Миртазапин инструкция по применению отзывы побочные эффекты

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, заторможенность, эмоциональная лабильность, изменения ментальности, ажитация, тревожность, апатия, галлюцинации, деперсонализация, враждебность, мания, эпилептические припадки, головокружение, вертиго, гиперестезия, судороги, тремор, миоклонус, гиперкинез, гипокинезия. Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения — гранулоцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, апластическая анемия, тромбоцитопения. Со стороны обмена веществ: небольшое повышение аппетита и увеличение массы тела; в единичных случаях — отеки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — ортостатическая гипотензия. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запоры, повышение аппетита, увеличение массы тела, сухость во рту, жажда, боли в животе; в единичных случаях — повышение активности трансаминаз печени. Со стороны половой системы: снижение потенции, дисменорея. Прочие: кожные высыпания, крапивница, гриппоподобный синдром, удушье, отечный синдром, миалгия, боли в спине дизурия.

Клинические особенности применения миртазапина (Миртазонала)

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Эффективная фармакотерапия в неврологиии и психиатрии»; № 3; июнь, 2010; стр. 16-20.

А.В. Павличенко
Кафедра психиатрии и медицинской психологии Российского государственного медицинского университета, Москва

В настоящее время на отечественном рынке представлены антидепрессанты разных фармакологических групп. Ряд из них широко используется в клинической практике и достаточно известны как психиатрам, так и врачам общей практики. В первую очередь, это относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). Другие препараты менее известны, несмотря на имеющиеся в литературе данные и большой опыт их использования зарубежными коллегами при различных психических расстройствах. К одним из таких антидепрессантов относится миртазапин (Миртазонал).

По химической структуре он близок к миансерину (6-азамиансерин), препарат слабо блокирует обратный захват норадреналина, является антагонистом пресинаптических и постсинаптических альфа-2-адренорецепторов и постсинаптических С-2 и С-3-серотониновых рецепторов и, следовательно, избирательно потенцирует воздействие серотонина на С-1-серотониновые рецепторы (38). Таким образом, препарат обладает смешанным норадреналин — и серотонинпозитивным действием и практически лишен адренолитических и холинолитических свойств, но обладает умеренным антигистаминным эффектом. Блокада серотониновых рецепторов типа 2А и 2С способствует выделению в головном мозге дофамина и норадреналина. Таким образом, миртазапин относится к антидепрессантам «тройного действия», восполняющим дефицит серотонина, норадреналина, дофамина (3). В отличие от миансерина, препарат мало влияет на альфа-1-адренорецепторы и не обладает периферическим серотонинолитическим действием.

Миртазапин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность составляет около 50%. Пик концентрации в крови достигается через 2 часа после приема таблеток. Равновесная концентрация устанавливается в течение 3-5 дней. 85% препарата связывается с белками плазмы крови. Деметилмиртазапин также фармакологически активен, как и исходное вещество. Изоэнзимы Р-450, по-видимому, не участвуют в метаболизме препарата, что позволяет избежать многочисленных взаимодействий. Период полувыведения из плазмы составляет 20-40 часов. Полностью доза выводится примерно через 4 дня, причем 85% с мочой и 15% с калом. Около 4% препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Спектр психотропной активности миртазапина определяется тимоаналептическим эффектом с седативным компонентом, особенно выраженным в начале терапии. В клинике препарат обнаружил отчетливые анксиолитические и гипнотические свойства, а также умеренные, отставленные по времени наступления, активизирующие свойства, что позволяет отнести его к сбалансированным антидепрессантам с некоторым преобладанием седативного компонента. Было проведено несколько плацебо-контролируемых исследований эффективности миртазапина при депрессивных состояниях в сравнении трициклическими антидепрессантами. Во всех исследованиях миртазапин по эффективности превосходил плацебо и демонстрировал одинаковую эффективность с ммитриптилином при тяжелых депрессиях при значительно лучшей переносимости (22, 30, 39, 47). При этом оба препарата действовали преимущественно на депрессивное настроение и другие, ассоциированные с депрессией симптомы, такие как тревога, сон, вегетативные дисфункции. При сравнении миртазапина с имипрамином оказалось, что при одинаковой общей эффективности при лечении тяжелых депрессий Миртазапин оказался эффективнее имипрамина в отношении таких депрессивных кластеров как «сон» и «тревога/ажитация», что позволяло при приеме миртазапина избегать сопутствующей анксиолитической и гипнотической терапии (16). Сравнительные исследования эффективности при депрессиях миртазапина с некоторыми из СИОЗС (Циталопрам, Сертралин, Пароксетин, Флуоксетин) показали, что миртазапин превосходил все из указанных препаратов в скорости наступления эффекта (10, 11, 44, 46), а у пациентов с сопутствующей инсомнией только миртазапин улучшал объективные параметры сна (6, 9, 46). Показана эффективность миртазапина в лечении депрессий с соматическими симптомами (20). При доминировании в клинической картине депрессий астеноанергической симптоматики монотерапия миртазапином оказалось менее эффективной (4).

