Неприлизин инструкция по применению таблетки

Товары из категории — Лекарства для сердца и сосудов

Инструкция по применению

Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 2 271

Фармакологические свойства

Юперио – препарат, который угнетает активность неприлизина. Средство благоприятно воздействует на функционирование ССС и почечной организации у больных, страдающих от недостаточной работы сердца, которая связана с увеличением числа пептидов.

Валсартан препятствует АТ1-рецептору. В итоге, предупреждаются такие патологии, как сужение сосудистых структур, задержка натрия и жидкости почечными органами.
Известно о некоторых свойствах изделия благодаря проведенным экспериментам на здоровых добровольцах и людях с недостаточной работой сердца, протекающей в затяжной форме. Был выяснен факт, что препарат способен угнетать неприлизин и препятствовать РААС.

Клинические исследования показали, что лекарство способно предупреждать риск смертельного исхода, связанного с дисфункцией сердца. Результат стал заметен на протяжении периода экспериментов. Во время употребления препарата Юперио при развитии ССС выживало на 20% людей больше, нежели в процессе лечения эналаприлом.

Состав и форма выпуска

Основным действующим химкомпонентом считается соединение сакубитрила и валсартана. Выпускается продукт в форме таблеток. В упаковке содержится 28 единиц. Цвет пилюль – белый с фиолетовым отливом. В структуру продукта входят вспомогательные материалы, которые усиливают действенность средства.

Показания к применению

Юперио выписывают при недостаточной работе сердца, протекающей в затяжной форме. Назначают таблетки больным с систолической патологией для того, чтобы снизить риск летального исхода и предотвратить госпитализацию.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

IX.I30-I52.I50.0 Застойная сердечная недостаточность;
IX.I30-I52.I50.1 Левожелудочковая недостаточность.

Побочные эффекты

Во время лечения медикаментом Юперио возможно развитие следующих негативных реакций в виде понижения показателей артериального давления, дисфункции почечной организации, гиперкалиемии. Акцидентные признаки не зависят от пола, возраста и типа расы. Также при употреблении лекарства возможно кружение головы, развитие вертиго; поноса, астении, отечность ангионевротическая; обмороки.
При возникновении подобной или другой болезной симптоматики следует немедленно прекратить прием средства и обратиться к врачу.

Противопоказания

Ограничения использования вещества касаются повышенной сенсибилизации к компонентам изделия, отечности ангионевротической. Не желательно вводить вещество с алискиреном больным с сахарным диабетом или людям, у которых наблюдается дисфункция почек, проявляющаяся в тяжелой форме. Запрещено вводить медикамент при наличии патологий печени, холестаза, цирроза биллиарного. Юперио не выписывают несовершеннолетним лицам. Это связано с отсутствием каких-либо сведений о воздействии препарата на незрелый организм человека.
Не разрешается вводить таблетки при беременности, лактообразовании. С внимательностью назначают средство пациентам, которые проходят процедуру гемодиализа, страдают от стеноза артерии почечного типа двустороннего, гиповолемии. С осторожностью употребляют вещество вместе со статином, замедлителями фосфодиэстеразы 5-го типа. Перед введением средства необходимо проконсультироваться с врачом.

Применение при беременности

Медспециалисты настоятельно не рекомендуют использовать медикамент во время вынашивания ребенка. По некоторым данным лекарство может негативно отражаться на развитии плода. Есть случаи, когда происходило самопроизвольное абортирование у женщин в период лечения, возникновение маловодия, патологии почечной организации у малыша. Если у больной обнаружена беременность, введение Юперио рекомендуется сразу же отменить.
Согласно результатам исследований, которые проводились при участии животных, компоненты фармпродукта выделяются вместе с молоком при лактообразовании. Поэтому кормить младенца грудью во время терапии препаратом не желательно. Сведений о каком-либо влиянии средства на фертильность обеих полов нет.

Способ и особенности использования

Назначение таблеток вправе проводить только опытный эксперт. Всасываемость продукта не зависит от времени приема еды. Максимальное количество средства – 200 мг 2 раза в 24 часа. На начальном этапе объем составляет 100 мг 2 раза в сутки. Если больной еще ни разу не использовал замедлители АПФ или АРА II, то норма продукта может составлять не более 50 мг.
Врач должен наблюдать за состоянием пациента и контролировать некоторые показатели биосистем организма. Если человек хорошо переносит Юперио, то его количество разрешается повысить в несколько раз через каждые 14-28 дней до 200 мг. При неправильном использовании вещества происходит развитие ангионевротической отечности. В некоторых случаях у больного может регистрироваться ярко выраженное понижение показателей АД, дисфункция почечной организации, гиперкалиемия. Тогда доктор уменьшает дозировку, или изменяет схему терапии. При наличии у человека патологий почек, протекающих в незначительной или средней степени, корректировать норму средства не стоит. Как вводить таблетки при тяжелых деструкциях органов, укажет медработник.
Проблема, связанная с нарушением функционирования печени, протекающим в легкой или средней степени, решается аналогично, как и в случае с почками. При тяжелой патологии этого органа продукт не выписывают. Сведений о реакции организма несовершеннолетних лиц на таблетки нет. Корректировать норму лекарства для пациентов пожилого возраста не следует.
Ничего неизвестно о способах введения Юперио больным, которые проходят процедуру гемодиализа. Однако, есть информация о том, что соединение валсартан хорошо соединяется с белковыми веществами кровяной субстанции. Таким образом, гемодиализ при выведении препарата из крови не результативен. Если у человека есть патологии печени, то это сразу же отражается на количестве экспозиции некоторых химкомпонентов таблеток.
Перед введением фармпродукта рекомендуется тщательно изучить инструкцию лекарства. Данных, находящихся в ней, недостаточно для самостоятельно приема таблеток. Их можно употреблять только после выписки врача, после полного медицинского обследования.

Взаимодействие с другими лекарствами

С препаратом запрещено комбинировать следующие лекарственные формы: замедлители АПФ, Алискирен, блокаторы адрено-рецепторов, Силденафил, продукты, содержащие калий или литий, протеины-транспортеры, изоферменты цитохромов. Химматериал не допустим к совместному использованию с ингибиторами АПФ по причине вероятного формирования ангионевротических отеков.
После введения замедлителей употребление медикамента возможно не ранее, чем через 36 часов. Такой же интервал необходимо соблюдать и при противоположном использовании данных средств. Людям, страдающим сахарным диабетом или нарушенным функционалом почечной организации, одновременное введение рассматриваемого препарата и Алискирена категорически запрещается.
Больным с ярко выраженной гипертензией параллельное ведение средства Юперио с Силденафилом рекомендуется проводить с повышенным вниманием. Люди старшего поколения должны находиться под периодическим контролем врача с целью оказания своевременной неотложной помощи. Химсредства, содержащие калий, к которым относятся калийсберегающие мочегонные вещества (триамтерен, амилорид), блокаторы минералокортикоидов (спиронолактон, эплеренон) при введении с веществом приводят к увеличению плотности калия и креатинина в сывороточной массе крови.
Комплексное лечение вместе с нестероидными противовоспалительными материалами у больных в возрасте старше 65 лет может вызвать нарушение функции почечной организации. Поэтому у них необходимо постоянно вести мониторинг работоспособности системы.
В инструкции по применению не установлено правил комбинированной терапии с препаратами лития, поскольку клинические испытания не проводились. Однако известно, что возможно повышение концентрации лития в крови с симптомами интоксикации.
Совместное употребление Фурасемида, Дигоксинома, Варфарина, Амлодипина, Метморфина и других фармпродуктов с медикаментом к существенным взаимодействиям не приводило. Реакции лекарственного отторжения во время приема изоферментов цитохрома с действующим компонентом препарата не значительны вследствие процессов метаболизма.

