеству лекарственного средства следует сообщать: производителю РУП «Белмедпрепараты» с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте medic@belmedpreparaty.com.

Хранение препарата

В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

Срок годности – 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Состав

Один флакон с 1 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 10 мг.

Один флакон с 5 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 50 мг.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Внешний вид препарата и содержимое упаковки

Прозрачный желтый раствор.

По 1 мл и 5 мл во флаконы вместимостью 5 мл, укупоренные пробками резиновыми. Флаконы обкатывают колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиевыми с пластиковой накладкой (неокрашенной или окрашенной), или колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. Флакон вместе с листком вкладышем помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: 20 флаконов вместе с одним листком-вкладышем в групповые коробки.

Условия отпуска

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, тел./факс:(+375 17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com

Цены в аптеках Минск

Препарат отсутствует в продаже

Аналоги

Методжект, раствор, 50 мг / 1 мл 0.15 мл ×1

для подкожного введения шприцы, Медак, Германия • По рецепту

Методжект, раствор, 50 мг / 1 мл 0.2 мл ×1

для подкожного введения шприцы, Медак, Германия • По рецепту

Методжект, раствор, 50 мг / 1 мл 0.3 мл ×1

для подкожного введения шприцы, Медак, Германия • По рецепту

Методжект, раствор, 50 мг / 1 мл 0.4 мл ×1

для подкожного введения шприцы, Медак, Германия • По рецепту

Метрексат ромфарм, раствор, 10 мг / 1 мл 0.75 мл ×1

для инъекций шприцы, К.О.Ромфарм Компани, Румыния • По рецепту

Источник

Способ применения и дозировка

Метотрексат
входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при
выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует
руководствоваться данными специальной литературы.

Пациентов
следует информировать и обучать правильной технике введения препарата при
самостоятельном применении метотрексата. Введение первой дозы препарата должно
осуществляться под контролем медицинского персонала.

Метотрексат-Эбеве,
раствор для инъекций 10 мг/мл во флаконах

Препарат
Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться
внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

Дозы
препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно!
Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении
высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее
введение кальция фолината.

В
случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация
метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.

Следует
избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения
пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Флаконы
предназначены только для одноразового применения!

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или
заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное
применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных
эффектов, в том числе с летальным исходом.

Применяют
следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли: 15–30 мг
внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более
недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в
5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют
от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.

Солидные опухоли:
в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м2
внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м2
путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

Нейролейкемия:
12 мг/м2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или
2 раза в неделю.

При
лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в
возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года —
8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте
3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление
спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного
средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения
метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9% изотоническом
растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.
Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно
повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

Осторожно:
нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз:
внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в
неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена
введения препарата определяются реакцией пациента и гематологическими
показателями.

Дерматомиозит:
взрослым по 7,5–15 мг в неделю; детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В
дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и
применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка:
взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5–10 мг/м2. Курс
лечения 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих
месяцев.

Псориаз и псориатический артрит:
за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу
5–10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

Рекомендуемая
начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно,
внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом
максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ
на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения
препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение
дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит:
начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая
вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения
оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по
2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 25 мг. Однако
дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным
увеличением токсичности, особенно угнетением функции костного мозга. Когда
достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после
начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой
эффективной поддерживающей дозы.

Оптимальная
длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность
терапии определяется врачом.

Ювенильный хронический артрит:
у детей до 16 лет в дозе 10–20 мг/м2 1 раз в неделю.
Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м2 в неделю.
Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей
переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при
необходимости парентерального введения препарата вследствие того, что имеющиеся
данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать
подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности
и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не
рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении
метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе,
ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и
системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение
польза/риск применения.

Пациентам с нарушением функции почек
необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина и концентрации
метотрексата в плазме крови. Функция почек может ухудшаться при применении
метотрексата.

Поскольку
метотрексат выводится главным образом почками, у пациентов со сниженным клиренсом
креатинина следует ожидать длительных повышенных концентраций метотрексата в
плазме крови, что может привести к тяжелым нежелательным реакциям.

Следовательно,
у пациентов с нарушенной функцией почек (см. разделы «Противопоказания» и
«Особые указания») следует применять соответствующие схемы дозирования в
зависимости от клиренса креатинина и плазменной концентрации метотрексата.

Коррекция дозы при применении метотрексата >100 мг/м2
у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в средних/высоких
дозах)

Клиренс
креатинина (мл/мин)

Доза

>80 мл/мин

Рекомендованная
стандартная доза

=80 мл/мин

75%
рекомендованной стандартной дозы

=60 мл/мин

63%
рекомендованной стандартной дозы

<60 мл/мин

применение
альтернативных видов лечения

Коррекция дозы при применении метотрексата <100 мг/м2
у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в низких дозах)

Клиренс
креатинина (мл/мин)

Доза

≥60 мл/мин

Рекомендованная
стандартная доза

30–59 мл/мин

50%
рекомендованной стандартной дозы

<30 мл/мин

применение
альтернативных видов лечения

У пациентов с нарушением функции печени
препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью.

Метотрексат
нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл
(85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет)
может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается
функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.

Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл в
предзаполненных шприцах

Препарат
Метотрексат-Эбеве назначают внутримышечно, подкожно, внутривенно,
внутриартериально или интратекально. Входящая в состав упаковки игла
предназначена только для подкожного введения препарата. Для введения
препарата внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально
необходимо использовать иглы или устройства, подходящие для этих путей
введения.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с
иглой, оборудованной автоматической системой защиты

Входящая
в состав упаковки игла с автоматической системой защиты предназначена только
для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Шприц предназначен только
для однократного применения.

При
применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные
требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо
тщательно вымыть руки.

1.      Откройте
коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю
упаковку, содержащую отдельно упакованные предварительно заполненный корпус
шприца и иглу с автоматической системой защиты. Откройте внутреннюю упаковку,
потянув за надрезанный угол. Извлеките корпус шприца. Аккуратно снимите серый
резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части корпуса
шприца.

Поместите
шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.     
Возьмите
пластиковую упаковку с иглой. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не
нарушена: пунктирная линия, нанесенная по периметру пластиковой упаковки, не
должна быть поврежденной.

3.     
Держитесь
пальцами за концы пластиковой упаковки иглы. Откройте пластиковую упаковку с
иглой, оказывая вращательное движение за дно упаковки и потяните за него
(направления движений показаны стрелками на рисунке ниже).

Не
дотрагивайтесь до открывшегося основания иглы!

4.     
Не извлекая иглу
из оставшейся части пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу
шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке до упора.

5.     
Выберите место
для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на
2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если
Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если
предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней
мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать
стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и
животе.

Не
следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или
опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки,
рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких
кровеносных сосудов.

Перед
применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно
продезинфицировать.

6.     
Потянув за
колпачок на игле, снимите его. Проверьте наличие синей метки в области
основания иглы (обозначена стрелкой на рисунке ниже). Наличие синей метки
свидетельствует о том, что шприц можно использовать для проведения инъекции.
Отсутствие синей метки означает, что сработала автоматическая система защиты
иглы, и шприц не пригоден для применения.

Шприц
готов для проведения инъекции.

Будьте
внимательны, игла находится под прозрачной защитной оболочкой. Прозрачную
оболочку, скрывающую иглу, нельзя трогать, пытаться снять и оказывать на нее
какое-либо давление. Все эти действия могут привести к срабатыванию
автоматической системы защиты, и игла будет непригодна для использования.