Хотя миртазапин и не является гипнотиком, в случае инсомнии с сопутствующими депрессивными симптомами или у больных с депрессивными симптомами в прошлом целесообразно его назначение в малых дозах, где он укорачивает период засыпания и увеличивает его длительность (41, 45). Для пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией особенно важна способность Миртазапина контролировать ранние пробуждения, поскольку именно в эти часы чаще всего происходят сердечно-сосудистые катастрофы (8).

Особо следует остановиться на исследованиях, посвященных использованию Миртазапина при неэффективности других антидепрессантов. Такие данные были получены в отношении ТЦА и СИОЗС. Эффективность Миртазапина при неэффективности предшествующей терапии ТЦА составляет 50-60 %. При этом уже на второй неделе лечения у больных отмечается отчетливая редукция идеаторной и моторной заторможенности, что превосходит данные показатели у нерезистентных больных (7). У резистентных к лечению СИОЗС депрессивных больных перевод на миртазапин приводил к выраженному улучшению в 40-50 % случаев (19, 43), причем показано, что при этом не было необходимости в соблюдении washout периода. Другим способом преодоления терапевтической резистентности при депрессивных состояниях является совместный прием двух антидепрессантов. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что добавление миртазапина к амитриптилину минимально меняет фармакокинетику обоих препаратов, а уровень ремиссии после 4-х недель совместного приема достигает 45% (17, 36). Близкие показатели уровня ремиссий были получены при совместном приеме пароксетина и миртазапина (48%), флуоксетина и миртазапина (52%), венлафаксина и миртазапина (58%) (13, 33).

Хорошие результаты были получены при профилактическом применении Миртазапина у больных с реккурентной депрессией (26, 29). Рецидивы депрессивной симптоматики при приеме миртазапина в течение года наблюдаются не более, чем у 10 % пациентов, при этом миртазапин играет меньшую роль в начальном периоде противорецидивной терапии (26, 29).

Благодаря хорошему спектру переносимости, миртазапин в последние годы используется при лечении депрессий при соматических и неврологических заболеваниях. При коморбидности большого депрессивного расстройства и височной эпилепсии прием Миртазапина значительно смягчал депрессивные симптомы к концу первого месяца терапии, не приводя к увеличению припадков и изменению дозы основных антиконвульсантов в крови (24, 37). В одном мультицентровом исследовании показано, что лечение постинфарктных депрессий Миртазапином может не только уменьшить депрессивные симптомы, но и значительно улучшить прогноз и качество жизни у этих больных (15). В другом исследовании Миртазапин был добавлен к базовой терапии у онкологических больных со стойким болевым синдромом: Миртазапин при этом приводил к улучшению качества жизни этих больных и смягчал болевой синдром (40). Были получены данные относительно эффективности миртазапина и при других болевых синдромах. Миртазапин, наряду с амитриптилином, признается препаратом первого выбора при лечении хронической головной боли напряжения (9, 27). Успех антидепрессантов при этом связывают с усилением активности антиноцицептивной системы, угнетение которой имеет место при болевых синдромах. Кроме того, миртазапин может приводить к урежению частоты мигренозных приступов и уменьшению хронических дорзалгий (9).