Передозировка

Информация о прецедентах с непреднамеренным использованием больших дозировок Юперио недостаточна. Тесты, проводимые на здоровых пациентах, показали, что употребление вещества в норме 1,2 г и 0,9 г в течение длительного времени к отрицательным эффектам не приводило. Характерным признаком введения овердозы считается резкое падение артериального давления, что объясняется антигипертоническим действием. Для устранения признаков отравления назначается курс симптоматического лечения. Сначала нужно искусственно вызвать рвотный рефлекс, если передозировка случилась недавно, и сделать промывание желудочно-кишечного отдела.
При значительном падении артериального давления путем внутривенного введения подается через вену 0,9%-й раствор хлористого натрия. Больного укладывают на горизонтальную поверхность с приподнятыми ногами. Проводится постоянный мониторинг функционирования сердечнососудистой, дыхательной системы, определение количества крови и выделяемой урины. Выведение активных лекарственных компонентов с выполнением гемодиализа неэффективно из-за связывания их с протеинами крови.

Аналоги

К аналогам Юперио относятся Ко-Эксфорж и Эксфорж Н.

Условия продажи

Медикамент реализуется в аптечной сети строго по выписке доктора.

Условия хранения

Содержать лекарство Юперио следует в недоступном для несовершеннолетних лиц месте, при температуре окружающего воздуха не более 25° С. Срок хранения — не больше 2,5 лет. При обнаружении на упаковке дефектов средство немедленно утилизировать.

Цены на Юперио в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 2 271 руб.

Источник

Введение.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) являются краеугольным камнем в лечении сердечной недостаточности (СН) со сниженной фракцией выброса в течение последних 25 лет, с того самого момента, как в клинических исследованиях было доказано, что эналаприл уменьшает риск смерти от СН.^[1]

В дальнейшем было показано, что длительная терапия эналаприлом снижает относительный риск смерти на 16% среди пациентов с симптомами умеренной и средней степени тяжести.^[2]

Другим классом препаратов, использующимся в лечении СН, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II, однако, они первично рекомендованы в случаях непереносимости и-АПФ (чаще, из-за развития кашля).

Неприлизин являлась нейтральной эндопептидазой, разрушает некоторые эндогенные вазоактивные пептиды, включая натрийуретический пептид, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование неприлизина повышает уровень вышеперечисленных веществ, что противодействует вазоконстрикции, задержки натрия и ремоделированию. Комбинированное ингибирование ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина превосходит по эффективности каждую из терапевтических стратегий по отдельности согласно результатам экспериментальных исследований. Однако, такое лечение ассоциировано с развитием тяжелых ангионевротических отеков.

Применение нового препарата — LCZ696, содержащего ингибитор неприлизина сакубитрил (AHU377) и блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан, по результатам исследований, сопровождается минимальным риском развития ангионевротического отека.

С целью доказать преимущества препарата LCZ696 по сравнению с эналаприлом было проведено двойное слепое исследование с включением пациентов с СН и сниженной фракцией выброса.

Материалы и методы.

Исследование состояло из трех фаз – скрининговый период, период, в течение которого все пациенты получали эналаприл, период, когда все больные получали LCZ696 и двойная «слепая фаза», в которой пациенты были разделены на 2 группы – одна получала эналаприл, вторая — LCZ696.

Критериями включения служили: возраст ≥18 лет, II, III и IV класс хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA и фракция выброса ≤40%. Включенные в анализ пациенты, должны были иметь уровень сывороточного мозгового найтрийуретиского пептида (BNP) ≥ 150 пг/мл или N-концевого про-BNP (NT-proBNP) ≥600 пг/мл или, если они были госпитализированы в стационар по поводу СН в течение 12 месяцев до включения в исследование, то уровень BNP ≥ 100 пг/мл или NT-proBNP ≥400 пг/мл.

В качестве критериев исключения выступали: симптоматическая гипотензия, уровень систолического артериального давления менее 100 мм рт. ст. в период скрининга и 95 мм рт. ст. в период рандомизации, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин, уровень сывороточного калия >5.2 ммоль/л, указание в анамнезе на ангионевротический отек и непереносимость и-АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

В «слепой фазе» исследования пациенты получали LCZ696 в изначальной дозе 100 мг 2 раза в день, с последующим повышением до 200 мг в день. Компонент LCZ696 – антагонист рецепторов ангиотензина II был эквивалентен 160 мг валсартана.

Первичной конечной точкой исследования являлась смерть от кардиоваскулярной причины или первая госпитализация в стационар по поводу СН. Вторичными конечными точками исследования были: время до летального исхода от любой причины, изменение суммы баллов по шкале Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) через 8 месяцев, время до возникновения эпизода фибрилляции предсердий и время до первого эпизода снижения почечной функции (снижение СКФ не менее, чем на 50% или более чем на 30 мл/мин по сравнению с изначальной).

Результаты.

С декабря 2009 по ноябрь 2012 года в исследование было включено 10 521 пациентов из 1043 медицинских центров из 47 стран мира. Из них 2079 были исключены из исследования на стадии рандомизации и 43были рандомизированы с ошибками, вследствие чего все они были исключены из дальнейшего анализа.

В дальнейшем 4187 пациентов были рандомизированы в группу, получавшую LCZ696 и 4212 – эналаприл.

Смерть по сердечно-сосудистой причине или госпитализация по поводу СН были зафиксированы у 914 пациентов (21.8%) в группе пациентов, получавших LCZ696 и у 1117 (26.5%) из группы эналаприла; HR для группы LCZ696 составил 0.80; 95% CI, 0.73-0.87, P<0.001.

558 смертей (13.3%) в группе LCZ696 и 693 (16.5%) в группе эналаприла имели кардиоваскулярную причину (HR= 0.80; 95% CI, 0.71-0.89; P<0.001). Госпитализация по поводу СН имела место у 537 (12.8%), среди тех, кто получал LCZ696 и 658 (15.6%) эналаприл (HR=0.79; 95% CI, 0.71-0.89; P<0.001).

За весь период наблюдения 711 пациентов (17.0%) умерли от любой причины в группе LCZ696 по сравнению с 835 (19.8%) из группы эналаприла (HR=0.84; 95% CI, 0.76-0.93; P<0.001).

Средняя сумма баллов по шкале KCCQ через 8 месяцев уменьшилась на 2.99 баллов в группе LCZ696 и на 4.63 в группе эналаприла (разница между группами 1.64 балла; 95% CI, 0.63 -2.65; P=0.001).

Фибрилляция предсердий развилась у 84 пациентов из группы LCZ696 и у 83 из группы эналаприла (P=0.84). Снижение почечной функции было диагностировано у 94 и у 108 пациентов, соответственно, P=0.28. При этом, у 8 пациентов, принимавших LCZ696 и 16 эналаприл в ходе лечения возникла терминальная стадия хронической болезни почек (P=0.11).

Безопасность.

У пациентов, получавших LCZ696 по сравнению с теми, кто получал эналаприл, чаще выявлялась симптоматическая гипотензия. Но при этом кашель, уровень сывороточного креатинина ≥2.5 мг/дл (221 мкмоль/л) и калия > 6 ммоль/л чаще диагностировались в группе эналаприла (P<0.05).

Через 8 месяцев средний уровень систолического артериального давления был ниже в группе LCZ696 на 3.2±0.4 мм рт. ст. по сравнению с группой эналаприла (P<0.001).

Ангионевротический отек был выявлен у 19 пациентов, получавших LCZ696 и 10 эналаприл (P=0.13).

Заключение.

Применение нового препарата LCZ696 ассоциировано со снижением риска смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности по сравнению с эналаприлом.

Комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора неприлизина превосходит по эффективности каждый из компонентов по отдельности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Источник: John J.V. McMurray, M.D., Milton Packer, M.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Jianjian Gong, Ph.D., Martin P. Lefkowitz, M.D., Adel R. Rizkala, Pharm.D., Jean L. Rouleau, M.D., Victor C. Shi, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Karl Swedberg, M.D., Ph.D., and Michael R. Zile, M.D. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. August 30, 2014.

Литература.

The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

Источник

Авторы
Резюме
Файлы
Ключевые слова
Литература

Лазарева И.А.

1

Цепелев В.Ю.