Не
трогайте защитную оболочку иглы!

Двумя
пальцами сформируйте кожную складку и одним быстрым движением введите иглу
полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Прозрачный колпачок на
игле при этом скроется вверх внутрь корпуса шприца и не будет препятствовать
проведению инъекции.

Медленно
введите содержимое шприца под кожу, надавив на поршень шприца.

Аккуратно
вытащите иглу, после чего она автоматически закроется защитным колпачком.
Инъекцию необходимо осуществить в одно движение, чтобы не допустить случайного
смещения защитного колпачка на игле.

После
проведения инъекции синяя метка в области основания иглы исчезнет, что
свидетельствует о том, что сработала автоматическая система защиты иглы
(локализация метки указана стрелкой на рисунке ниже).

После
использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых
предметов.

Если
вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон
на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или
вытекание препарата скоро остановится. При необходимости наложите повязку. Не
трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не
волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи
нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения
подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Примечание.
Видеоролик для врачей и пациентов с инструкцией по применению предзаполненных
шприцев препарата Метотрексат-Эбеве доступен по QR-коду:

Особые указания по эксплуатации иглы с автоматической
системой защиты

Во
избежание случайного срабатывания автоматического механизма защиты иглы нельзя
надевать колпачок на систему защиты иглы обратно, а также оказывать давление на
систему защиты. Это может привести к срабатыванию защитного механизма и
фиксации системы защиты иглы, что сделает иглу непригодной для проведения
инъекции.

В
случае, если сработала автоматическая система защиты иглы, не оказывайте
давление на поршень шприца, так как это приведет к вытеканию раствора.

Также,
во время проведения инъекции, необходимо одним непрерывным движением полностью
всю иглу ввести в кожу.

Шприц
предназначен только для однократного применения. Сразу после проведения одной
инъекции срабатывает автоматическая система защиты иглы, и проведение
последующих инъекций будет невозможно.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с
иглой без автоматической системы защиты

При
применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные
требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо
тщательно вымыть руки.

Входящая
в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного
введения препарата Метотрексат-Эбеве.

1.      Откройте
коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю
упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте
внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Аккуратно
снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней
части шприца.

Поместите
шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.     
Возьмите
пластиковую упаковку с иглой. Вскройте упаковку с иглой, потянув за колпачок.
Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Во избежание этого придерживайте пальцами
за концы пластиковой упаковки иглы.

3.     
Не извлекая иглу
из пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и
зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке.

Шприц
готов для проведения инъекции.

4.     
Выберите место
для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на
2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если
Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если
предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по
крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется
чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места
на бедрах и животе.

Не
следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или
опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки,
рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких
кровеносных сосудов.

Перед
применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно
продезинфицировать.

5.     
Потянув за колпачок
на игле, снимите его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

В
случае, если вы дотронулись до иглы, замените ее на другую.

Двумя
пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в
кожу (примерно под углом 90 градусов). Медленно введите содержимое шприца
под кожу.

Аккуратно
вытащите иглу. После использования шприц и игла должны быть утилизированы в
контейнер для острых предметов.

Если
вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон
на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или
вытекание препарата скоро остановится. При необходимости, наложите повязку. Не
трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не
волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи
нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения
подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Описание

Метотрексат-Эбеве — это цитостатический препарат (цитостатик) импортного производства, который выпускается в форме раствора для инъекций. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
Он помогает замедлить деление раковых клеток и уменьшить воспаление. Уколы делают обычно один раз в неделю, и дозировка определяется врачом в зависимости от конкретного заболевания и состояния пациента. Еда не влияет на эффективность препарата.
Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, выпадение волос и угнетение костного мозга.

Состав

Состав
на 1 мл

Действующее вещество:
метотрексат — 10,000 мг (соответствует метотрексату динатрия —
10,967 мг);

Вспомогательные вещества:
натрия хлорид — 6,900 мг, натрия гидроксид — 1,783 мг, вода для
инъекций — 988,317 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Антиметаболиты

Фармакодинамика

Противоопухолевое,
цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты,
обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует
дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую кислот (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для
синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК
и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата
ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки
эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация
злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат
может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого
ущерба для нормальной ткани.

Механизм
действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и
противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза
быстропролифелирующих клеток (активированных Т‑лимфоцитов, фибробластов,
синовиоцитов), ингибицией синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)‑1,
фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных
цитокинов ИЛ‑4, ИЛ‑10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У
пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы
воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное
количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении
способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При
псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по
сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации
клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При
внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови
достигается в течение 30–60 мин. Для лейкемических больных характерна
широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов.
Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима
после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз
препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и
бедра одинакова.

После
внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18%
от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4–0,8 л/кг (40%–80%
от массы тела).

Около
50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с
альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с
сульфонамидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.

Метотрексат
не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических
дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может
быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат
подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием
фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей
дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат
метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени.
Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата
различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние
значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее
30 мг/м2 составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие
дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При
хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть
значительно удлинены.

От
80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не
более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение
функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное
применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также
подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию
метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат
кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может
задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей метотрексат
обычно полностью всасывается после парентерального введения. После
внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается
через 30–60 минут.

У
детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до
30 мг/м2) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до
26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до
5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Показания

—       
Трофобластические
опухоли;

—       
острые лейкозы
(особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

—       
нейролейкемия;

—       
неходжкинские
лимфомы, включая лимфосаркому;

—       
рак молочной
железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки
матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак
яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

—       
остеогенная
саркома и саркома мягких тканей;

—       
грибовидный
микоз (далеко зашедшие стадии);

—       
тяжелые формы
псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический
артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий
спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

—       
Повышенная
чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

—       
тяжелое
нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при применении
метотрексата в низких дозах (<100 мг/м2) (см. разделы
«Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

—       
нарушение
функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин)
при применении метотрексата в высоких дозах (>100 мг/м2) (см.
разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

—       
тяжелые
нарушения функции печени (концентрация билирубина в плазме более 5 мг/дл
(85,5 мкмоль/л));

—       
злоупотребление
алкоголем;

—       
нарушения со
стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного
мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

—       
нарушения со
стороны системы кроветворения после лучевой терапии и химиотерапии;

—       
иммунодефицит;

—       
тяжелые острые и
хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

—       
сопутствующая
вакцинация живыми вакцинами;

—       
язвы ротовой
полости, стоматит, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

—       
беременность;

—       
период кормления
грудью;

—       
одновременное
применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой
кислотой.

С осторожностью

Препарат
следует применять с осторожностью при наличии у пациентов нарушения функции
печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии
гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового
кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и
инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск
развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные,
включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес
(виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз; стронгилоидоза
(установленного или подозреваемого); подагры (в т. ч. в анамнезе) или
уратного нефроуролитиаза (в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления
слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной
кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта,
предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH
мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Метотрексат
не следует применять во время беременности, поскольку имеются данные о
повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании
беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые
пороки развития и врожденные аномалии развития конечностей) у людей.

Метотрексат
является мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия во время
беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки
внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития.

—       
Спонтанные
аборты были описаны у 42,5% беременных женщин, получавших метотрексат в низких
дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщенной частотой в 22,5% у
пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.