Известно, что значимыми признаками депрессивных состояний у лиц пожилого и старческого возраста является выраженность тревожных расстройств и когнитивных дисфункций. В нескольких исследованиях отмечается, что миртазапин приводит к исчезновению трудностей засыпания, восстановлению продолжительности и глубины ночного сна, а также к уменьшению слезливости уже к 1-2 неделям лечения, а концу 4 недели лечения процент респондеров достигает 60-70 % (95). В плацебо-контролируемых исследованиях с использованием пароксетина в качестве препарата сравнения показано преимущество миртазапина по ряду показателей, в первую очередь по степени редукции тревоги (34, 35). Применение миртазапина не сопровождается снижением когнитивных возможностей пожилых пациентов. Более того, препарат оказывает позитивное влияние на интегративные психофизиологические параметры внимания, улучшает объем оперативной памяти (1, 5).

Хорошо себя зарекомендовал миртазапин и в качестве средства купирования депрессивных расстройств в структуре алкогольного абстинентного синдрома. Миртазапин приводил к нормализации сна, обладал вегетостабилизирующим и соматотропным эффектом, а также создавал благоприятные условия для проведения психотерапии (2, 25). Миртазапин также можно рекомендовать для купирования субдепрессивных расстройств при проведении длительной противорецидивной терапии во время ремиссии у больных алкоголизмом (2). Показана его высокая эффективность и хорошая переносимость при нарушениях сна в структуре метамфетаминового абстинентного синдрома (28).

Есть единичные указания на возможность использования миртазапина при тревожно-фобических состояниях, в частности при паническом расстройстве. Миртазапин приводит к снижению частоты панических атак, начиная со 2 недели лечения, с максимальным развитием эффекта к 8 неделе (14). В одном исследовании миртазапин при терапии панического расстройства продемонстрировал такую же эффективность, что и флуоксетин (32). Однако следует признать, что миртазапин для лечения обсессивно-фобических расстройств изучен недостаточно.

Были получены данные о возможности миртазапина значительно уменьшать негативные симптомы у больных шизофренией, получавших лечение галоперидолом. Антидефицитарную активность миртазапина не являлась производной от улучшения настроения (12). Низкие дозы миртазапина можно рекомендовать в качестве средства лечения нейролептической акатизии (31).

Миртазапин применяется в средних дозах 15-45 мг/сут. Начальная доза составляет 15 мг/сут., через 4 дня ее увеличивают до 30 мг/сут., через 10 дней при отсутствии эффекта ее можно увеличить до 45 мг/ сут. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 60-80 мг/сут. Достаточно длительный период полувыведения позволяет назначать препарат один раз в сутки, как правило, на ночь. Эффект развивается постепенно, обычно на 2-3-й неделе терапии, но лечение препаратом следует продолжать еще в течение 4-6 месяцев.

По сравнению с трициклическими антидепрессантами препарат хорошо переносится и поэтому может применяться у пожилых больных. Среди побочных явлений наиболее часто отмечаются преходящая дневная сонливость (исчезает в течение первой недели лечения по мере адаптации к препарату или после уменьшения дозы), сухость слизистых оболочек полости рта, а также увеличение аппетита и веса тела. Значительно реже встречаются такие симптомы как потливость, головная боль, тахикардия, тошнота. Причем наибольшее число нежелательных эффектов приходится на первые 2 недели терапии, со значительным их уменьшением к 3-4 недели лечения.

Противопоказаниями к лечению препаратом являются почечная и печеночная недостаточность. Не рекомендуется применять миртазапин в сочетании с ингибиторами МАО и в период беременности.

Несмотря на широкий спектр психотропной активности, в практике отечественной психиатрии миртазапин используется достаточно редко, что в первую очередь связано с одной из самых высоких среди всех антидепрессантов стоимостью оригинального препарата миртазапина- Ремерона (3). В последнее время на российском рынке появился значительно более доступный дженерик — Миртазонал, производимый известной исландской компанией Actavis. Миртазонал выпускается в соответствии с европейским стандартом качества GMP, в его производстве используются безопасные вспомогательные вещества. Доступны данные о биоэквивалентности Миртазонала и Ремерона. Таким образом, очевидно, что с появлением в России качественного дженерика Миртазонала, ничем не уступающего оригинальному препарату, но значительно более доступному по цене, уникальный по спектру психотропной активности антидепрессант «тройного действия» миртазапин станет более широко использоваться в общепсихиатрической и наркологической практике.