1

Яковлева Д.Р.

1 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Базовая терапия артериальной гипертензии основана на использовании 2-3 лекарственных групп, где первое место отводится препаратам, угнетающим ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, таким как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина Ⅱ. Однако не всегда такой вариант терапии может привести к снижению показателей артериального давления до целевых значений. Современная кардиофармакология предлагает рассмотреть иной путь влияния на показатели артериального давления, посредством воздействия на нейрогуморальные механизмы регуляции, в частности использование ингибиторов неприлизина. Считается, что комбинированное угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и синтеза неприлизина может обеспечить снижение артериального давления до целевого уровня с минимальным риском развития побочных эффектов. В настоящее время в России разработан препарат, содержащий комбинацию валсартан/сакубитрил. Особенность применения валсартана, как представителя группы антагонистов рецепторов ангиотензина Ⅱ, по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, заключается в возможности его применения при некоторых сопутствующих заболеваниях, когда применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента не считается целесообразным. Ингибитор неприлизина – сакубитрил оказывает ряд фармакологических эффектов, улучшающих прогноз артериальной гипертензии и некоторых сопутствующих заболеваний, например сахарного диабета Ⅱ типа.

артериальная гипертензия

антагонисты рецепторов ангиотензина ?

валсартан

ингибиторы неприлизина

сакубитрил

1. Jhund P.S., McMurray J.J. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan // Heart. 2016. Vol. 102. No. 17. P. 1342-1347. DOI: 10.1136/heartjnl-2014-306775.

2. Yandrapalli S., Khan M.H., Rochlani Y., Aronow W.S. Sacubitril/valsartan in cardiovascular disease: evidence to date and place in therapy // Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease. 2018. Vol. 12. No. 8. P. 217-231. DOI: 10.1177/ 1753944718784536.

3. Martens P., Beliën H., Dupont M., Mullens W. Insights into implementation of sacubitril/valsartan into clinical practice // ESC Heart Failure. 2018. Vol. 5. No. 3. P. 275-283. DOI: 10.1002/ehf2.12258.

4. Docherty K.F., Vaduganathan M., Solomon S.D., McMurray J.J.V. Sacubitril/Valsartan: neprilysin inhibition 5 years after PARADIGM-HF // JACC Heart Failure. 2020. Vol. 8. No. 10. P. 800-810. DOI: 10.1016/j.jchf.2020.06.020.

5. Moon M.G., Hwang I.C., Choi W., Cho G.Y., Yoon Y.E., Park J.B., Lee S.P., Kim H.K., Kim Y.J. Reverse remodelling by sacubitril/valsartan predicts the prognosis in heart failure with reduced ejection fraction // ESC Heart Failure. 2021. Vol. 8. No. 3. P. 2058-2069. DOI: 10.1002/ehf2.13285.

6. Szlagor M., Dybiec J., Młynarska E., Rysz J., Franczyk B. Chronic kidney disease as a comorbidity in heart failure // International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24. No. 3. P. 1-14. DOI: 10.3390/ijms24032988.

7. De Vecchis R., Paccone A., Di Maio M. Sacubitril/valsartan improves left ventricular longitudinal deformation in heart failure patients with reduced ejection fraction // Minerva Cardiology and Angiology. 2019. Vol. 67. No. 6. P. 456-463. DOI: 10.23736/S0026-4725.19.04971-5.

8. Ye F., Li H., Chen X., Wang Y., Lin W., Chen H., Huang S., Han S., Guan F., Huang Z. Efficacy and safety of sacubitril valsartan in treating heart failure with midrange ejection fraction after acute myocardial infarction in diabetic patients // Medicine (Baltimore). 2022. Vol. 101. No. 5. P. 1-4. DOI: 10.1097/MD.0000000000028729.

9. Esser N., Zraika S. Neprilysin inhibition: a new therapeutic option for type 2 diabetes // Diabetologia. 2019. Vol. 62. No. 7. P. 1113-1122. DOI: 10.1007/s00125-019-4889-y.

10. Bayes-Genis A., Núñez J., Lupón J. Sacubitril/Valsartan as antifibrotic drug: rejuvenating the fibrosed HFpEF heart // Journal of the American College of Cardiology. 2020. Vol. 76. No. 5. P. 515-517. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.06.016.

11. Wei Z., Zhang M., Zhang Q., Gong L., Wang X., Wang Z., Gao M., Zhang Z. A narrative review on sacubitril/valsartan and ventricular arrhythmias. Medicine (Baltimore). 2022. Vol. 101. No. 27. P. 1-7. DOI: 10.1097/MD.0000000000029456.

12. Agra-Bermejo R., Alvarez Rodríguez L., González-Juanatey J.R. Sacubitril-Valsartan, a new opportunity for heart failure with recovered ejection fraction // Cardiology. 2020. Vol. 145. No. 5. P. 283-284. DOI: 10.1159/000506538.

13. Shaddy R., Canter C., Halnon N., Kochilas L., Rossano J., Bonnet D., Bush C., Zhao Z., Kantor P., Burch M., Chen F. Design for the sacubitril/valsartan (LCZ696) compared with enalapril study of pediatric patients with heart failure due to systemic left ventricle systolic dysfunction (PANORAMA-HF study) // American Heart Journal. 2017. Vol. 193. P. 23-34. DOI: 10.1016/j.ahj.2017.07.006.

14. Chang H.Y., Feng A.N., Fong M.C., Hsueh C.W., Lai W.T., Huang K.C., Chong E., Chen C.N., Chang H.C., Yin W.H. Sacubitril/valsartan in heart failure with reduced ejection fraction patients: real world experience on advanced chronic kidney disease, hypotension, and dose escalation // Journal of cardiology. 2019. Vol. 74. No. 4. P. 372-380. DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.03.010.

15. Martín-Garcia A., López-Fernández T., Mitroi C., Chaparro-Muñoz M., Moliner P., Martin-Garcia A.C., Martinez-Monzonis A., Castro A., Lopez-Sendon J.L., Sanchez P.L. Effectiveness of sacubitril-valsartan in cancer patients with heart failure // ESC Heart Failure. 2020. Vol. 7. No. 2. P. 763-767. DOI: 10.1002/ehf2.12627.

16. Nalivaeva N.N., Zhuravin I.A., Turner A.J. Neprilysin expression and functions in development, ageing and disease. Mechanisms of aging and development. 2020. Vol. 192. P. 1-13. DOI: 10.1016/j.mad.2020.111363.

17. Costanzo M.R. Similar yet different: examining the effects of Sacubitril/Valsartan by race in the PIONEER-HF Trial // JACC Heart Failure. 2020. Vol. 8. No. 10. P. 867-869. DOI: 10.1016/j.jchf.2020.08.002.

18. Giovinazzo S., Carmisciano L., Toma M., Benenati S., Tomasoni D., Sormani M.P., Porto I., Canepa M., Senni M., Metra M., Ameri P. Sacubitril/valsartan in real-life European patients with heart failure and reduced ejection fraction: a systematic review and meta-analysis // ESC Heart Failure. 2021. Vol. 8. No. 5. P. 3547-3556. DOI: 10.1002/ehf2.13547.

19. Abdel-Latif G.A., Elwahab A.H.A., Hasan R.A., El Mongy N.F., Ramzy M.M., Louka M.L., Schaalan M.F. A novel protective role of sacubitril/valsartan in cyclophosphamide induced lung injury in rats: impact of miRNA-150-3p on NF-κB/MAPK signaling trajectories // Scientific Reports. 2020. Vol. 10. No. 1. P. 1-17. DOI: 10.1038/s41598-020-69810-5.

20. Li X., Braza J., Mende U., Choudhary G., Zhang P. Cardioprotective effects of early intervention with sacubitril/valsartan on pressure overloaded rat hearts // Scientific Reports. 2021. Vol. 11. No. 1. P. 1-15. DOI: 10.1038/s41598-021-95988-3.