—       
Тяжелые пороки
развития были отмечены в 6,6% случаев рождения живых детей у женщин, получавших
во время беременности метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по
сравнению с частотой около 4% у пациенток с сопоставимыми заболеваниями,
которые получали другие препараты.

Имеется
недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах
выше 30 мг/нед, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и
врожденных пороков развития.

Когда
лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной
беременности.

Поэтому
у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно
исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на
беременность. Во время лечения следует повторять тесты на беременность по
клинической необходимости, например, после значительных перерывов в применении
контрацепции.

Пары
следует в полной мере проинформировать о серьезных рисках для плода в случае
возникновения беременности во время лечения.

Женщинам
нельзя допускать беременности во время применения метотрексата, и пациентам с
детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать
эффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение
минимум 6 месяцев после прекращения лечения.

Женщинам,
получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планировать
беременность минимум через 1–2 года после прекращения лечения.

Если
все же беременность наступила во время этого периода, или необходимо применение
препарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование о
риске и вредных для ребенка эффектах, связанных с применением препарата.

Следует
провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения
нормального развития плода.

Поскольку
метотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметь
ребенка, следует рекомендовать обратиться в центр генетического консультирования
и получить информацию о риске влияния на репродуктивное здоровье еще до начала
лечения.

Грудное вскармливание

Поскольку
метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты на
детей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение
метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное
вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Метотрексат
влияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности.
Сообщалось о развитии олигоспермии, менструальной дисфункции и аменореи у
пациентов, принимавших метотрексат. Эти эффекты, по-видимому, должны быть
обратимыми при отмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать
генотоксическое влияние, всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется
обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Нет
данных, накапливается ли метотрексат в сперме. Метотрексат проявил
генотоксический эффект в исследованиях на мужских особях животных, поэтому
генотоксический эффект на клетки спермы у людей нельзя исключать. Ограниченные
данные клинических исследований не указывают на повышенный риск невынашивания
беременности или возникновения пороков развития плода в случае лечения
пациентов мужского пола низкими дозами метотрексата (менее 30 мг в
неделю). В случае применения более высоких доз данных недостаточно для оценки
риска возникновения пороков развития у плода или невынашивания беременности.

Поскольку
метотрексат обладает генотоксическими свойствами, мужчинам во время лечения и в
течение 6 месяцев после него не следует планировать зачатие, а до начала
терапии следует обратиться за консультацией о возможности консервации спермы.
Мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения или в течение
6 месяцев после отмены метотрексата.

Побочное действие

Частота
и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности
лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать
даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо
регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени.
Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако
некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях
могут вызывать внезапную смерть.

При
возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить
лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять
соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапия метотрексатом
возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки
необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись
к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия
и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть
зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата.
Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата,
лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использования
метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия
и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее
часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения,
головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, боль
в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч
после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и
билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и
недомогание.

Язвенный
стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По
данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления
классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень
часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от
≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко
(<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту
возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий
герпес;

Нечасто:
оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);

Редко: сепсис (в том
числе фатальный);

Очень редко:
гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз,
цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой
герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония*;

Частота неизвестна:
пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные
новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная
лимфома*;

Очень редко:
синдром лизиса опухоли*;

Частота неизвестна:
рак кожи.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*

Очень часто:
лейкопения, тромбоцитопения;

Часто: анемия,
панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

Редко: мегалобластная
анемия;

Очень редко:
апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные
заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое
прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические
реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;

Очень редко:
гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный
диабет.

Нарушения психики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторное
нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль, вертиго (головокружение);

Часто: сонливость,
парестезия/гипестезия0;

Нечасто: судороги,
развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия* (в
том числе летальные случаи);

Редко: парез,
нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном
введении);

Очень редко:
миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту),
острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромы
поражения черепных нервов, бессонница;

Частота неизвестна:
повышение давления в спинномозговом канале (после интратекального введения),
развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу
перивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор,
атаксия, деменция.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушения
зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;

Очень редко:
периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота,
потеря зрения;

Частота неизвестна:
ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко:
перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит,
аллергический васкулит;

Редко: снижение
артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные
тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения*

Очень часто:
кашель;

Часто:
интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от
дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о
потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните:
сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в
груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение
метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить
инфекции нижних дыхательных путей.

Нечасто: фиброз легких,
выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит,
паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;

Очень редко:
хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной
астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных
пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis
jirovecii, острый отек легких;

Частота неизвестна:
боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто:
потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения
метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в
первые 24–48 часов после применения метотрексата), диспепсия;

Нечасто: изъязвление
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ,
панкреатит;

Редко: энтерит,
гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко:
гематемезис (кровавая рвота);

Частота неизвестна:
неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

Очень часто:
повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение
концентрации билирубина в плазме крови;

Нечасто:
гепатотоксичность, жировой гепатоз, фиброза или цирроза печени,
гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко:
острая дистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита),
печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

Очень часто:
алопеция;

Часто: экзантема,
эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественная
экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*), токсический эпидермальный
некролиз (синдром Лайелла*), герпетиформные высыпания на коже, крапивница,
усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненные
эрозии псориатической бляшки;

Редко: акне, петехии,
экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненных эрозий,
псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолизис;

Очень редко:
фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий;

Частота неизвестна:
лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром),
дерматит, шелушение кожи/ эксфолиативный дерматит* некроз кожи (в месте
введения).

На
фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны
псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и
соединительной ткани

Нечасто: артралгия,
миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовый
перелом;

Частота неизвестна:
остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей*

Очень часто:
снижение клиренса креатинина;

Нечасто: тяжелая
нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки
мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия
(расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия,
повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации
креатинина в плазме крови, азотемия;

Очень редко: гематурия,
протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и
перинатальные состояния

Нечасто: аномалии
развития плода;

Редко: преждевременное
прерывание беременности;

Очень редко:
гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит и изъязвление
слизистой оболочки влагалища;

Редко: преходящие
нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;

Очень редко:
нарушения овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо,
преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения
менструального цикла, гинекомастия;

Частота неизвестна:
урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и расстройства в месте введения

Очень часто:
повышенная утомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частота неизвестна:
боль в груди, озноб, отек.

*
см. раздел «Особые указания»

0
при применении метотрексата в низких дозах частота развития — «очень редко».

Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном
введении метотрексата: острый
химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль,
дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез
или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков
спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность
сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги
и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные
проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

Совместное
применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга
повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения
препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет
развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич,
энцефалопатия).

Интратекальное
и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого
энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти.

Имеются
сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось
вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.

Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном
введении метотрексата

После
внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать
местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование
асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

Передозировка

Симптомы:
при постмаркетинговом применении было выявлено, что передозировка метотрексатом
в основном происходила при пероральном применении, однако также возникала при
внутривенном и внутримышечном способе введения. В сообщениях о передозировке
при пероральном применении еженедельная доза препарата непреднамеренно
применялась ежедневно (как одна доза или разделенная на несколько отдельных
доз). После пероральной или внутривенной передозировки метотрексатом в основном
возникали симптомы со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного
тракта (например, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения,
нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, язвы
слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, язвы ЖКТ и желудочно-кишечные
кровотечения). В некоторых случаях симптомов интоксикации не наблюдалось.