Литература

1. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Спасова С.А., Файзуллоев А.З. Влияние Ремерона на когнитивные функции больных с непсихотическими депрессивными расстройствами. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. Т. 4. № 1. С. 25-30.
2. Гофман А.Г., Носатовский И.А., Крылов Е.Н., Понизовский П.А. Ремерон в терапии больных алкогольной зависимостью. // Наркология. 2004. № 2. С. 45-51.
3. Дробижев М.Ю., Кикта С.В. Как использовать Миртазапин в клинической практике? // Социальная и клиническая психиатрия. 2009. Т. 19. № 2. С. 60-66.
4. Козырев В.Н., Зеленина Е.В., Лебедева О.И. Эффективность и переносимость препарата «Ремерон» (Миртазапин) при длительном лечении депрессивных состояний. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. Т. 5. № 5. С. 201-204.
5. Михайлова Н.М., Колыхалов И.В., Калын Я.Б., Жириков Г.А. Опыты применения Ремерона в геронтопсихиатрии. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. Т. 3. № 2. С. 57-61.
6. Морозов П.В. Клинические особенности действия Миртазапина (Ремерона). // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. 7 (4).
7. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Граненов Г.М. и др. Эффективность и переносимость миртазапина (Ремерон) при умеренной и тяжелой депрессии и депрессиях, резистентных к первому курсу терапии трициклическими антидепрессантами. // Новые достижения в терапии психических заболеваний. Москва. 2002. М. 2002. С. 278-291.
8. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России».
9. Филатова Е.Г., Ковров Г.В., Батанова Е.Г. и др. Ремерон в неврологической практике. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. С. 6-10. Приложение № 1.
10. Agren H., Skarstein J., Belike K., Schutte A.-J., Leinonen. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram in major depression: a double-blind, randomized. // 152nd Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Washington DC. USA. 15-20th May. 1999.
11. Behnke K., Sogaard J., Martin S., Bauml J., Ravindran A.V., Agren H., Vester-Blokland E.D. Mirtazapine orally disintegrating tablet versus sertraline: a prospective onset of action study.// J. of Clin. Psychopharm. 2003. Vol. 23, № 4. P.: 358-354.
12. Berk M., Ichim C., Brook S. Efficacy of mirtazapine add on therapy to haloperidol in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia: a double-blind randomized placebo-controlled study. // Int. Clin. Psychopharm. 2001. Vol. 16. № 2. P.: 87-92.
13. 13.Blier P., Ward H.E., Tremblay P., Laberge L., Hebert C., Bergeron R. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressive disorder: a double-blind randomized study.// Am J Psychiatry. 2010 Mar. 167 (3): 281-8. Epub. 2009 Dec. 15.
14. Boshuisen M.L., Slaap B.R., Vester-Blokland E.D., den Boer J.A. The effect of mirtazapine in panic disorder: an open label pilot study with a single-blind placebo run-in period. // Int.l Clin. Psychopharm. 2001. Vol. 16. № 6. P.: 363-368.
15. Brink R.H., van Melle J.P., Honig A., Schene A.H., Crijns H.J., Lambert F.P., Ormel J. Treatment of depression after myocardial infarction and the effects on cardiac prognosis and quality of life: rationale and outline of the Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT). // Am. Heart J. 2002. Vol. 144. № 2. P. 219-225.
16. Bruijn J.A., Moleman P., Mulder P.G., van den Broek WW. Depressed in-patients respond differently to imipramine and mirtazapine. // Pharmacopsychiatry. 1999. Vol. 32. № 3. P. 87-92.
17. Carpenter L.L., Yasmin S., Price L.H.. A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augementation with mirtazapine. // Biol.l Psychiatry. 2002. Vol. 51. № 2. P. 183-188.
18. Fava M., Dunner D.L., Greist J.H., Preskorn S.H., Trivedi M.H., Zajecka J., Cohen M. Efficacy and safety of mirtazapine in major depressive disorder patients after SSRI treatment failure: an open-label trial. // J. of Clin.l Psych. 2001.Vol. 62. № 6. P. 413420.
19. Fava M., Greist J.H., Preskorn S.H., Trivedi M.H., Zajecka J.M., Cohen M, Dunner DL. An open-label study with mirtazapine in depressed patients who are SSRI treatment failures. // 152nd Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Washington DC. USA. 15-20th May. 1999.
20. Kang E.H., Lee I.S., Chung S.K., Lee S.Y., Kim E.J. Mirtazapine versus venlafaxine for the treatment of somatic symptoms associated with major depressive disorder: a randomized, open-labeled trial.// Psychiatry Res. 2009. Sep. 30. 169 (2): 118-23.
21. Kasper S. Clinical Efficacy of Mirtazapine. // 8th European College of Neuropsychop-harmacology Congress. Venice. Italy. 30th September-4th October. 1995.
22. Kasper S., Zivkov M., Roes K.C., Pols A.G. Pharmacological treatment of severely depressed patients: a meta-analysis comparing efficacy of mirtazapine and amitriptyline. // European Neuropsychopharmacology. 1997. Vol. 7. № 2. P.: 115-124.
23. Kremer C.M.E., Schutte A.J., Organon N.V.. Mirtazapine vs fluoxetine: Efficacy on symptoms associated with depression. // 11th European College of Neuropsychopharmacology Congress. Paris. France. 31st October-4th November 1998.
24. Kuhn K.U., Quednow B.B., Thiel M., Falkai P., Maier W., Elger C.E. Antidepressive treatment in patients with temporal lobe epilepsy and major depression: a prospective study with three different antidepressants. // Epilepsy & Behavior. 2003. Vol. 4. № 6. P.: 674-679.