21. Amin O.A, Alaarag A.F. The impact of discontinuation of sacubitril-valsartan and shifting to angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker in patients with heart failure with reduced ejection fraction // Anatolian Journal of Cardiology. 2021. Vol. 25. No. 3. P. 163-169. DOI: 10.14744/AnatolJCardiol.2020.39267.

22. Maslov M.Y., Foianini S., Mayer D., Orlov M.V., Lovich M.A. Synergy between sacubitril and valsartan leads to hemodynamic, antifibrotic, and exercise tolerance benefits in rats with preexisting heart failure. American journal of physiology // Heart and circulatory physiology. 2019. Vol. 316. No. 2. P. 289-297. DOI: 10.1152/ajpheart.00579.2018.

23. Costanzo M.R. Uric acid is important, but there is something that matters even more: to deliver sacubitril/valsartan to eligible heart failure patients // European Journal of Heart Failure. 2018. Vol. 20. No. 3. P. 523-524. DOI: 10.1002/ejhf.1087.

24. Solomon S.D., McMurray J.J.V., Anand I.S., Ge J., Lam C.S.P., Maggioni A.P., Martinez F., Packer M., Pfeffer M.A., Pieske B., Redfield M.M., Rouleau J.L., van Veldhuisen D.J., Zannad F., Zile M.R., Desai A.S., Claggett B., Jhund P.S., Boytsov S.A., Comin-Colet J., Cleland J., Düngen H.D., Goncalvesova E., Katova T., Kerr Saraiva J.F., Lelonek M., Merkely B., Senni M., Shah S.J., Zhou J., Rizkala A.R., Gong J., Shi V.C., Lefkowitz M.P. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction // New England Journal of Medicine. 2019. Vol. 381. No. 17. P. 1609-1620. DOI: 10.1056/NEJMoa1908655.

25. Chrysant S.G. Benefits and pitfalls of sacubitril/valsartan treatment in patients with hypertension // Journal of Clinical Hypertension (Greenwich). 2018. Vol. 20. No. 2. P. 351-355. DOI: 10.1111/jch.13169.

26. Kennedy C., Smith A., Doran S., Barry M. Sacubitril/valsartan (Entresto) utilisation and prescribing patterns in the context of a reimbursement application system // British Journal of Clinical Pharmacology. 2021. Vol. 87. No. 2. P. 406-413. DOI: 10.1111/bcp.14393.

Как известно, основными системами, регулирующими уровень артериального давления, являются ренин-ангиотензин-альдостероновая и натрийуретическая системы. В более ранние периоды особенность работы последней системы не была достаточно хорошо изучена, поэтому при подъеме артериального давления (АД) выше целевых показателей назначались препараты, точкой приложения которых являлась ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). В этом случае показатели АД не всегда удавалось стабилизировать, так как основным звеном патогенеза артериальной гипертензии выступали нарушения, связанные с натрийуретической системой. В настоящее время в результате появления большого количества различных современных методов диагностики патологий сердечно-сосудистой системы была обнаружена связь между выработкой нейрогуморальных пептидов и их влиянием на стабилизацию показателей АД. Натрийуретическая система представляет собой систему, регулирующую различные системы организма за счет выработки 3 основных субстратов: предсердного натрийуретического пептида, натрийуретического пептида типа В, вырабатываемого желудочками сердца, и натрийуретического пептида типа С, вырабатываемого хондроцитами и эндотелиальными клетками [1-3].

В настоящее время существует предположение, что достичь близких к целевому уровню значений АД возможно при сочетанном влиянии на РААС и нейрогуморальный компонент. На данный момент в Российской Федерации разработан комбинированный препарат, содержащий валсартан и сакубитрил, в дозировке 50 мг (25,7 + 24,3 мг соответственно).

Цель исследования – проанализировать особенности действия и применения современной комбинации валсартан/сакубитрил у коморбидных пациентов.

Материалы и методы исследования

Был проведен литературный обзор научных трудов за последние 10 лет. Для написания научного материала были использованы статьи платформы PubMed, содержащие данные, отвечающие современным вопросам фармакологических особенностей применения комбинации валсартан/сакубитрил.

Результаты исследования и их обсуждение

Механизм действия ингибиторов неприлизина основан на снижении активности фермента, вырабатываемого эндотелием сосудов. Основная роль неприлизина заключается в превращении натрийуретических пептидов (НАУП), брадикинина, субстанции Р в неактивные вещества. К эффектам НАУП относится снижение артериального давления, вазодилатация, антиоксидантный эффект, снижение выработки альдостерона и др. В случае нарушения синтеза данных метаболитов развивается дисфункция большинства систем организма, в том числе сердечно-сосудистой. Наблюдается развитие таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность и др. Влияние ингибиторов неприлизина на динамику показателей АД изучалось достаточно долго, однако все синтезированные производные либо оказывали незначительный антигипертензивный и существенный токсический эффекты, либо вызывали летальный исход лабораторного животного. Первым препаратом, обладающим выраженным антигипертензивным эффектом с минимальным риском развития побочных эффектов, стал сакубитрил. Чаще всего данный препарат назначается в комбинации с блокатором ангиотензиновых рецепторов – валсартаном. Для оценки эффективности препарата по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) было произведено исследование PARADIGM-HF. Результатом исследования послужили данные о риске смертности и госпитализации пациентов, принимающих эналаприл или комбинацию «валсартан/сакубитрил». Было выявлено, что риск смертности у пациентов, принимающих комбинацию с блокатором ангиотензиновых рецепторов и сакубитрилом, был достоверно ниже на 20% и риск госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности на 21% по сравнению с эналаприлом [4; 5].

В большинстве случаев поражение сердечно-сосудистой системы при АГ влечет за собой поражение почек и наоборот. Проводилось исследование, целью которого являлось отражение взаимосвязи содружественных изменений в сердце при поражении почек. Предметом исследования выступили данные ЭХО-КГ и показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Было установлено, что при снижении СКФ на ЭХО-КГ наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и, как следствие, развивалась гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) (с 32% среди пациентов с СКФ ≥60 мл/мин./1,73 м2 до 75% среди пациентов с СКФ <30 мл/мин./1,73 м2). Следующий этап исследования заключался в оценке действия ингибиторов неприлизина на исследуемые показатели. Терапия развившейся сердечной недостаточности со сниженной ФВЛЖ с хронической болезнью почек (ХБП) обычно заключается в снижении пред- и постнагрузки на сердце, подавлении нейроэндокринной регуляции. Изначально пациентам был назначен препарат группы ингибиторов АПФ – эналаприл в дозировке 10 мг, однако данный вариант терапии не полностью купировал симптомы и не повлиял на изменение показателей ФВ и СКФ. С целью воздействия на нейроэндокринные механизмы регуляции была применена комбинация валсартан/сакубитрил. Результатом исследования послужили данные ЭХО-КГ и биохимического анализа крови, в частности уровень креатинина. Было установлено, что использование данной комбинации оказывало влияние на повышение уровня СКФ, снижение степени ХПН и ФВЛЖ [6; 7].

Известно, что ингибиторы неприлизина обеспечивают протекание некоторых обменных процессов. Одними из таких процессов являются глюконеогенез и гликогенолиз. Для оценки качества влияния ингибиторов неприлизина на обмен глюкозы было проведено исследование PARADIGM–HF, объектом исследования которого выступили пациенты, страдающие сахарным диабетом Ⅱ типа (СД) и хронической сердечной недостаточностью. Оценка влияния препаратов проводилась с помощью динамики уровня глюкозы в периферической крови. Было установлено, что у пациентов, принимающих АРНИ в комбинации с валсартаном, снижался уровень глюкозы в крови, вследствие чего уменьшалась необходимость приема пероральных сахароснижающих препаратов, а также происходило снижение массы тела. Особенность данного явления заключается в снижении выработки неприлизина, который обеспечивает расщепление большей части инкретин-глюкагонподобного пептида (GLP-1) в крови. В результате уровень GLP-1 повышается, активируя процессы гликогенолиза [8-10].