Сообщалось
о летальных исходах в результате передозировки. В данных случаях также
наблюдались сепсис, септический шок, почечная недостаточность и апластическая
анемия.

После
передозировки при интратекальном применении метотрексата в основном возникали
симптомы со стороны ЦНС (например, головная боль, тошнота и рвота, судорожные
припадки, судороги и острая токсическая энцефалопатия). В некоторых случаях
передозировки симптомов интоксикации не наблюдалось. Другие случаи
передозировки при интратекальном применении приводили к летальному исходу, при
этом отмечались случаи вклинения головного мозга, связанные с повышением
внутричерепного давления и острой токсической энцефалопатией.

Лечение: специфическим
антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует
неблагоприятные токсические эффекты.

При
снижении уровня лейкоцитов после незначительной передозировки метотрексатом
вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе 6–12 мг как
можно скорее, и затем повторно в той же дозе несколько раз (как минимум 4) с
интервалами 3–6 ч. Эффективность кальция фолината снижается с увеличением
интервала между применением метотрексата и введением кальция фолината. Для
определения оптимальной дозы и длительности введения кальция фолината
необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

При
значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и
ощелачивание мочи (pH
более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов
в почечных канальцах. Если передозировка вызвана значительно замедленным
выведением метотрексата, например, в результате острой почечной
недостаточности, следует рассмотреть гемодиализ и/или гемоперфузию в качестве
возможных методов лечения. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата
позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием
высокопроницаемых («high-flux»)
диализаторов. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации
метотрексата.

При
передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена
передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения
быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое
вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует
выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного (важно: не
интратекального!) введения больших доз кальция фолината, щелочного диуреза.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Вероятность
гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного
употребления алкоголя и
сопутствующего применения других гепатотоксичных
препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды).
Пациенты, дополнительно получающие гепатотоксичные лекарственные препараты,
должны находиться под тщательным наблюдением. Во время лечения метотрексатом
следует исключить употребление алкоголя.

При
комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом
возрастает риск развития панцитопении.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды и
сульфонамиды могут снижать
почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его
концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему
кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые
диуретики) и пиразолы (фенилбутазон)
могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его
концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП)
и нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП) не следует применять перед или во время лечения
высокими дозами метотрексата. Одновременное применение НПВП и высоких доз
метотрексата вызывало стойкое увеличение концентрации метотрексата в плазме
крови, приводившее к смерти вследствие тяжелой гематологической (подавление
функции костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной
токсичности.

В
исследовании у животных НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, вызывали
снижение канальцевой секреции метотрексата и тем самым повышали его токсичность
вследствие увеличения концентрации метотрексата. Поэтому НПВП и низкие дозы
метотрексата следует принимать одновременно только с осторожностью.

При
наличии факторов риска, например, пограничной степени функции почек, не
рекомендуется совместное применение НПВП и метотрексата.

Совместное
применение метотрексата с БМАРП (например, солями
золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном,
циклоспорином) не изучалось, поэтому нельзя исключить возможность
повышения токсичности метотрексата. Такие пероральные антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол и не
всасываемые в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижать
всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на печеночно-кишечную циркуляцию
посредством ингибирования микрофлоры кишечника и метаболизма метотрексата
бактериями. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать
неблагоприятное действие на костный мозг (например, дериватами амидопирина, сульфонамидами,
триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином),
следует принимать во внимание возможность развития более выраженных
гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании
метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом
или пириметамином, вероятно
вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-за
взаимодействия этих веществ и метотрексата.

При
сопутствующей терапии препаратами,
вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом),
токсическое действие метотрексата может усиливаться. Поэтому препарат также
следует использовать с особой осторожностью при уже имеющемся дефиците фолиевой
кислоты.

Одновременное
применение непрямых антикоагулянтов и
гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность
метотрексата.

Повышает
концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с
сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин,
сульфинпиразон); применение урикозурических
противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск
развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на
фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения
предпочтительно применять аллопуринол).

В
случае одновременного применения сульфасалазина
и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие
ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При
сочетанном применении метотрексата и ингибиторов
протонной помпы (например, омепразола
или пантопразола) почечная
элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать
почечную элиминацию метаболита 7‑гидроксиметотрексата, что в одном случае
сопровождалось развитием миалгии и тремора. Поэтому совместное применение
ингибиторов протонной помпы с высокими дозами метотрексата следует исключить,
особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

В
период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин
(кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает
клиренс теофиллина.

Необходимо
принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами
(снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом
(увеличивается период полу выведения фторурацила).

В
случае сочетанного применения с другими цитостатиками
клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные
препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том
числе поливитамины), могут снижать эффективность терапии препаратом
(одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие
конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении
метотрексата токсичность препарата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты,
барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона,
фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфонамидов, тетрациклинов,
транквилизаторов, препаратов сульфонилмочевины, пенициллинов, пристамицина и
хлорамфеникола. Поэтому при совместном применении метотрексата
пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости
одновременного применения метотрексата и НПВП следует контролировать периферическую
картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

Снижение
концентрации фенитоина в плазме
крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время
индукционной терапии, которая, в дополнении к преднизону,
винкристину и 6‑меркаптопурину, также включала метотрексат в
высокой дозе в сочетании с кальция фолинатом.

У
нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение
метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией
(метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.

Сочетание
с лучевой терапией может
увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат
может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном
применении с живой вакциной могут
развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа
снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет
ингибирования репликации клеток.

Проведение
анестезии с использованием оксида азота
(динитрогена оксида) усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой
кислоты, повышая его токсичность и приводя к тяжелой непрогнозируемой
миелосупрессии, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном применении.
Тяжесть этих нарушений может быть снижена при использовании кальция фолината.

Амиодарон
может способствовать изъязвлению кожи.

Одновременное
применение меркаптопурина и
метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого. При
совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема
внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение
колестирамина может нарушать
печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты,
способные вызывать дефицит фолатов (сульфонамиды,
триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную
секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная
кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты,
сульфонамиды, слабые органические кислоты), могут усиливать
миелосупрессивное действие метотрексата.

Нефротоксичность
метотрексата может повышаться при комбинации высоких доз метотрексата и
потенциально токсичных химиотерапевтических средств (например, цисплатина).

Совместное
применение метотрексата и глюкокортикостероидов
может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие
постгерпетической невралгии.

На
фоне совместной терапии цитарабином
возрастает риск нежелательных реакций со стороны нервной системы, включая
головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Сообщалось
о снижении клиренса метотрексата при совместном применении леветирацетама и метотрексата, что
приводило к повышению концентрации последнего до потенциально токсических
уровней и к увеличению продолжительности нахождения препарата в плазме.
Концентрации метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у
пациентов, совместно получающих оба этих препарата.

Описывались
случаи подавления функции костного мозга и снижения концентрации фолата при
совместном применении триамтерена
и метотрексата.

Назначение
прокарбазина на фоне применения
высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

Особые указания

Препарат
Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с
ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом,
имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и
особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в
наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

Принимая
во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с
летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном
риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и
высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально
жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных
проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не
всегда приводит к полному разрешению нежелательных реакций.