25. Liappas J., Paparrigopoulos T., Malitas P., Tzavellas E., Christodoulou G. Mirtazapine improves alcohol detoxification.// J. of Psychopharm. 2004. Vol. 18. № 1. P. 88-93.
26. Nierenberg A.A., Quitkin F.M., Kremer C., Keller M.B., Thase M.E. Placebo-controlled continuation treatment with mirtazapine: acute pattern of response predicts relapse. // Neuropsychopharm. 2004. Vol. 29. № 5. P.: 1012-1018.
27. Martin-Araguz A., Bustamante-Martinez C., de Pedro-Pijoan J.M. Tratamiento de la cefalea tipo tension cronica con mirtazapina y amitriptilina. // Revista de Neurologia. 2003. Vol. 37, № 2. P. 101-105.
28. McGregor C., Srisurapanont M., Mitchell A. Symptoms and sleep patterns during inpatient treatment of methamphetamine withdrawal: a comparison of mirtazapine and modafinil with treatment as usual. // J Subst Abuse Treat. 2008 Oct. 35 (3): 334-42.
29. Montgomery S.A., Kremer C.M.E. Mirtazapine vs amitriptyline in relapse prevention: A placebo-controlled study. // Sixth World Congress of Biological Psychiatry. Nice. France. June 22-27. 1997.
30. Pinder R. Mirtazapine: A dual action anti-depressant which does not affect monoamine reuptake CONFERENCE ABSTRACT. // 9th European College of Neuropsychopharmacology Congress. Amsterdam. The Netherlands. 21st-25th September. 1996-1996.
31. Poyurovsky M., Epshtein S., Fuchs C., Schneidman M., Weizman R., Weizman A. Efficacy of low-dose mirtazapine in neuroleptic-induced akathisia: a double-blind randomized placebo-controlled pilot study.// J. of Clin. Psychopharm. 2003. Vol. 23. № 3. P.: 305-08.
32. Ribeiro L., Busnello J.V., Kauer-Sant’Anna M., Madruga M., Quevedo J., Busnello E.A., Kapczinski F. Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. // Brazilian J. of Medical & Biological Research. 2001.Vol. 34. № 10. P. 1303-1307.
33. Ruwe F.J.L., Smulders R.A., Kleijn H.J., Hartmans H.L.A., Sitsen J.M.A. Mirtazapine and paroxetine: A drug-drug interaction study in healthy subjects. // Hum. Psychopharm. 2001. Vol. 16. № 6. P. 449-459.
34. Schatzberg A., Kremer C., Rodrigues H. Mirtazapine versus paroxetine in elderly depressed patients. // 14th Annual Meeting of the American Association for Geriatric Psychiatry. 2001. 23rd-26th February. San Francisco. CA USA. 2001.
35. Schatzberg A.F., Kremer C., Rodrigues H.E., Murphy G.M. Jr, Mirtazapine vs. Paroxetine Study Group. Double-blind, randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed patients. // Am. J.l of Geriatric Psych. 2002. Vol. 10. № 5. P. 541550.
36. Sennef C., Timmer C.J., Sitsen J.M. Mirtazapine in combination with amitriptyline: a drug-drug interaction study in healthy subjects. // Human Psychopharm. 2003. Vol. 18. № 2. P. 91-101.
37. Sitsen J., Maris F., Timmer C. Drug-drug interaction studies with mirtazapine and carbamazepine in healthy male subjects. // Europ. J.l of Drug Metabolism. 2001. Vol. 26. № 1-2. P. 109-121.
38. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharma-cology: neuroscientific basis and practical application. 3 nd ed. Cambridge University Press. 2008. 1117 p.
39. Stahl S.M., Wingard P. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled studies of mirtazapine vs amitriptyline. // Sixth World Congress of Biological Psychiatry. Nice. France. June 22-27. 1997.
40. Theobald D.E., Kirsh K.L., Holtsclaw E., Donaghy K., Passik S.D. An open-label, crossover trial of mirtazapine (15 and 30 mg) in cancer patients with pain and other distressing symptoms.// J. of Pain & Symptom Management. 2002. Vol. 23. № 5. P.: 442-447.
41. Thase M.E. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry 1999. 60 (suppl. 17): 28-31.
42. Thase M.E., Kremer C., Rodrigues H. Mirtazapine versus sertraline after ssri nonresponse. // 52nd Institute on Psychiatric Services. 2000 October 25-29th. Philadelphia. PA. USA. 2000.
43. Thase M.E., Nierenberg A.A., Keller M.B., Panagides J., Relapse Prevention Study Group. Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive relapse: a placebo-controlled double-blind trial of recently remitted high-risk patients. // J. of Clin. Psych. 2001. Vol. 62. № 10. P.: 782-788-92.
44. Wade A., Crawford G.M., Angus M., Wilson R., Hamilton L. A randomized, double-blind, 24-week study comparing the efficacy and tolerability of mirtazapine and paroxetine in depressed patients in primary care.// Int. Clin. Psychopharm. 2003. Vol. 18. № 3. P. 133-141.
45. Wiegand M.H. Antidepressants for the treatment of insomnia : a suitable approach? // Drugs. 2008. 68 (17): 2411-7.
46. Winokur A., DeMartinis N.A. 3rd McNally D.P., Gary E.M., Cormier J.L., Gary K.A. Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia.// J. of Clin. Psych. 2003.Vol. 64. № 10. P. 1224-1229.
47. Zivkov M., De J.G.D. Org. 3770 versus amitriptyline: A 6-week randomized double-blind multicentre trial in hospitalized depressed patients. // Human Psychopharmacology. 1995. Vol. 10. № 3. P. 173-180.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Активное вещество: миртазапин 30 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 80 мг, кроскармеллоза натрия 13 мг, маннитол 66 мг, магния стеарат 2 мг, повидон 14 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75 мг;