При использовании комбинации валсартан/сакубитрил у пациентов, страдающих, помимо АГ, нарушениями ритма, в частности желудочковыми аритмиями, было отмечено снижение вероятности развития аритмий. Для определения взаимосвязи вероятности снижения риска развития аритмий при приеме комбинации валсартан/сакубитрил было проведено исследование механизмов влияния исследуемой комбинации на частоту сердечного ритма. Известно, что активация РААС опосредованно повышает синтез коллагена и впоследствии приводит к фиброзу и ремоделированию сердца. При повреждении сердца в первую очередь поражаются кардиомиоциты, одним из свойств которых является генерация нервного импульса и его проведение. Вовлеченные в процесс ремоделирования кардимиоциты не способны адекватно выполнять свои функции, в результате чего у пациентов развиваются нарушения сердечного ритма. Своевременное использование препаратов, угнетающих РААС, приводит к снижению риска формирования фиброза и вероятности развития аритмий. Однако на процессы ремоделирования сердца оказывает действие нейроэндокринная система, а точнее неприлизин. Неприлизин разрушает биоактивные пептиды, оказывающие ингибирующее действие на развитие фиброза. Таким образом, оптимальным решением кардиолога является воздействие на обе системы, тем самым обеспечивая более длительную оптимальную работу сердца. Однако антиаритмический эффект комбинации валсартан/сакубитрил наблюдается у тех пациентов, у которых процессы ремоделирования выражены в легкой степени. В случае наличия большого количества сопутствующих заболеваний или осложнений комбинация валсартан/сакубитрил будет активировать развитие аритмии [11; 12].

В настоящее время широко распространенными заболеваниями у детей являются врожденные пороки развития сердца. Несмотря на современные хирургические методы коррекции, исходом заболевания является формирование хронической сердечной недостаточности. В большинстве случаев продолжительность жизни таких пациентов, вследствие отсутствия грамотной медикаментозной коррекции, значительно снижается. Согласно клиническим рекомендациям, терапия ХСН у детей строится на назначении таких же групп препаратов, как у взрослых. Однако было выяснено, что применение некоторых препаратов, входящих в линии терапии ХСН у взрослых, способно усугублять течение заболевания у педиатрических пациентов (например, бета-адреноблокаторы). Известно, что этиология развития ХСН у взрослых и детей различна, однако механизмы развития данного заболевания практически идентичны. У детей также развитие ХСН связано с активацией РААС и симпатической системы. С целью оценки влияния комбинации валсартан/сакубитрил на степень прогрессирования ХСН у детей по сравнению с ингибитором АПФ – эналаприлом проводилось исследование PANORAMA-HF. При проведении исследования использовалась комбинация валсартан/сакубитрил в таблетках (в дозировке 24/26, 49/51, 97/103 мг) и гранулах (диаметр 2 мм в дозировке 3,125 мг на гранулу). Эналаприл использовался в таблетированной (2,5, 5 или 10 мг) или жидкой (из таблеток эналаприла по 1 мг/мл) лекарственных формах. В исследование включались пациенты как женского, так и мужского пола в возрасте от 1 месяца до 18 лет, страдающие ХСН, ФВЛЖ которых составляла менее 40%. Пациенты были разделены на 3 группы согласно возрасту: в первую входили дети, возраст которых составлял 6-18 лет, во вторую – 1-6 лет, в последнюю – 1 год – 1 месяц. Результатами исследования послужили данные ЭХО-КГ-исследования, отражающие замедление прогрессирования ХСН и снижение выраженности нежелательных проявлений у педиатрических пациентов, особенно у пациентов, принадлежащих ко 2-й исследовательской группе [13; 14].

Известно, что нежелательным эффектом противоопухолевых препаратов является кардиотоксичность. Она проявляется снижением ФВЛЖ и развитием застойной ХСН. Для снижения скорости риска развития данных эффектов обычно применяются либо ингибиторы АПФ, либо антагонисты рецепторов ангиотензина Ⅱ (АРА Ⅱ). В данном исследовании оценивалась динамика развития нежелательных сердечно-сосудистых проявлений у пациентов, страдающих раком молочной железы и лимфомой, принимавших комбинированные противоопухолевые препараты: 70% получали антрациклины, 60% – алкилирующие агенты, 50% – противомикротрубочковые средства, 25% – антиметаболиты, 22% – ингибиторы тирозинкиназы, 12% – гуманизированные антитела против HER2, 6% – ингибиторы топоизомеразы и 3% – ингибиторы PD-1. Более того, 39% пациентов получали лучевую терапию грудной клетки. Самая низкая доза сакубитрила–валсартана в 50 мг два раза в день (внутривенно) была первоначально назначена 78% пациентов, а максимальная доза титрования (200 мг внутривенно) была достигнута у 8% пациентов в ходе последующего наблюдения (60% 50 мг внутривенно и 32% 100 мг внутривенно). Динамика развития нежелательных эффектов оценивалась по данным ЭХО-КГ и СКФ. Результатами исследования послужили данные инструментальных и лабораторных методов диагностики, отражающие замедление прогрессирования процессов ремоделирования сердца [15; 16].

Как известно, пациенты, принадлежащие к негроидной расе, наиболее подвержены риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Даже незначительное отклонение показателей функционирования сердца обладает высоким риском развития сердечной недостаточности (СН). Также известно, что не все препараты, использующиеся при терапии СН у пациентов европеоидной расы, имеют такую же эффективность у пациентов негроидной расы. Было проведено исследование OPTIME-CHF, целью которого являлось изучение механизмов влияния Милринона (левосимендана) на купирование явлений застойной СН. Результатом послужили данные об отсутствии снижения сердечно-сосудистых рисков у темнокожих пациентов. Применение ингибиторов АПФ в качестве препарата для монотерапии тоже не влияло на снижение вероятности развития ХСН. В процессе изучения механизмом развития АГ и ХСН у пациентов, принадлежащих к негроидной расе, было выяснено, что механизм повышения АД в большей степени связан не с РААС, а с механизмами нейрогуморальной регуляции. Поэтому грамотной тактикой лечения таких пациентов будет являться применение комбинации валсартан/сакубитрил. Преимуществом использования данной антигипертензивной комбинации является нефропротективный эффект, так как такие пациенты крайне чувствительны к нарушениям ионного обмена и, следовательно, поражению почек [17; 18].

Одним из широко применяющихся химиотерапевтических препаратов является циклофосфамид. Данный препарат получил широкую распространенность при лечении лейкозов, системных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка. Рассмотрим метаболизм циклофосфамида: в первую очередь молекула лекарственного средства переходит в 4-гидроксициклофосфамид и альдофосфамид. Однако альдофосфамид является нестабильной молекулой и распадается на 2 вещества: фосфорамидный иприт и акролеин. Именно за счет фосфорамидного иприта достигается противоопухолевый эффект препарата. Молекула акролеина, в свою очередь, запускает механизмы окислительного стресса и оказывает ряд нежелательных эффектов, например гепатотоксичность, кардиотоксичность и легочную токсичность. Было установлено, что мозговой натрийуретический пептид способен блокировать механизмы возникновения оксидантного стресса. Таким образом, использование комбинации валсартан/сакубитрил оказывает благоприятное действие на применение химиотерапевтического препарата и качество жизни пациентов за счет купирования явлений кардио- и легочной токсичности. Для изучения механизмов купирования нежелательных эффектов проводилось исследование, объектом которого являлась гистологическая картина легких крыс. Крысы случайным образом были разделены на 6 групп: первая группа была контрольной и получала кукурузное масло (2 мл/кг в день), вторая – комбинацию валсартан/сакубитрил (30 мг/кг), третья – валсартан (15 мг/кг), четвертая – циклофосфамид (200 мг/кг), пятая – циклофосфамид (200 мг/кг) + валсартан/сакубитрил (30 мг/кг), шестая – валсартан (15 мг/кг) + циклофосфамид (200 мг/кг). Продолжительность терапии составила 6 дней во всех группах. Спустя 6 дней крысы были подвержены эвтаназии и далее гистологическому исследованию. Было установлено, что в группах крыс, получавших валсартан, наблюдалось снижение прогрессирования ХСН и незначительно снижался уровень воспалительных изменений в легочной ткани, однако в группах крыс, получавших комбинацию валсартан/сакубитрил, эффекты фиброзозамещения и воспаления в сердце и дыхательной системе снижались в большей степени. Таким образом, можно предположить, что комбинация валсартан/сакубитрил оказывает ингибирующее влияние на экспрессию генов miR-150-3p и NF-κB [19; 20].