Безопасность
и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок
одобренных показаний не установлены.

В
процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под
тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного
токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по
неонкологическим показаниям следует обратить особое внимание пациента на то,
что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Из-за
возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций
метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и
ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими
методами.

За
пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное
наблюдение с тем, чтобы можно было выявлять и оценивать признаки возможных
токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед
началом лечения препаратом
Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо
проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и
количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз,
концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в
плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин
плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки.
При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения
туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение
высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации
креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина,
доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более
чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

Перед
комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах,
количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений,
указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл,
количество тромбоцитов от 50000 до 100000/мкл).

Самый
низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно
отмечается в период от 5 до 13 дней после в/в применения метотрексата (с
периодом восстановления от 14 до 28 дней). Количество лейкоцитов и
нейтрофилов может иногда снижаться два раза: первый раз через 4–7 дней, а
второй раз минимальные значения отмечаются через 12–21 день с последующим
восстановлением. У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на
фоне продолжительной терапии метотрексатом.

Следует
учитывать истощение костномозгового резерва в состоянии после лечения
препаратами с кумулятивной миелотоксичностью, а также облучения, в том числе и
костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга
к терапии метотрексатом с усиленным подавлением системы кроветворения.

В
процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые
6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении
доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие
исследования:

1.     
Обследование
ротовой полости и глотки для выявления
изменений слизистых оболочек.

2.     
Анализ
крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно
вызвать угнетение кроветворения. Во время лечения метотрексатом следует
постоянно (с частотой от ежедневной до одного раза в неделю) контролировать
показатели общего анализа крови, включая лейкоцитарную формулу и количество
тромбоцитов. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или
тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и
назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть
проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках
и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее
проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом),
лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и
тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии
костного мозга.

3.     
Функциональные
печеночные пробы. На фоне
продолжительного применения метотрексата (обычно после 2 лет и более) и с
достижением суммарной кумулятивной дозы 1,5 г возможно развитие острого
гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени).
Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени.
Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо
приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных
печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом у 13–20%
пациентов наблюдается 2–3‑кратное транзиторное повышение активности
«печеночных» трансаминаз, чаще всего, бессимптомное. Как правило, это не
является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в
течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть
возобновлено. Однако в случае выявления стойкого повышения активности
«печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом
Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое
действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной
необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует
избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно
контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов,
получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными
препаратами (в частности, лефлуномидом).

В
случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая
псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия
метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут
развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в
следующих случаях:

1)    
У пациентов без
факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0–1,5 г биопсия
печени не показана.

2)    
На фоне
присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее
повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит,
семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми
факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о
воздействии гепатотоксических лекарственных средств/ химических веществ,
биопсия печени должна быть выполнена через 2–4 месяца после начала
лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0–1,5 г
рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия
печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми
заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием
противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика,
изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в
отношении продолжительности жизни.

Если
при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень
I, II или IIIa
по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии
тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в
случае выявления умеренных
или выраженных изменений (IIIb
и IV степень
по шкале Roenigk) или
в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается
персистирующее повышение активности
«печеночных» трансаминаз. В случае
выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат
должен быть отменен, в случае фиброза
минимальной выраженности рекомендуется
повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения,
как жировая дистрофия печени или слабо
выраженное воспаление портальных
вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у
пациентов, получающих метотрексат. Хотя
выявление таких изменений, как правило,
не является поводом для принятия решения о нецелесообразности
или отмены терапии метотрексатом,
следует соблюдать осторожность при
лечении таких пациентов.

4.     
Функциональные
почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат
Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у
пациентов с нарушениями функции почек
(например, у пациентов пожилого возраста)
может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в
плазме крови, следствием чего могут быть
тяжелые нежелательные реакции. Контроль
уровня креатинина, мочевины и электролитов рекомендуется
проводить в дни 2 и 3, особенно во время
лечения метотрексатом в высоких дозах,
для ранней диагностики неизбежного нарушения экскреции
метотрексата. Если имеются признаки
нарушения функции почек (например,
выраженные нежелательные реакции
предшествующей терапии метотрексатом
или нарушение проходимости мочевыводящих путей),
следует определить клиренс креатинина.
Лечение метотрексатом в высоких дозах
следует проводить только в том случае, если значение уровня
креатинина находится в диапазоне
стандартных значений.

Если
уровень креатинина повышен, дозу следует снизить; лечение метотрексатом в
средних и высоких дозах (>100 мг/м2) не следует проводить
при значениях клиренса креатинина <60 мл/мин (см. разделы
«Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Применение метотрексата не
следует начинать при pH
мочи <7,0. Необходимо оценивать подщелачивание мочи в течение как минимум первых
24 ч после начала введения препарата с последующим контролем pH
(при значениях выше или равных 6,8).

Лечение
метотрексатом в низких дозах (<100 мг/м2) не следует
проводить при концентрации креатинина в сыворотке крови выше 2 мг/дл и
уровне креатинина в плазме крови <30 мл/мин. При пограничных уровнях
функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) наблюдение должно быть
тщательным. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами,
снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на
почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП))
или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых нежелательных
реакций у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно,
в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового
кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

Во
время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее
значение pH.
Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной
недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо
достаточное внутривенное обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (рН
≥7).

Лечение
метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных
лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке),
что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это
вероятно обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных
канальцах.

5.     
Обследование
дыхательной системы. Необходимо
внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких
и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля
функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве
соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или
развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциально
опасном поражении легких с возможностью летального исхода. В таких случаях
препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование
пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда
симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата
Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, общее недомогание,
боль в грудной клетке, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные
инфильтраты на рентгеновских снимках. При биопсии легких определялись различные
изменения (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или
гранулема без казеозного некроза). Поражение легких, вызванное применением
метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата,
используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении
метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). Кроме того,
сообщалось о внутриальвеолярном кровоизлиянии при использовании метотрексата
при ревматологических и связанных показаниях. Данная нежелательная реакция
также может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями.
При подозрении на внутриальвеолярное кровоизлияние следует рассмотреть вопрос о
срочном проведении обследования для подтверждения диагноза.

При
дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу
заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально
опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая
пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной
системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию,
вызванную Pneumocystis jirovecii.

В
случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие
иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если
она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до
12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного,
проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной
против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими
вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Также
вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему возможно
искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические
процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если
на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи,
кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо
немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально
фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки
кишечника.

Такие
симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление
слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье,
геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих
осложнений.

При
выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества
жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода
полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве
следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость
следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения
препарата.

Особую
осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым
сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без
предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как
и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие
синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными
новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо
предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение
метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска
развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Недостаточность
фолиевой кислоты может усиливать токсическое действие метотрексата (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременно
применение фолиевой кислоты или фолиниевой кислоты может снижать токсическое
действие метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и
повышение уровня печеночных ферментов). Перед применением препаратов фолиевой
кислоты рекомендуется проверить концентрацию витамина В12, поскольку
потребление фолата может маскировать состояние дефицита витамина В12
и, особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.

Следует
особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой
терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация
также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве,
поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации
(выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до
разрешения этих состояний.