Состав пленочной оболочки: Опадрай II фиолетовый 8 мг, в том числе: поливиниловый спирт 3,2 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,616 мг, тальк 1,184 мг, титана диоксид 1,2 мг, краситель индигокармин 0,48 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] 0,32 мг.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема препарата миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 часа.

Распределение

Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Стабильная концентрация вещества достигается через 3-4 дня и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата.

Метаболизм

Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450-зависимые изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как изофермент CYP3A4, предположительно, определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

Выведение

Миртазапин выводится почками и через кишечник в течение нескольких дней. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 часов (редко до 65 часов). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Показания к применению

Депрессивные состояния (в том числе ангедония, психомоторная заторможенность, бессонница, раннее пробуждение, снижение массы тела, потеря интереса к жизни, суицидальные мысли и лабильность настроения).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к миртазапину или к другим компонентам препарата;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

С осторожностью:

Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий пациентов:

• у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом в редких случаях возможно развитие судорожных состояний);
• у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью;
• у пациентов с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);
• у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (в том числе ишемическими атаками в анамнезе);
• у пациентов с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в том числе дегидратация и гиповолемия);
• у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями.
• Как и другие антидепрессанты, миртазапин следует с осторожностью применять в следующих случаях:
• нарушения мочеиспускания, в том числе при гиперплазии предстательной железы;
• острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;
• сахарный диабет;
• гипонатриемия.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 часов и поэтому препарат пригоден для приема один раз в сутки. Предпочтительнее принимать суточную дозу препарата за один прием, перед ночным сном. Миртазапин можно также назначать для приема два раза в сутки, поделив суточную дозу пополам (утром и на ночь).