Существует множество мнений, касающихся эффективности АРНИ. Некоторая часть кардиологов считает использование ингибиторов неприлизина в качестве терапии ХСН не выгодным с экономической стороны, поэтому большее количество пациентов вынуждено переходить на альтернативные группы препаратов. Для сравнения эффективности комбинации валсартан/сакубитрил было проведено исследование, участие в котором приняли 188 пациентов, страдающих ХСН с ФВЛЖ ниже 35%. Участники были разделены на две группы: первая группа (112 пациентов) принимала комбинацию валсартан/сакубитрил (24/26 мг/сут.) на протяжении 12 месяцев, вторая группа – в первые 5 месяцев лечения принимала комбинацию АРА Ⅱ/АРНИ, далее на протяжении месяца не использовала препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему, и в последние 6 месяцев исследования принимала ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Перед проведением исследования пациентам проводилась трансторакальная эхокардиография, причем особое внимание уделялось размерам левого желудочка (ЛЖ), значению конечно-диастолическому и систолическому объемам ЛЖ, а также ФВ. Спустя 6 месяцев исследования у пациентов обеих групп было отмечено улучшение показателей на ЭХО-КГ, а также стабилизация АД. Однако через 12 месяцев после начала эксперимента у пациентов первой группы было отмечено улучшение эхокардиографических показателей и повышение ФВЛЖ, у пациентов второй группы фиксировались ухудшения исследуемых показателей, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии натрийуретических пептидов на сердечно-сосудистую систему [21; 22].

Состояния гиперурикемии и СН часто возникают одновременно. Повышение уровня мочевой кислоты активирует процессы глюконеогенеза в печени, что приводит к снижению выработки оксида азота. Снижение концентрации оксида азота оказывает влияние на сосуды почек, что приводит к их констрикции и впоследствии повышению реабсорбции ионов натрия и развитию АГ. Кардиологами был предложен вариант терапии СН, развившейся как следствие гиперурикемии, препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты в крови, а точнее аллопуринол и оксипуринол. В результате данного варианта терапии было установлено, что оба противоподагрических препарата не оказывали корригирующего действия на сердечно-сосудистую систему, однако снижали уровень мочевой кислоты в крови (оксипуринол снижал на 2 мг/дл, аллопуринол – на 4,2 мг/дл). Препаратом выбора при лечении ХСН у пациентов с нарушениями метаболизма мочевой кислоты являются антагонисты рецепторов ангиотензина Ⅱ, а точнее валсартан. Особенность препаратов данной группы заключается в отсутствии влияний на процессы метаболизма, в том числе и на пуриновый обмен. Одним из эффектов сакубитрила является антигиперурикемический эффект. В процессе катаболизма мочевой кислоты наблюдается повышение уровня фермента ксантиноксидазы, что в дальнейшем активирует механизмы развития оксидантного стресса. При использовании сакубитрила происходит снижение активности данного фермента, снижается уровень ксантина и, как следствие, мочевой кислоты [23; 24].

Учитывая механизмы действия сакубитрила на организм, можно выделить ряд преимуществ данного лекарственного вещества. При этом необходимо помнить, что ко всем положительным эффектам на почки, сердечно-сосудистую систему прилагаются нежелательные эффекты. Сакубитрил обеспечивает повышение выработки ряда нейромедиаторов, таких как брадикинин, субстанция Р, адреномедуллин, ангиотензин, окситоцин, бета-амилоид и др. Во-первых, сакубитрил как отдельное действующее вещество может как снижать, так и повышать АД. Данный механизм объясняется балансом нейрогуморальных медиаторов в организме конкретного пациента. Так как ингибитор ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) повышает выработку субстанции Р, то у некоторых пациентов повышается риск ангионевротического отека и кашля, особенно у пациентов с заболеваниями дыхательной системы. За счет снижения катаболизма бета-амилоида сакубитрил опосредованно может индуцировать болезнь Альцгеймера, особенно у пациентов с АГ, так как у таких больных проницаемость гематоэнцефалического барьера выше. Закономерность приема сакубитрила с болезнью Альцгеймера еще недостаточно изучена, однако экспериментальные исследования с участием крыс подтвердили данную гипотезу. Таким образом можно сделать вывод, что сакубитрил является относительно безопасным лекарственным средством, однако при его назначении кардиологу необходимо учитывать сопутствующие заболевания, а пациенту следить за изменением самочувствия и сообщать об изменениях лечащему врачу [25; 26].

Выводы

В результате проведенного обзорного исследования фармакологических особенностей синергического взаимодействия валсартана и сакубитрила можно сделать следующие выводы: комбинация валсартан/сакубитрил обладает нефро- и кардиопротективным эффектом за счет повышения уровня ФВЛЖ и СКФ и снижения уровня креатинина. Данную комбинацию можно использовать при лечении ХСН у пациентов, страдающих СД Ⅱ типа, за счет способности неприлизина повышать уровень GLP-1, тем самым активировать процессы гликогенолиза. Валсартан в комбинации с сакубитрилом снижает уровень фиброзозамещения тканей сердца, уменьшая риск развития аритмий. У пациентов негроидной расы, принимавших валсартан/сакубитрил, наблюдалось достаточно быстрое приближение показателей АД к целевому уровню с минимальным развитием побочных эффектов по сравнению с ингибиторами АПФ. Комбинацию валсартан/сакубитрил возможно использовать у пациентов, страдающих подагрой, так как одним из эффектов сакубитрила является опосредованное влияние на снижение уровня мочевой кислоты.

Библиографическая ссылка

Лазарева И.А., Цепелев В.Ю., Яковлева Д.Р. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ НЕПРИЛИЗИНА В КАРДИОЛОГИИ // Научное обозрение. Медицинские науки. 2024. № 1.
С. 34-39;

URL: https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=1383 (дата обращения: 25.05.2025).

DOI: https://doi.org/10.17513/srms.1383

Источник

📜Инструкция по применению Юперио^™
💊Состав препарата Юперио^™
✅Показания препарата Юперио^™
📅Условия хранения препарата Юперио^™
⏳Срок годности препарата Юперио^™

Код ATX:
Сердечно-сосудистая система (C) > Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (C09) > Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами (C09D) > Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами (C09DX) > Валсартан в комбинации с сакубитрилом (C09DX04)

Форма выпуска, состав и упаковка

таб., покр. пленочной оболочкой, 24 мг+26 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17/19/22/23 от 01.03.2022 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с фиолетовым оттенком, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» на одной стороне и «LZ» на другой стороне. Длина приблизительно 13.1 мм, ширина приблизительно 5.2 мм.

	1 таб.
сакубитрил	24.3 мг
валсартан	25.7 мг
в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса	56.551 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172).

14 шт. — блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (2) — коробки картонные.

таб., покр. пленочной оболочкой, 49 мг+51 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L1» на другой стороне. Длина приблизительно 13.1 мм, ширина приблизительно 5.2 мм.

	1 таб.
сакубитрил	48.6 мг
валсартан	51.4 мг
в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса	113.103 мг

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172).

14 шт. — блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (2) — коробки картонные.

таб., покр. пленочной оболочкой, 97 мг+103 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17/19/22/23 от 01.03.2022 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L11» на другой стороне. Длина приблизительно 15.1 мм, ширина приблизительно 6.0 мм.

	1 таб.
сакубитрил	97.2 мг
валсартан	102.8 мг
в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса	226.206 мг

14 шт. — блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (2) — коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ЮПЕРИО^™ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2018 году. Дата обновления: 15.05.2018 г.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Юперио^™ демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Дополнительный положительный эффект Юперио^™ на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT₁, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT₁-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QT_c у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата Юперио^™ в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости. На фоне применения препарата Юперио^™ в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в спинномозговой жидкости не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижает частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с эналаприлом.

Клинические исследования

Дозировки 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.

PARADIGM-HF – мультинациональное рандомизированное двойное слепое исследование при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались препарат Юперио^™ и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA) и сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной — смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) и нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (>99%), бета-адреноблокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4.3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, после чего они включались в последовательный простой слепой период ввода и получали эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут, затем простую слепую терапию препаратом Юперио^™ в дозе 100 мг 2 раза/сут с повышением до 200 мг 2 раза/сут. Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо препарат Юперио^™ в дозе 200 мг, либо эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут (Юперио^™ (n=4209); эналаприл (n=4233)).

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II ФК по NYHA, 24% пациентов — III ФК и 0.7% — IV ФК. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11.4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%.

В группе Юперио^™ 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе — 10 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза — 18.9 мг).

Юперио^™ по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0.80, p=0.0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0.79, p=0.0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих: пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, терапию сердечной недостаточности и фибрилляцию предсердий.

Юперио^™ увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2.8% (Юперио^™ — 17%, эналаприл — 19.8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом.

Фармакокинетика

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио^™, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах; 26 мг, 51 мг, и 103 мг валсартана в препарате Юперио^™ эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других препаратах соответственно.

Всасывание

После приема внутрь препарат распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. C_max в плазме достигаются через 2 ч, 1 ч и 2 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения препарата 2 раза/сут C_ss сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение 3 дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио^™ можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и спинномозговой жидкости показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Средний кажущийся V_d валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 л соответственно.

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз препарата Юперио^™ — от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг валсартана.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним Т_1/2 примерно 1.43 ч, 11.48 ч, и 9.9 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Экспозиции LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1.73 м ≤ РСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1.73 м² ≤ РСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) было на 1.4 и 2.2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1.73 м² ≤ РСКФ < 90 мл/мин/1.73 м²) — это самая большая группа пациентов участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза, LBQ657 – в 1.5 и 1.9 раза, и валсартана – в 1.2 и 2.1 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1.47 и 3.08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1.09 и 2.2 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио^™ не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом.

Фармакокинетика препарата Юперио^™ (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Показания к применению

— клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи. Таблетки следует запивать стаканом воды.

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио^™ — 1 таб. 49 мг/51 мг 2 раза/сут, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2–4 неделе приема таким образом, чтобы достичь целевой дозы 97 мг/103 мг 2 раза/сут при условии хорошей переносимости препарата пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое АД ≤95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио^™.

Во время исследования PARADIGM-HF препарат Юперио^™ применяли в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, вместо ингибитора АПФ или других антагонистов рецепторов ангиотензина II. Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза препарата Юперио^™ составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия >5.4 ммоль/л или с систолическим АД <100 мм рт.ст.

Для пациентов с систолическим АД ≥100-110 мм рт.ст. рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Юперио^™ не следует применять одновременно с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло, как минимум, 36 ч.

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио^™, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах.

В случае если прием препарата был пропущен, следующую дозу следует принять в назначенное время.

У пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ 60-90 мл/мин/1.73 м²) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут рекомендуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м²). Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) Юперио^™ рекомендуется назначать с осторожностью, в начальной дозе 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио^™ противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²).

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио^™ не требуется. Существует небольшой клинический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН. Юперио^™ следует применять с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио^™ противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио^™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Побочные действия

Нежелательные явления классифицируются по системно-органным классам и по частоте. По частоте возникновения нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их важности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия.

Аллергические реакции: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперкалиемия*; часто — гипокалиемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, обморок (синкопе); нечасто — постуральное головокружение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия*; часто — ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, ангионевротический отёк*.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек*; часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Прочие: часто — утомляемость, астения.

* См. описание отдельных нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат Юперио^™, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат Юперио^™, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у чернокожих пациентов, получавших Юперио^™ (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших Юперио^™, и у 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF, артериальная гипотензия и клинически значимое низкое систолическое АД (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших Юперио^™, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Нарушение функции почек

Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших Юперио^™, и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл.

Противопоказания к применению

наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов;
нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз;
одновременное применение с ингибиторами АПФ (препарат нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 ч);
одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
беременность;
повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Как и в случае применения других препаратов, которые оказывают прямое действие на РААС, Юперио^™ нельзя применять во время беременности. Препарат воздействует опосредованно через блокаду рецепторов ангиотензина II. Как следствие, нельзя исключить риск для плода. Имеются сообщения о тератогенном воздействии валсартана при его применении беременными женщинами (например, самопроизвольный выкидыш, маловодие и нарушение функции почек у новорожденных). Исследования на животных с применением препарата Юперио^™ выявили репродуктивную токсичность. Пациентам следует прекратить прием препарата как можно раньше при наступлении беременности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио^™ и в течение недели после применения его последней дозы должны использовать надежные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио^™ с грудным молоком. Компоненты препарата — сакубитрил и валсартан — выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Юперио^™ на фертильность человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс не были выявлены поражения репродуктивной функции.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио^™ не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН препарат следует применять с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется; пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио^™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Особые указания

Комбинация препарата Юперио^™ с ингибиторами АПФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Юперио^™ нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 ч. После прекращения терапии препаратом Юперио^™ прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 ч после приема последней дозы Юперио^™.

Не рекомендуется применять Юперио^™ одновременно с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация препарата Юперио^™ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Препарат содержит валсартан, и, как следствие, Юперио^™ не следует применять с другими препаратами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Артериальная гипотензия

Лечение не следует начинать, если систолическое АД <100 мм рт.ст., т.к. исследования у таких пациентов не проводились. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперио^™ во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким систолическим АД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио^™ АД следует контролировать в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио^™. Стоит учитывать необходимость в коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины артериальной гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или ОЦК следует устранить до начала терапии препаратом Юперио^™, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития артериальной гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м²), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития артериальной гипотензии. Юперио^™ противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²).

Ухудшение функции почек

Применение препарата Юперио^™ может привести к ухудшению функции почек, как и применение любого другого препарата, действующего на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении НПВП. В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио^™.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л. Терапия препаратом Юперио^™ может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио^™ отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио^™ следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не следует принимать повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели указания в анамнезе на ангионевротический отек, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио^™ данной категории пациентов с большой осторожностью. Юперио^™ противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или анатгониста рецепторов ангиотензина II или наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Чернокожие пациенты в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио^™ может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с ФК IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Юперио^™ у пациентов с ФК IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении препарата у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали препарат Юперио^™, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими ВГН в 2 раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена, поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам. Юперио^™ противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Юперио^™ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Передозировка

Данных о передозировке препарата Юперио^™ у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ.

Лечение: рекомендовано проведение симптоматической терапии. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение препарата Юперио^™ с ингибиторами АПФ противопоказано, т.к. одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио^™ необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше чем через 36 ч после последней дозы Юперио^™.

Одновременное применение препарата Юперио^™ с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²). Комбинация препарата Юперио^™ и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио^™ и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Нежелательные комбинации

Юперио^™ содержит валсартан, поэтому препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио^™ может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. При одновременном применении с препаратом Юперио^™ отмечалось увеличиние С_max аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио^™ со статинами.

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио^™ (до достижения C_ss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио^™ в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио^™, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению содержания калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио^™ одновременно с этими срдествами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение препарата Юперио^™ и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио^™ одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио^™ и препаратами лития не изучали, поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Одновременное применение препарата с фуросемидом не влияет на фармакокинетику Юперио^™, но сокращает C_max и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не менялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 ч после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио^™.

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио^™ и нитроглицерином, вводимым в/в для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и Юперио^™ сопровождалось разницей в ЧСС в 5 уд./мин по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на ЧСС может иметь место в случаях, когда Юперио^™ принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио^™ с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио^™ и данной группы препаратов.

Одновременное применение препарата Юперио^™ и метформина привело к снижению C_max и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио^™ у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительное взаимодействие

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не отмечалось во время применения препарата Юперио^™ и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола и комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол.

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственного взаимодействия опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио^™ посредством изоферментов CYP450 ограничен. Юперио^™ не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от влаги месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата

Срок годности — 3.0 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Контакты для обращений

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66

Источник

Юперио — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП — 003532 — 250316

Торговое наименование:

Юперио

Международное непатентованное или группировочное название:

валсартан + сакубитрил

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) содержит:

Действующее вещество: сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей -56,551 мг (в пересчете на кислотную форму безводную 50 мг, что эквивалентно содержанию 24,3 мг сакубитрила и 25,7 мг валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 91,449 мг, гипролоза — 25,000 мг, кросповидон — 18,000 мг, магния стеарат — 6,000 мг, тальк — 2,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,000 мг;

оболочка: премикс оболочки белый — 7,957 мг (гипромеллоза — 5,681 мг, титана диоксид — 1,138 мг, макрогол 4000 — 0,569 мг, тальк — 0,569 мг), премикс оболочки красный — 0,019 мг (гипромеллоза — 0,014 мг, краситель железа оксид красный — 0,003 мг, макрогол 4000 -0,001 мг, тальк — 0,001 мг), премикс оболочки черный — 0,024 мг (гипромеллоза — 0,017 мг, краситель железа оксид черный — 0,003 мг, макрогол 4000 — 0,002 мг, тальк — 0,002 мг).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) содержит:

Действующее вещество: сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей -113,103 мг (в пересчете на кислотную форму безводную 100 мг, что эквивалентно содержанию 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 34,897 мг, гипролоза — 25,000 мг, кросповидон — 18,000 мг, магния стеарат — 6,000 мг, тальк — 2,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,000 мг;

оболочка: премикс оболочки белый — 7,732 мг (гипромеллоза — 5,521 мг, титана диоксид-1,106 мг, макрогол 4000 — 0,553 мг, тальк — 0,553 мг), премикс оболочки желтый — 0,256 мг (гипромеллоза — 0,183 мг, краситель железа оксид желтый — 0,037 мг, макрогол 4000 -0,018 мг, тальк — 0,018 мг), премикс оболочки красный — 0,012 мг (гипромеллоза — 0,009 мг, краситель железа оксид красный — 0,002 мг, макрогол 4000 — 0,001 мг, тальк — 0,001 мг).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) содержит:

Действующее вещество: сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей -226,206 мг (в пересчете на кислотную форму безводную 200 мг, что эквивалентно содержанию 97,2 сакубитрила и 102,8 мг валсартана ;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 69,794 мг, гипролоза — 50,000 мг, кросповидон — 36,000 мг, магния стеарат — 12,000 мг, тальк — 4,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,000 мг;

оболочка: премикс оболочки белый — 11,796 мг (гипромеллоза — 8,422 мг, титана диоксид — 1,687 мг, макрогол 4000 — 0,843 мг, тальк — 0,843 мг), премикс оболочки красный — 0,168 мг (гипромеллоза — 0,120 мг, краситель железа оксид красный — 0,024 мг, макрогол 4000 -0,012 мг, тальк 0,012 мг), премикс оболочки черный — 0,036 мг (гипромеллоза — 0,026 мг, краситель железа оксид черный 0,005 мг, макрогол 4000 — 0,003 мг, тальк — 0,003 мг).

Описание:

Таблетки 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого с фиолетовым оттенком цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «LZ», на другой -«NVR». На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 100мг (51,4мг + 48,6мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «L1», на другой — «NVR». На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «L11», на другой — «NVR». На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

не присвоена.

Код ATX:

не присвоен.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно, одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) веществом LBQ657 (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющегося антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП)), что опосредовано действием LBQ657, при этом одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II.

НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрииуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрииуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрииуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT₁-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.

В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана. В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-р (Ар) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Ар 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрациbАР 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно. В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла).

Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7%о (3,1%о для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8%) для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью).

Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard rAT1o, HR) 0,80, р=0,0082).

Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, р=0,0338).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 2 ч и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет >60% и 23% соответственно. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза.

Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94% — 97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объем распределения комплекса составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20%) от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики вслучае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и -13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (Т_1/2), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов данной категории выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты моложе 18 лет

Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой «концентрация-время» (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м <60 мл/мин/1,73 м ) AUC LBQ657 был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м ) AUC LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза, валсартана — в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Показания к применению

Хроническая сердечная недостаточность (II-IV класса по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата.
Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II.
Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м площади поверхности тела).
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз.
Препарат Интресто не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

С осторожностью

Следует соблюдать осорожность при применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м площади поверхности тела) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также у пациентов, принимающих препараты,способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить.У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.

При наступлении беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать своего лечащего врача. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене препарата Юпериои продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери. Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.

Способ применения и дозы

Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи.

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели). В зависимости от переносимости дозу препарата Интресто следует увеличивать в два раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

Применение препарата Юперио возможно не ранее, чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ, так как в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека. Так как в состав препарата Юперио входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

При развитии признаков нарушения переносимости препаратаЮперио(клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Пациенты особых категорий

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы препарата нетребуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² ) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки. При применении препаратаЮпериоу пациентов данной категории рекомендуется соблюдать осторожность в связи с ограниченностью соответствующих данных.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Юперио не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки. Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение артериального давления, гиперкалиемия и нарушение функции почек, вызванные коррекцией дозы препарата Юперио или прекращением терапии. Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов. НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности.

Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от > 1/1,000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — ортостатическое головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — выраженное снижение АД: часто — обморок, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, астения.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение.

При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказанные лекарственные взаимодействия Ингибиторы АПФ Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека.

Применение препарата Юперио можно возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) препарат Юперио не следует применять одновременно с алискиреном.

Не рекомендуемые лекарственные взаимодействия

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Поскольку одно из действующих веществ препарата является антагонистом рецепторов ангиотензина II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР₁В₁ и ОАТР₁В_З. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР₁В₁ и ОАТР₁В_З, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, a AUC — до 1,3 раз. По этой причине препарат Юперио одновременно со статинами следует применять с осторожностью.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)

Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков 0АТР1В1, 0АТР1ВЗ и ОАТЗ; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТЗ (например, рифампицином и циклоспорином) или MRР2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при совместном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метабол изируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Особые указания

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой.

Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности 14/17 (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл — у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия) одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе у которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, препарат Юперио применять не следует. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионсвротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг)

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги.
По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг)

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги.
По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг)

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги.
По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

30 месяцев.
Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ; Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария /

Novartis Pharma AG; Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Новартис Фарма С.п.А., Виа Провинчиале Скито, 131 — 80058 Торре Аннунциата (Неаполь), Италия / Novartis Farma S.p.A., Via Provinciale Schito 131 — 80058 Torre Annunziata (NA), Italy

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма» 125315, Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3.

Купить Юперио в ГорЗдрав

Купить Юперио в megapteka.ru

Купить Юперио в Планета Здоровья

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Товары из категории — Лекарства для сердца и сосудов

Инструкция по применению

Фармакологические свойства

Состав и форма выпуска

Показания к применению

Международная классификация болезней (МКБ-10)

Побочные эффекты

Противопоказания

Применение при беременности

Способ и особенности использования

Взаимодействие с другими лекарствами

Передозировка

Аналоги

Условия продажи

Условия хранения

Цены на Юперио в Москве

Библиографическая ссылка

Форма выпуска, состав и упаковка

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Режим дозирования

Побочные действия

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата

Срок годности препарата

Контакты для обращений

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

Юперио — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное или группировочное название:

Лекарственная форма:

Состав:

Описание:

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Форма выпуска:

Условия хранения:

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Комментарии