Описаны
случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими
дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом
(без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При
применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться
появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития
воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется
прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического
вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.

Следует
соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с
активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом
иммунодефицита противопоказано.

При
повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата
значительно замедляется.

Препарат
Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом
лимфом). Нечасто сообщалось о развитии злокачественных лимфом у пациентов,
получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат
следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают
соответствующую терапию.

Изучается
использование режимов с высокой дозой для лечения новообразований вне
одобренных показаний; терапевтическая польза не доказана.

До
начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.
Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует
прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия
препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и
овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии
препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии
препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения
пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует
проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о
возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие
плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся
рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев
после отмены препарата. Поскольку
в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует
рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения.

Сообщалось
о возникновении тяжелых, иногда смертельных кожных реакций, таких как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после
однократного или длительного применения метотрексата.

На
фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов
кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не
следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению
или злоупотреблять лампой УФ‑облучения (возможна реакция
фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на
фоне УФ‑облучения во время лечения метотрексатом.

При
терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его
метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики
данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания
мочи до достижения pH
6,5–7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые
3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида
(500 мг перорально четыре раза в сутки).

На
фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита
(реактивация вируса гепатита В или С) с возможным летальным исходом. Также
описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В
случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного
гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследование.

По
результатам этих обследований лечение метотрексатом может быть признано
неподходящим для некоторых пациентов.

Кроме
того, при наличии таких неактивных хронических инфекций, как опоясывающий
герпес или туберкулез, следует соблюдать осторожность из-за их возможной
активации.

Наличие
плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии
цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH
мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение
концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции
препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие
необратимых последствий токсичности препарата.

Особую
осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их
состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста,
на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении
пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными
протоколами.

У
педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие
выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2)
доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как
генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие
лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении
инструментальных исследований у таких пациентов.

При
применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой
неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе
изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств
(включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов.
Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

Также
описаны случаи развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
у пациентов, принимающих метотрексат, в основном в сочетании с другими
иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может заканчиваться летальным исходом и
должна приниматься во внимание при дифференциальной диагностике пациентов с
иммуносупрессией, у которых была впервые выявлена или было отмечено ухудшение
неврологической симптоматики.

При
применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно
применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42–48 ч после
введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от
величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при
необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной
продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно
с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного
контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной
концентрации препарата.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Из-за
вероятности проявления таких нежелательных реакций, как сонливость, головная
боль, повышенная утомляемость и головокружение (вертиго), следует соблюдать
осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Эти эффекты
могут усиливаться при совместном употреблении алкоголя. При появлении описанных
нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов
деятельности.

Специальные меры предосторожности при
уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки
препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для
приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны
уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации
отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов
уничтожения опасных отходов.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C

Срок годности от даты производства

3 года

Хранятся в холодильнике

Нет

Владелец регистрационного удостоверения

П N015225/03 (29.09.2021) — Сандоз д.д. (Словения) — действует

Описание лекарственной формы

Прозрачный
раствор желтого цвета.

Форма выпуска

раствор для инъекций

Источник

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять не ежедневно, а один раз в неделю. Рекомендуется зафиксировать определенный день недели для еженедельного введения препарата.
Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

За пациентами, проходящими терапию препаратом Метотрексат, следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.

Препарат Метотрексат должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Использование препарата Метотрексат у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у пациентов этой группы (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Ввиду возможного развития тяжелых, или даже летальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.

Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее — не реже одного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена!

1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (выявления стоматита, фарингита).

2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.

3. Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований, или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

Целесообразность проведения биопсии печени у пациентов с псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности.

Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или химических веществ, длительное предшествующее применение метотрексата, либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.

Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13 — 20 % пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности «печеночных» ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или, по крайней мере, существенно сократить употребление алкоголя (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты, проявляющие гематологическую токсичность (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность «печеночных» ферментов и показатели общего анализа крови с определением количества тромбоцитов.

4. Контроль функции почек: необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае почечной недостаточности следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.

В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы.

Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания, особенно сухой непродуктивный кашель, неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.

В случае заболевания легких необходимы немедленная постановка диагноза и отмена лечения метотрексатом.

Риск развития заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

Сообщалось о развитии у пациентов, проходивших лечение метотрексатом по ревматологическим и связанным с ними показаниям, легочного альвеолярного кровотечения. Это осложнение может быть также связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждения диагноза.

6. Метотрексат влияет на иммунную систему и, вследствие этого, может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (такими как Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации живыми вакцинами.

При развитии диареи и язвенного стоматита (которые могут быть результатом токсического воздействия метотрексата) терапию метотрексатом необходимо прервать, так как в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате перфорации кишечника.

У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких, как триметоприм/сульфаметоксазол).

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).

У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях отменить лечение. Перед началом терапии метотрексатом следует дренировать выпот из плевральной полости или асцит.

Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога. Сообщалось о развитии энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию метотрексатом; нельзя исключить возможность развития данных явлений у пациентов, проходящих лечение метотрексатом по неонкологическим показаниям.

Препарат содержит менее 1 мМоль (23 мг) натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на натриевой диете.

Источник

Почему для лечения используют Метотрексат?

Псориаз — это аутоиммунное заболевание, его лечение необходимо проводить с использованием цитостатиков, к ним относят метотрексат. Такой метод лечения набирает все большую популярность. Причиной этому является иммунодепрессивное свойство препарата. Он эффективен на любой стадии развития заболевания. Подавляя процесс деления кожных клеток, Метотрексат от псориаза является эффективным медицинским препаратом. Если сравнивать его действие с фолиевой кислотой, то можно заметить небольшую аналогию. Возможно лечение метотрексатом и других заболеваний:

image

Картинка с сайта: medcentr-maria.com

  • болезнь Крона;
  • злокачественные опухоли;
  • ревматоидный артрит.

Метотрексат — это аналог фолиевой кислоты. Препарат не дает организму выделять те вещества, которые существуют в организме больного псориазом, блокирует синтез белка, ДНК, РНК, а также регулирует активность лимфоцитов.

Лекарство назначают в следующих случаях:

  • ногтевые пластины рук или ног подвержены разрушению;
  • если поражено более 20% кожного покрова;
  • при тяжелых формах заболевания (псориатический артрит, атипичный псориаз и псориатическая эритродермия).

Перед тем как начать лечение, пациент проходит полное обследование, и лишь после этого специалистом назначается необходимое лечение.

Лекарство существует в двух формах: в таблетках и ампулах.

Инструкция по применению указывает, что принимать таблетки надо целиком, запивая небольшим количеством воды.

Если Метотрексат при псориазе вводят внутримышечно или внутривенно, то врач назначает дозировку, исходя из массы тела, возраста и общего состояния.

Продолжительность назначенного лечения напрямую зависит от состояния пациента. Обычно улучшение состояния происходит через 6-8 недель. Если действие препарата положительно влияет на самочувствие пациента, тогда дозу снижают до минимума.

Если в течение 1-2 месяцев улучшения не наступило, то препарат отменяют.

Выводится большая часть Метотрексата в основном через мочу, а остальная часть выходит с желчью.

Инструкция по применению и. Применение метотрексата.

При лечении псориаза. По мнению специалистов, аутоиммунные патологии данный препарат лечит по особенной схеме, которая отличается от той, какая назначается для борьбы с раковыми опухолями.

Нужно помнить, что «золотой таблетки» для лечения псориаза не существует, и нужно доверять дерматовернерологу и его назначениям, он выберет самый подходящий метод, подойдя к борьбе с заболеванием индивидуально.

Либо принимают единовременно всю дозу, либо делят на 3 приёма, разделённых 12 часами. Принимать Метотрексат при псориазе, или нет – это решение должен принимать пациент, проконсультировавшись предварительно с лечащим доктором.

Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату. Все кожные симптомы исчезли, от красноты и шелушения не осталось и следа.

Результатом я доволен, но публично рекомендовать Метотрексат не стану.

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях. судороги; при использовании в высоких.

Ниже приводится общий обзор МТХ, ориентированный на его применение в дерматологической практике. Содержимое флакона в 1 мл состоит из: По отзывам пациентов, курс лечения австрийским Метотрексатом-Эбеве следует проводить под тщательным медицинским контролем.

Большинство таблеток, которые мы принимаем при псориазе, направлены на укрепление иммунитета. Хотя он в настоящее время широко не доступен, его следует использовать по возможности.

Он доступен в форме таблеток по 2,5 мг и ампул по 12,5 или 25 мг. Тем не менее, МТХ значительно дешевле и новые исследования в фармакогеномике могут позволить более индивидуальный подход к его использованию.

Дерматологи использовали противоопухолевый препарат метотрексат (МТХ, amethopterin) для лечения различных кожных заболеваний, наиболее заметным из которых является псориаз.

Этим лекарством в XX веке лечили только онкологические заболевания. При такой ситуации действенность химиотерапии перевешивает урон от неё.

Метотрексат является цитостатическим препаратом, который способствует подавлению быстрого деления клеток на коже. Метотрексат является эффективным и относительно безопасным методом лечения при некоторых дерматозах.

Полная информация по препарату Метотрексат. Дозы и сроки.

При псориазе начальные дозы. Действующее вещество Метотрексата имеет свойство маскировать некоторые виды молекул, из-за чего иммунные клетки не могут их найти, таким образом исключается воспаление, которое приводит к появлению бляшек.

Описан один случай у старой женщины, у которой дерматоз был устойчив к терапии дапсоном, сульфапиридином, сульфаметоксипиридазином, азатиоприном, колхицином, и преднизолоном по отдельности или в сочетании.

Но уже через несколько дней у меня появились признаки аллергии. Желанного эффекта от лечения я не добилась».

«Принимал Метотрексат согласно назначению своего врача. Но не отказывайтесь от диагностических проб, контролирующих восприятие лекарства организмом, и обязательно обращайтесь к врачу при появлении отрицательных изменений здоровья.

Сочетание Метотрексата с противовоспалительными нестероидами, аспирином, разными салицилатами и производными пропионовой, индолуксусной и фенилуксусной кислоты вызывает тяжелую интоксикацию.

Поскольку МТХ используется при псориазе в течение всей жизни, врачи должны учитывать стоимость лечения. Лепра — микобактерия лепры поражает кожу и периферические нервы.

Хронический лихеноидный питириаз (PLC) поражает детей и представляет эритематозные, шелушащиеся пятна и плоские папулы с медленной эволюцией в течении месяцев.

Метотрексат действует комплексно, что очень важно при борьбе с тяжелыми формами. В 24-недельном исследовании оральный МТХ (в среднем 15 мг / неделю) привел к улучшению симптомов у 52% из 11 пациентов, а у 8 из 9 пациентов продолжительность улучшения наблюдалась через 12 недель после отмены МТХ.

В одном из наблюдений МТХ (5-7,5 мг / неделю) позволил отменить стероиды через 2 месяца и привел к заметному улучшению в поражениях кожи в течение 6 месяцев у пациента с типом I реакции.

Описание действующего вещества Метотрексат. применение.

печени и/или почек дозы. Дисгидроз или дисгидротическая экзема проявляется зудом, везикулярной сыпью.

У некоторых пациентов лечение псориаза при помощи Метотрексата осложняется неблагоприятными побочными реакциями: При проведении комбинированной терапии побочные явления могут усиливаться ввиду собственных негативных реакций каждого отдельного медикамента.

Больные должны знать, что лекарство в некотором роде токсично. Редкость этих заболеваний, вероятно, препятствует более надежным исследованиям.

Обзоры литературы свидетельствуют о преимуществах метотрексата при других дерматологических заболеваниях. Еще одно исследование сообщает о 9 пациентах (100%) ответивших на оральный метотрексат (10-20 мг / неделю) в течение 3-7 недель, а 6 пациентов достигли полной ремиссии, длившейся 3 месяца.

Такой метод применяют для усиления эффекта применения лекарства. МТХ широко используется при псориатической эритродермии, псориатическом артрите, остром пустулезном псориазе, а также обширном псориазе.

Дерматологи советуют использовать данный препарат при различных формах псориаза, как при пустулезной и эритродермической формах, так и при псориатическом артрите.

Ответ наблюдался только на МТХ (7,5-10 мг / неделю) плюс преднизолон.

Найти и купить препарат Метотрексат в аптеках России. При лечении Метотрексатом псориаза и ревматических заболеваний дополнительно. Этот препарат принимает мой ребенок при ревматоидном артрите уже несколько лет. Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Метотрексат противопоказан при следующих состояниях: — Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина Взрослые: Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. При назначении препарата Хумира терапия аминосалицилатами, ГКС и/или иммуномодуляторами (6-меркаптопурин и азатиоприн) может быть продолжена.

Инструкция по применению и аннотация к. Цена на МЕТОТРЕКСАТ.

При лечении псориаза. Попытки бороться с ним народными методами или лекарственными травами успеха не принесли.

Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Помогают в лечении моноклональные антитела при псориазе, они уничтожают очаг заболевания.

Метотрексат – это препарат группы цитостатиков, назначаемый для системного лечения псориаза. Пациенту будет назначен укол один в неделю и прием нескольких таблеток метотрексат.

Если курс медикаментом был уже пройден, то отложите зачатие минимум на 3 месяца. Как и любым средством, им навсегда вылечить недуг невозможно.

Методжект – описание препарата, инструкция по применению, отзывы. При псориазе применение метотрексата позволяет замедлить значительно.

Перед началом лечения доктор должен рассказать пациенту обо всех показаниях и противопоказаниях, симптомах интоксикации организма. Поэтому в период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов. Мне 64 года Принимаю метотрексат от РА 4 года Начала с7,5мг.

а смерт наступтло как врачи утверждали от метотрексата . Конец приходит очень жуткий Мне 58 лет,принимаю метотрексат 11 лет и пока жива.

Пейте обязательно фолиевую кислоту,омез для защиты желудка. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед.

), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением.

Использование высоких доз препарата опасно для организма. Токсичность препарата не позволяет назначать его детям, истощенным взрослым и будущим матерям, как бы они не страдали от псориаза.

Псориаз – стадии, причины, симптомы псориаза,

По теме Лечение псориаза — обзор эффективных средств. Необходимые минерали и витамины при. Не рекомендуется назначать лекарство со следующими препаратами: Совместный прием приведет к повышенному содержанию в плазме средства «Метотрексат» (отзывы при псориазе показывают, что вылечить кожный недуг удается достаточно быстро). Лечение псориаза Метотрексатом возможно с помощью уколов и таблеток. Токсичность препарата не позволяет назначать его детям, истощенным взрослым и будущим матерям, как бы они не страдали от псориаза. Женщинам и мужчинам в период приема препарата необходимо позаботиться о надежных способах контрацепции. Использование высоких доз препарата опасно для организма.

image

Картинка с сайта: medcentr-maria.com

Почему для лечения используют Метотрексат?

Судя по тому, что вы сейчас читаете эти строки — победа в борьбе с этим недугом пока не на вашей стороне…

В редких ситуациях врач-дерматолог может прописать принимать Метотрексат от псориаза по одной таблетке до четырех раз в сутки. Помимо приема такого лекарственного препарата, для увеличения эффективности лечения может быть назначен Пирогенал.

Но все это должно проходить под чутким контролем специалиста. Такая схема лечения псориаза требует постоянного контроля на количество содержащихся в крови тромбоцитов и лейкоцитов.

Для этого необходимо будет через день сдавать общий анализ крови. После окончания общего курса лечения — каждый месяц.

Если принимать лекарственный препарат, следуя всем назначениям врача-дерматолога, то передозировка исключена.

Передозировку определить можно только путем сдачи анализов. Внешние или какие-либо другие ее проявления отсутствуют.

В случае если результаты анализов показали, что произошла передозировка во время лечения псориаза Метотрексатом, стоит максимально быстро назначить фолинат кальция.

Его объем должен равняться дозировке Метотрексата. Дозировку данного антидота определяют в зависимости от концентрации средства от псориаза в крови.

Применению Метотрексата должен сопутствовать тест на рН мочи. Проводить его следует каждые 5 ч. Прекратить антидотную терапию можно будет только в случае, если показатель количества средства от псориаза в крови опустится до 0,04 мкмоль, а рН будет в границах 6-7 единиц.

Данному заболеванию подвержены не только люди пожилого возраста, но и молодежь. Объясняется это тем, что уровень загрязнения окружающей среды сильно вырос, а пища, которая употребляется людьми каждый день, содержит много химических добавок, красителей и гормонов.

Все эти факторы и провоцируют появление аутоиммунного заболевания — псориаза.

Лечение патологии зависит от многих факторов, среди них:

  • возраст пациента;
  • место поражения и его размер;
  • степень тяжести обострений;
  • тип, к которому относится псориаз;
  • патологии, которые сопровождают недуг.

Схемы проведения лечения могут быть различными и индивидуальными. В связи с высокой токсичностью препарата лечение проводится строго под наблюдением врача, у которого есть опыт химиотерапии антиметаболитами.

В течение всего курса терапии пациент сдает анализы мочи и крови, и если есть противопоказания (по результатам исследований), лечение сразу отменяют.

Во время терапии следует отказаться от алкоголя, меньше пребывать под солнечными лучами, отказаться от лекарств, которые негативно влияют на печень.

Запрещаются любые стоматологические вмешательства до завершения лечения Метотрексатом.

В случае кровотечений или при обнаружении крови в моче или кале необходимо сразу же сообщить об этом лечащему врачу.

Периоды беременности и кормления грудью, болезни почек, печени и костного мозга являются вескими аргументами против осуществления лечения метотрексатом.

Беременность, кстати, является случаем особенным. Приём лекарства может спровоцировать в лучшем случае выкидыш. В худшем – рождённый ребёнок может иметь какие-либо уродства и внешние недостатки.

Если беременность наступила в процессе лечения, следует поставить вопрос о её прерывании, иначе – опять же – имеется вероятность чудовищного воздействия на будущего ребёнка.

Значительные дозы лекарства выделяются с молоком кормящей матери, а потому на время приёма метотрексата кормление малыша грудью ради его безопасности лучше прекратить.

Инструкция по применению указывает, что «Метотрексат» не может использоваться в следующих случаях:

  • при подтвержденной дисфункции печени и почечной системы;
  • в период обострения инфекционного заболевания;
  • при диагностированном лейкозе; проблемах гематологии;
  • имеющейся ВИЧ-инфекции;
  • непереносимости компонентного состава лекарства;
  • в детском возрасте (запрещен к использованию у деток до трех лет);
  • женщинам, ожидающим и кормящим ребенка.

С осторожностью назначается при следующих патологиях:

  • брюшной водянке (асците);
  • язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • различных инфекциях, как в острой стадии, так и период обострения хронической формы;
  • подагре;
  • признаках язвенного колита;
  • наличии камней в почках.

Мазь в комплексной терапии

Использование мази от псориаза является частью лечения заболевания. Чаще всего ее применяют при поражении ногтей на руках и ногах. Мазь наносят тонким слоем на пораженный участок несколько раз в день. Существуют гормональные и негормональные мази.

Негормональные средства не вызывают привыкания, поэтому их лучше всего применять в комплексном лечении псориаза. Благодаря их использованию при постоянных кожных заболеваниях состояние пациента может значительно улучшиться.

Мазь помогает создать условия для того, чтобы достигнуть длительной ремиссии.

Какие осложнения могут быть?

Препарат может вызвать ряд побочных действий, среди них:

  • снижение артериального давления;
  • головокружения, сонливость;
  • осложнения в виде судорог, паралича, психоэмоциональных нарушений;
  • анемия;
  • тошнота, рвота, гепатит, анорексия, панкреатит, гингивит, фарингит, цирроз печени, цистит, почечная недостаточность;
  • во время беременности может привести к дефектам плода и выкидышу;
  • нарушение менструального цикла;
  • кашель, одышка, лихорадка, а в редких случаях обструктивная болезнь легких;
  • нарушение зрения, катаракта, конъюнктивит;
  • зуд, сыпь, нарушение пигментации, жжение;
  • аллергические реакции.

Частые вопросы

Каковы основные принципы применения метотрексата при лечении псориаза?

Основной принцип применения метотрексата при лечении псориаза заключается в его антипролиферативном и иммунодепрессивном действии, которое помогает уменьшить скорость деления клеток кожи и снизить воспаление.

Какие дозы метотрексата обычно используются при лечении псориаза?

Дозы метотрексата при лечении псориаза могут варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, но обычно начальная доза составляет 7,5-15 мг в неделю, которая затем может быть увеличена в зависимости от эффективности и переносимости препарата.

Какие основные побочные эффекты могут возникнуть при применении метотрексата для лечения псориаза?

Основные побочные эффекты метотрексата при лечении псориаза могут включать тошноту, рвоту, анемию, повышенную чувствительность к инфекциям, а также повышенный риск развития печеночной и почечной недостаточности. Поэтому важно строго соблюдать рекомендации врача и регулярно проходить медицинский контроль.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед началом применения метотрексата для лечения псориаза обязательно проконсультируйтесь с врачом-дерматологом или ревматологом. Только специалист сможет определить подходящую дозировку и режим приема с учетом индивидуальных особенностей организма.

СОВЕТ №2

Следуйте инструкциям по применению метотрексата строго по назначению врача. Не изменяйте дозировку или режим приема без его разрешения, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам и ухудшению состояния.

СОВЕТ №3

При приеме метотрексата для лечения псориаза регулярно проходите контрольные обследования и анализы под наблюдением врача. Это поможет своевременно выявить любые изменения в организме и корректировать лечение, если это необходимо.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest

0 комментариев
Старые
Новые Популярные
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
  • Инструкция по работе в электронном бюджете минфина
  • Хайрабезол инструкция по применению взрослым отзывы
  • Вымпел 80 пускозарядное устройство инструкция
  • Инструкция лего майнкрафт 21176
  • Должностная инструкция заведующего спортивным залом в школе