Лечение препаратом Миртазапин Канон следует по возможности продолжать в течение 4-6 месяцев до полного исчезновения симптомов. После этого лечение можно постепенно отменять. Препарат начинает оказывать свое действие через 1-2 недели лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличить до максимальной дозы (45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Взрослые

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 15 мг/сут или 30 мг/сут, которую постепенно увеличивают при необходимости до 45 мг/сут.

Пожилые

Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых пациентов, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории пациентов.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Особые указания

Суицид /суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания.

У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, поэтому при назначении препарата Миртазапин Канон таким пациентам следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у пациентов старше 65 лет — несколько снижался.

Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида, поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей. С учетом возможности суицида, особенно в начале лечения, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.

Угнетение функций костного мозга.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении миртазапина, появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит и другим признакам гриппоподобного синдрома. При появлении таких симптомов необходимо прекратить лечение и сделать анализ крови.

Желтуха.

При появлении признаков желтухи лечение препаратом Миртазапин Канон следует прервать.

Состояния, требующие наблюдения врача.

Следует назначать препарат с осторожностью, а также осуществлять регулярное и тщательное наблюдение за пациентами при следующих состояниях:

Эпилепсия и органические поражения головного мозга.

Хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко как при лечении миртазапином, так и при лечении другими антидепрессантами, препарат Миртазапин Канон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе.

Печеночная недостаточность.

При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 35% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 55%.

Почечная недостаточность.

При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 10-40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 30% и 50%, соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась на 55% и 115%, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 40-80 мл/мин) значительных отличий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.

Заболевания сердца

, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. В данных случаях необходимы обычные меры предосторожности при назначении препарата Миртазапин Канон и сопутствующей терапии.

Снижение артериального давления.Сахарный диабет.

У пациентов с сахарным диабетом антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение.

Как и при применении других антидепрессантов, при применении препарата Миртазапин Канон могут иметь место следующие состояния:

Ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения пациентов с

шизофренией или другими психическими нарушениями.

Могут усилиться параноидные идеи.

Депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

Несмотря на то, что антидепрессанты не вызывают привыкания, исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что резкая отмена терапии после продолжительного применения может стать причиной симптомов «отмены». Большинство симптомов «отмены» являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах «отмены»: головокружение, тошнота, головная боль и недомогания, ажитация, тревога. Хотя о данных симптомах сообщалось, как о симптомах «отмены», следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение препаратом Миртазапин Канон постепенно.

Препарат Миртазапин Канон следует с осторожностью назначать пациентам с

нарушением мочеиспускания

, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы, а также пациентам с острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако маловероятно негативное влияние препарата в связи с тем, что антихолинергическая активность миртазапина очень слабо выражена).

Акатизия/психомоторное возбуждение

. Применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно появление таких симптомов в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы в данном случае может оказать негативное влияние на состояние здоровья пациента.

Гипонатриемия

. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилым или пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать гипонатриемию) препарат Миртазапин Канон следует назначать с осторожностью.

Серотониновый синдром

. При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром. Симптомами серотонинового синдрома могут быть: лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей функционального состояния организма, изменение психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность и сильное возбуждение, прогрессирующее расстройство сознания и кому. Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Миртазапин Канон и начать симптоматическое лечение. Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, которые получают монотерапию миртазапином.

Применение у пожилых пациентов

. Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях не отмечалось, что у пациентов пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены, однако данные до сих пор ограничены.

Пациентам рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Миртазапин Канон.

Следует соблюдать осторожность, назначая бензодиазепины одновременно с миртазапином.

Описание

Антидепрессант.

Фармакодинамика

Фармакологические свойства

Миртазапин является антидепрессантом тетрациклической структуры с преимущественно седативным действием. Препарат наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Антидепрессивный эффект препарата обычно наступает через 1-2 недели лечения.

Фармакодинамика

Миртазапин является антагонистом пресинаптических α2-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-НТ1-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+)-энантиомер — блокируя α2- и 5-НТ2-рецепторы, а R(-)-энантиомер — блокируя 5-НТ3-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H1-гистаминовым рецепторам.

Миртазапин обычно хорошо переносится. Практически не обладает м-холиноблокирующей активностью и в терапевтических дозах оказывает ограниченное воздействие на сердечно-сосудистую систему (например, ортостатическая гипотензия).

Побочные действия

У пациентов с депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

При применении препарата возможно возникновение побочных эффектов.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов

очень часто — ≥1/10 назначений (>10%)

часто — от ≥1/100 до <1/10 назначений (> 1% и < 10%)

нечасто — от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0,1% и <1%)

редко — от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0,01% и <0,1%)

очень редко — <1/10000 назначений (<0,01%)

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота не установлена: угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: повышение аппетита и увеличение массы тела.

Частота неизвестна: гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость (может привести к нарушению концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к снижению седативного эффекта, но может снизить эффективность антидепрессанта), седация, головная боль.

Часто: летаргия, головокружение, тремор.

Нечасто: парестезии, синдром беспокойных ног, обморок.

Редко: миоклонус.

Частота неизвестна: судороги, серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки полости рта, расстройство артикуляции.

Нарушения психики

Часто: необычные сны, спутанность сознания, тревога*, бессонница*.

Нечасто: ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинезию).

Редко: агрессивность.

Частота неизвестна: суицидальные мысли, суицидальное поведение.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость во рту.

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Нечасто: гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: отек слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине, артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: местный отек.

Нечасто: утомляемость.

Частота неизвестна: генерализованный или локальный отек.

* Обычно при лечении антидепрессантами тревога и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться. При лечении миртазапином о развитии или ухудшении тревоги сообщалось очень редко.

При оценке данных, полученных в ходе клинических исследований, наблюдалось временное повышение уровня трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы (однако не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, связанных с приемом миртазапина, которые возникали с большей частотой, чем при применении плацебо).

Кроме того могут наблюдаться следующие побочные реакции: синдром «отмены», крапивница, жажда.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения миртазапина во время беременности не установлена, поэтому препарат Миртазапин Канон следует назначать во время беременности только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода, лечение следует проводить под контролем врача. Использование ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно на поздних стадиях, может увеличивать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных.

Неизвестно, выделяется ли миртазапин с грудным молоком, поэтому применение препарата Миртазапин Канон в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Миртазапин интенсивно метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени с участием изофермента CYP1A2. Изучение взаимодействия миртазапина с пароксетином у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, являющийся ингибитором изофермента CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина при равновесном состоянии. Применение миртазапина в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышало максимальные уровни концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» миртазапина приблизительно на 40% и 50% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин или нефазодон.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы изофермента CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к 45-60% снижению концентраций миртазапина в плазме. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином дозу миртазапина возможно следует увеличить. При прекращении лечения таким лекарственным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

При применении препарата в сочетании с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50%. Дозу миртазапина возможно следует уменьшить в начале лечения в сочетании с циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.

В исследованиях in vivo миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат изофермента CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат изофермента CYP3A4), амитриптилина и циметидина.

При совместном применении миртазапина в сочетании с литием не наблюдалось каких-либо выраженных клинических эффектов, а также изменений фармакокинетики обоих препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или в течение двух недель после прекращения лечения ингибиторами МАО. Лечение ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через 2 недели после прекращения лечения миртазапином.

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств (в частности большинство антипсихотических средств, антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов, опиоидов).

Миртазапин может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС, поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков.

Одновременный прием с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, L-триптофаном, триптаном, трамадолом, линезолидом, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, венлафаксином, препаратами лития, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Миртазапин в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически значимое повышение МНО (Международное Нормализованное Отношение) у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать МНО в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Передозировка

Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.

Симптомы:

Угнетение центральной нервной системы, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом, галлюцинации, тахикардия, умеренное увеличение или снижение артериального давления. Существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к фатальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, в особенности при смешанных передозировках.

Лечение:

В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Рекомендуется прием активированного угля, промывание желудка.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения препаратом Миртазапин Канон следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как управление автотранспорта или другими механизмами.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя