Нормостатин инструкция по применению

УДК 615.074

сравнительное фармакокинетическое изучение таблеток нормостатина

Е.в. Блынская1, о.А. чернова2, Б.К. Алексеев2, С.Э. Кондаков3

( Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии им. В.В. Закусова; Московский государственный университет тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносов; Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова)

Проведено сравнительное биофармацевтическое исследование таблетированных форм препаратов нормостатин и Аторвастатин, на основе одного действующего начала. Сделана сравнительная оценка фармакокинетических показателей. Установлено влияние совместного введения мексикора и аторвастатина в составе препарата нормостатин на фармакокинетику Аторвастатина. определена относительная биодоступность препарата.

Ключевые слова: статины, нормостатин, аторвастатин, фармакокинетика, биодоступность.

В XX столетии сердечно-сосудистые заболевания вышли на лидирующие позиции среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран, причем наибольшее количество жизней уносит ишемическая болезнь сердца (ИБС). В связи с этим проблема поиска эффективного лекарственного средства для терапии одной из основных причин ИБС — атеросклероза, обусловленного гиперхолестеринемией, становится чрезвычайно актуальной.

В настоящее время в целях медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии широко используются препараты на основе статинов. Наиболее известны Ловастатин (Lovastatin), Правастатин (Pravastatin) и Симвастатин (Simvastatin), которые получают в результате микробиологического синтеза с последующей модификацией, а также Флювастатин (Fluvastatin), Аторвастатин (Atorvas-tatin) и Церивастатин (Cerivastatin), получаемые исключительно химическим синтезом [10]. Статины полностью подавляют фермент (редуктазу HMG-CoA), который катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина. Вследствие этого снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛНП) в печени, в результате чего из циркулирующей крови удаляются ЛНП и их предшественники [1, 3]. Одним из наиболее перспективных препаратов является Аторвастатин, структурная формула которого приведена на рис. 1. Аторвастатин ( действующее начало [R(R*R*)]-2-(4-

Рис. 1. Структурная формула действующего начала препарата Аторвастатин ([R(R*R*)]-2-(4-фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (и в виде кальциевой соли))

фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (и в виде кальциевой соли)) обладает выраженной гипохолестеринемической активностью. Кроме того, он существенно снижает и уровень триглицеридов. По действию на холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) Аторвастатин значительно превосходит большинство других разрешенных к применению статинов, ус-тупая только Розувастатину [5]. Причем даже в отно-шении использования высоких доз (до 80 мг/сут) до-казана его безопасность [11]. Торвастатин оказался первым гиполипидемическим препаратом, при при-менении которого зарегистрировано прекращение прогрес-сирования атеросклеротических изменений сосудов

[6, 8]. Однако наряду с гипохолестеринемическим действием Аторвастатин обладает рядом побочных эффектов, одним из которых является его способность ингибировать активность дыхательной цепи митохондрий за счет снижения синтеза коэнзима Q10. Таким образом, применение статинов приводит к нарушению энергообмена клетки, что является дополнительным фактором прогрессирования ИБС [3, 12].

При длительном лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита [9]. И хотя монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%), разработка комбинированных препаратов для профилактики и лечения атеросклероза, обладающих хорошей переносимостью при длительном применении, является крайне актуальной задачей.

В этой связи представляется логичным применение Аторвастатина в сочетании с препаратами, стимулирующими ферментативные процессы в дыхательной цепи и тем самым повышающими эффективность утилизации кислорода. Одним из препаратов, относящихся к данной функциональной группе является фармацевтический препарат Мексикор (действующее начало этилметилгидроксипиридина сукцинат), структурная формула которого приведена на рис. 2. Препарат не только нормализует энергетический обмен клетки в условиях ишемии за счет более эффективной утилизации глюкозы, но также обладает антиоксидантными свойствами, опосредованно нормализует липидный обмен и стимулирует процесс переноса электронов в дыхательной цепи митохондрий [4, 12].

Особенности фармакокинетики Мексикора делают целесообразным его одновременный прием с препаратами группы статинов, которые обладают высокой биодоступностью, вследствие чего достаточно быстро поступают в системный кровоток. Реализация данного направления требует разработки оптимального состава и технологий, способных обеспечить требуемое высвобождение лекарственного вещества в терапевтически эффективные промежут-

Рис. 2. Структурная формула действующего начала препарата Мексикор (Этилметил-гидроксипиридина сукцинат)

ки времени. Необходимо также оценить влияние Мексикора на фармакокинетические показатели Аторвастатина, т.е. проанализировать изменения процессов всасывания, распределения и элиминирования Аторвастатина в составе комбинированного лекарственного препарата [7,13].

Цель данной работы — изучение фармакокинети-ки разработанного отечественного комбинированного лекарственного препарата на основе Аторвастатина как одного из наиболее эффективных и безопасных статинов и Мексикора.

Материалы и методы

Для проведения экспериментов использовали следующее оборудование: весы «Sartorius LA 1200 S» («Sartorius AG», Германия), центрифуга «ОПн- 8УХЛ4.2» (Россия), жидкостной хроматограф «Beckman, System Gold» с УФ-детектором с переменной длиной волны (США), колонка «Sherisorb ODS» (С18; 5 мкм; 4,6×250 мм).

В работе использовали химические реактивы чистоты не ниже («ч.д.а.»): ацетонитрил, метанол, фосфатный буфер, очищенную и деионизованную воду.

Исследуемые фармацевтические препараты были куплены в розничной аптечной сети. Нормостатин в таблетках, содержащий по 10 мг Аторвастатина и 250 мг Мексикора производства фирмы «ЭкоФар-мИнвест», Россия. Аторвастатин в таблетках по 10 мг производства «Teva Pharmaceutical» (Израиль). Физико-химические свойства и концентрация действующего начала Аторвастатина в препаратах эквивалентны.

Фармакокинетические исследования

Исследования проводили на кроликах весом 3,20±0,23 кг. Животных содержали в стандартных клетках при 12-часовом режиме освещения и свободном доступе к корму и воде. Температуру воздуха поддерживали в пределах 19-25°C, относительная влажность составляла 50-70%. Температуру и влажность воздуха регистрировали ежедневно. При изменении погодных условий контролировали воздухообмен в помещении с помощью анемометра и путем измерения содержания в воздухе углекислого газа и аммиака. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий около 15 объемов помещения в 1 ч, концентрацию CO2 не более 0,15 об.%, аммиака — не более 0,001 мг/л. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние).

Препарат Нормостатин вводили с утра натощак внутрижелудочно через атравматический зонд: 80 и 3 мг/кг в пересчете на мексидол и аторвастатин соответственно. Группе сравнения вводили Аторваста-тин в дозе 3 мг/кг. Стандартное питание животные получали через 2 ч после начала эксперимента.

Забор крови проводили после декапитации животных через 0,25; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0 и 12,0 ч после введения препарата. Пробы крови центрифугировали в течение 15 мин при 3 000 об./мин, отбирали по 1 мл плазмы, замораживали и хранили при -20°С.

Количественное определение Аторвастатина в крови проводили по следующей методике. Во все образцы плазмы крови в объеме 1 мл для осаждения белков добавляли 1,5 мл ацетонитрила, встряхивали и тщательно перемешивали. Полученный гомогенат центрифугировали в течение 15 мин при 4 000 об./мин (центрифуга «ОПн-8УХЛ4.2», Россия). В хроматограф вводили 100 мкл надо-садочного слоя. Аналогично проводили анализ проб плазмы крови со стандартными количествами Аторвастатина: 5,0; 10,0; 25,0; 50,0; 100,0 и 500,0 нг/мл.

Количественное определение Аторвастатина в плазме крови проводили методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе («Beckman, System Gold», США). УФ-детектор с переменной длиной волны (X = 245 нм); подвижная фаза — 35% 0,05 М фосфатного буфера (рН 4), 65% метанола. Хроматогра-фирование проводили при комнатной температуре, перед хроматографированием подвижную фазу дегазировали и фильтровали. Объем вводимой пробы в хроматограф составлял 100 мкл. Время удерживания Аторвастатина в данных условиях составляет

9,9 мин. Концентрацию лекарственного вещества в пробах определяли по предварительно построенному калибровочному графику (методика аналогична ранее приведенной [2]).

В результате проведенных исследований установлена линейная корреляция между концентрацией Аторвастатина и высотой хроматографического пика в диапазоне 1,0-100,0 нг/мл. Минимальная чувствительность данного метода анализа составляет 5,0 нг/мл. Достоверность результатов количественного определения Аторвастатина в плазме крови оценивали, рассчитывая метрологические характеристики данной методики по результатам пяти параллельных измерений концентраций в трех образцах плазмы крови. Полученные данные представлены в табл. 1.

Как следует из данных табл. 1, показатель, характеризующий точность методики (относительная погрешность среднего значения), составляет 11,16; 1,50; 0,17%. Относительное стандартное отклонение (показатель, характеризующий воспроизводимость методики) составляет 9,71; 1,31; 0,15% для концентрации Аторвастатина 5,0; 50,0 и 500,0 нг/мл плазмы соответственно.

Содержание препарата в пробах находится в рассчитанных доверительных границах, а методики количественного определения Аторвастатина в плазме крови не зависят от систематических ошибок. Таким образом, можно констатировать, что полученные результаты удовлетворяют критериям и нормативам, отраженным в регуляторных требованиях как ГФ (РФ), так и FDA (США).

Оценка фармакокинетических показателей

Для описания фармакокинетики препарата в плазме крови были привлечены следующие по-

Т а б л и ц а 1

Метрологические характеристики методики количественного определения Аторвастатина в плазме крови

Концентрация препарата, нг/мл Объем выборки, n Относительное стандартное отклонение, % Относительная погрешность, %

введено найдено

5,0 нг/мл 5,48 5 9,71 11,16

50,0 нг/мл 49,93 5 1,31 1,50

500,0 нг/мл 497,49 5 0,15 0,17

казатели (мы использовали условные обозначения, принятые в литературе):

ß — постоянная убывания на хвосте распределения (ч-1);

Тмакс — время максимума концентрации (ч);

Смакс — максимальная концентрация (нг/мл);

AUC24 — площадь под кривой в интервале 024 ч (ч-нг/мл);

AUC^ — полная площадь под кривой (ч-нг/мл);

MRT — среднее время удерживания (присутствия) (ч);

Cl — общий клиренс (мл-ч-1/кг);

Vss — стационарный объем распределения (мл/кг);

T1/2 = 0,693/ß — период полувыведения (ч);

Тэф = AUC- / Смакс — эффективная длительность (ч).

Показатели TT . С ^ и ß оцениваются из вида

макс макс

кривой концентрации. Исходные формулы для расчета остальных показателей следующие:

MRT = J* • C(t)dt / (2)

Cl = D/AUC, (3)

Vss = ClMRT, (4)

где D — введенная доза препарата.

Расчет показателей выполнялся модельно-независимым способом с помощью метода интегральных моментов по оригинальной программе, разработанной в Институте токсикологии. Используемый метод не опирается ни на какие предположения о внутренних механизмах, лежащих в основе кинетики препаратов, кроме самых общих, и в этом смысле является наиболее устойчивым. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью программного пакета Systatw 5 для персонального компьютера.

результаты и обсуждение

В ходе проведенных технологических исследований, а также сравнительной оценки результатов высвобождения теста «Растворение» таблеток, полученных из модельных смесей, нами выбраны состав и технология, удовлетворяющие заданным параметрам. Таблетки получали путем предварительного просеивания и смешения порошков

фармацевтической композиции. Полученную смесь порошков (Мексикора (25,0 г), Аторвастатина (1,0 г) и Лактозы (90,0 г)) увлажняли в смесителе с помощью 5,0%-го водного раствора оксипропил-метилцеллюлозы. Полученную увлажненную массу гранулировали и сушили до остаточной влажности 1,5-2,5%. Высушенные гранулы размалывали в грануляторе, а затем опудривали 0,35 г магния стеарата. Полученный гранулят таблетировали с помощью таблеточной машины. Полученные таблетки массой 0,350 г содержали 0,250 г Мексикора и 0,01 г Аторвастатина.

Сравнительную фармакокинетическую оценку полученных таблеток проводили для фармацевтических композиций Нормостатин и Аторвастатин с эквивалентным содержанием аторвастатина.

Результаты измерения концентрации аторвастатина в плазме крови кроликов при внутрижелудочном введении препаратов Аторвастатин и Нормостатин представлены в табл. 2. Усредненные фармакокине-тические кривые представлены на рис. 3. Фармако-кинетические параметры — в табл. 3.

После введения таблеток Аторвастатина торвастатин начинал определяться в системном кровотоке через 15 мин, максимум концентрации (300 нг/мл) наблюдался приблизительно через 1 ч, далее концентрация снижалась, и через 24 ч после введения аторвастатин определялся в крови в количествах около 30 нг/мл. Разброс индивидуальных значений умеренный — коэффициент вариации CV составил 13-26%. (рис. 3).

После введения препарата Нормостатин аторвастатин начинал определяться в системном кровотоке так же через 15 мин, а максимум концентрации (350 нг/мл) наблюдался приблизительно через 1,5 ч, далее концентрация снижалась, и через 24 ч после введения аторвастатин определялся в крови в количествах около 50 нг/мл. Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 9-46%. (рис. 3)

Концентрация аторвастатина при введении препарата Аторвастатин начинает определяться в системном кровотоке через 15 мин. Максимум концентрации (Смакс= 300 нг/мл; 303,24±16,90 нг/мл) достигается через 1,08 ч. Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания T1/2 (приблизительно 6,7 ч; 6,74±0,22 ч). Общее среднее время присутствия препарата в организме (показатель MRT) составляет порядка 8,5 (8,53±0,34) ч. Величина кажущегося стационарного

Таблица 2

к» о к»

Концентрации аторвастатина в плазме крови экспериментальных животных (нг/мл) при внутрижелудочном введении препарата Аторвастатин

(3.0 мг/кг)

Номер образца Время взятия пробы крови, ч

0,3 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 18,0 24,0

1 11,21 94,44 321,14 306,43 292,39 266,22 242,39 200,94 166,58 114,47 65,22 37,15

2 12,44 66,80 267,53 254,12 241,39 217,80 196,51 159,98 130,24 86,32 46,57 25,13

3 13,58 73,05 295,24 280,83 267,12 241,67 218,65 178,98 146,51 98,17 53,84 29,53

4 15,71 53,78 366,74 349,33 332,74 301,89 273,90 225,47 185,60 125,77 70,15 39,13

5 17,61 82,52 185,34 251,52 238,23 213,73 191,74 154,32 124,21 80,46 41,95 21,87

6 11,51 49,05 317,26 299,14 282,06 250,77 222,96 176,23 139,30 87,04 42,99 21,23

Арифметическое среднее 13,68 69,94 292,21 290,23 275,66 248,68 224,36 182,65 148,74 98,70 53,45 29,01

Ошибка среднего 1,03 7,01 25,20 14,97 14,41 13,38 12,45 10,86 9,51 7,31 4,85 3,14

Стандартное отклонение 2,52 17,18 61,74 36,67 35,29 32,77 30,51 26,60 23,30 17,91 11,89 7,69

Коэффициенты вариации, % 18,46 24,57 21,13 12,64 12,80 13,18 13,60 14,57 15,67 18,14 22,24 26,50

Медиана 13,01 69,92 306,25 289,99 274,59 246,22 220,80 177,61 142,91 92,60 50,21 27,33

Геометрическое среднее 13,49 68,16 285,98 288,35 273,83 246,94 222,69 181,10 147,28 97,41 52,39 28,18

СО И

о

о

о я

£ о

в

к> X

к» о

к> Н

(Л

и) £

со и о

о

о я

Продолжение табл. 2

1 12,52 109,04 362,91 348,88 335,39 309,95 286,45 244,65 208,94 152,41 94,95 59,15

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2 15,34 47,88 236,65 327,52 313,02 285,93 261,18 217,92 181,83 126,59 73,53 42,71

3 16,36 117,41 352,56 337,38 322,85 295,65 270,74 227,03 190,38 133,88 78,95 46,55

4 12,47 73,48 135,67 425,14 404,78 366,94 332,63 273,35 224,63 151,69 84,18 46,71

5 14,56 45,75 125,53 325,75 312,67 288,05 265,38 225,24 191,18 137,72 84,21 51,49

6 16,45 54,75 431,63 412,59 394,40 360,38 329,30 274,95 229,57 160,04 93,16 54,22

Арифметическое среднее 14,62 74,72 274,16 362,88 347,19 317,82 290,95 243,86 204,42 143,72 84,83 50,14

Ошибка среднего 0,73 12,86 52,12 18,09 16,97 14,92 13,14 10,23 8,05 5,27 3,34 2,45

Стандартное отклонение 1,79 31,50 127,67 44,32 41,56 36,55 32,18 25,06 19,72 12,90 8,18 5,99

Коэффициенты вариации, % 12,21 42,15 46,57 12,21 11,97 11,50 11,06 10,28 9,65 8,97 9,65 11,95

Медиана 14,95 64,11 294,61 343,13 329,12 302,80 278,59 235,84 200,06 144,70 84,19 49,10

Геометрическое среднее 14,52 69,51 246,18 360,71 345,19 316,13 289,51 242,80 203,64 143,24 84,50 49,85

£ О

13

к» о

к> Н

(Л

и)

£

и)

к» о

и)

С. нг/мл

400 п

0 н-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

0 2 4 6 К 10 12 14 16 18 20 22 24

Время, ч

Рис. 3. Сравнительная усредненная динамика концентрации аторвасташна в плазме крови экспериментальных животных при внутрижелудочном введении препаратов Аторваститин (1) и Нормостатин (2), 3.0 мг/кг (в линейных координатах)

Т а б л и ц а 3

Показатели фармакокинетики аторвастатина у крыс при внутрижелудочном введении препарата Аторвастатин (3,0 мг/кг)

Номер образца Показатель

т , макс’ ч тмакс, макс’ нг/мл АиС24, нг-ч/мл АиС00, нг-ч/мл МЯТ, ч С1, мл/ кг-ч-1 У^ мл/ кг т, 1 1/2′ ч т, -‘эф’ ч

1 1,00 321,14 3147,62 3543,80 10,06 940,61 9463,24 7,39 11,04

2 1,00 267,53 3452,66 3697,03 8,31 966,03 8026,20 6,74 13,82

3 1,00 295,24 3876,77 4171,76 8,46 749,08 6334,43 6,92 14,13

4 1,00 366,74 4889,39 5291,57 8,64 726,84 6276,82 7,12 14,43

5 1,50 251,52 3274,01 3475,48 8,08 992,17 8020,10 6,39 13,82

6 1,00 317,26 3728,14 3908,70 7,63 852,80 6504,76 5,90 12,32

Арифметическое среднее 1,08 303,24 3728,10 4014,73 8,53 871,26 7437,59 6,74 13,26

Ошибка среднего 0,08 16,90 257,54 275,66 0,34 46,38 523,56 0,22 0,53

Стандартное отклонение 0,20 41,38 630,83 675,24 0,83 113,61 1282,46 0,54 1,31

Коэффициент вариации, % 18,84 13,65 16,92 16,82 9,70 13,04 17,24 7,97 9,88

Медиана 1,00 306,25 3590,40 3802,87 8,38 896,70 7262,43 6,83 13,82

Геометрическое среднее 1,07 300,91 3687,56 3972,33 8,50 864,90 7349,11 6,73 13,20

Т а б л и ц а 4

Показатели фармакокинетики аторвастатина у крыс при внутрижелудочном введении препарата Нормостатин

Номер образца Показатель

T , макс’ ч мл AUC24, нг-ч/ мл AUC 00, нг-ч/ мл MRT, ч Cl, мл/ кг-ч-1 Vss, мл/ кг T 1 1/2′ ч ТФ ч

1 1,00 362,91 3986,80 4736,79 11,26 781,90 8806,98 8,79 13,05

2 1,50 327,52 4722,91 5194,69 9,13 641,68 5856,74 7,66 15,86

3 1,00 352,56 5022,59 5551,44 9,17 529,80 4857,01 7,87 15,75

4 1,50 425,14 5765,97 6241,90 8,77 552,44 4847,21 7,06 14,68

5 1,50 325,75 4905,34 5533,30 9,79 582,98 5709,96 8,45 16,99

6 1,00 431,63 6026,42 6627,60 9,07 471,51 4276,85 7,69 15,35

Арифметическое среднее 1,25 370,92* 5071,67* 5647,62* 9,53 593,39* 5725,79* 7,92* 14,28

Ошибка среднего 0,11 19,10 301,23 281,11 0,77 44,18 661,75 0,25 0,54

Стандартное отклонение 0,27 46,80 737,87 688,57 0,91 108,21 1620,94 0,62 1,33

Коэффициент вариации, % 21,91 12,62 14,55 12,19 9,56 18,24 28,31 7,79 8,68

Медиана 1,25 357,74 4963,97 5542,37 9,15 567,71 5283,49 7,78 15,55

Геометрическое среднее 1,22 368,53 5026,05 5612,86 9,50 585,69 5563,53 7,90 15,23

*р < 0,05 — достоверные отличия от группы Аторвастатин.

объема распределения (показатель Vss) составляет приблизительно 7,4 л/кг. Концентрация аторвастатина при введении препарата Нормостатин начинает опре-делятьсяв системномкровотокечерез 15 мин. Максимум концентрации (Смакс = 370 нг/мл, 370,92±19,10 нг/мл) достигается через 1,25 ч. Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания Т1/2 » 7,9 (7.92±0.25) ч.

Общее среднее время присутствия препарата в организме (MRT) составляет приблизительно 9,5 (9,53±0,77) ч. Величина кажущегося стационарного объема распределения (Vss) составляет приблизительно 5,7 л/кг.

При сравнительном анализе видно, что фарма-кокинетика Аторвастатина отличается при введении сравниваемых препаратов по следующим показателям:

достоверное увеличение Смакс в плазме крови при введении препарата Нормостатин на 22%;

достоверное увеличение площади под фармако-кинетической кривой AUC24 и AUC^ при введении препарата Нормостатин на 36%;

достоверное уменьшение клиренса Cl при введении препарата нормостатин на 31%;

достоверное увеличение объема распределения Vпри введении препарата Нормостатин на 23%;

достоверное увеличение периода полувыведения Т1/2 при введении препарата Нормостатин на 17%. 2

Сравнительная бидоступность аторвастатина при введении в составе препарата Нормостатин повышается и составляет 136% по отношению к таковой при введении препарата Аторвастатин. Таким образом, совместное введение препаратов Мексикор и Аторвастатин в составе препарата Нормостатин оказывает влияние на фармакокинетику препарата Аторвастатин, увеличивая биодоступность препарата на 36%, время нахождение препарата в организме за счет снижения времени (Т1/2) и скорости (С1) выведения препарата из организма животных на 17 и 31% соответственно.

Данное биофармацевтическое исследование на примере препаратов Нормостатин и Аторвастатин показывает перспективность выбранного направления поиска новых комбинированных препаратов для лечения и профилактики гиперхолестеринемии и ее следствий — атеросклероза и ишемической болезни сердца.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Грацианский Н.А. // Consilium medicum. 2005. N 11. С. 903.

2. Литвин Е.А., Бастрыгин Д.В., Колыванов Г.Б. и др. // Вестн. моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2011. 52. № 3. С. 237.

3. Оганов Р.Г., Перова Н.В. // Кардиология, 1989. № 10. С. 15.

4. SusekovA.V. // Consilium medicum. 2005. N 11. С. 896.

5. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М., 2003.

6. BrielM., Schwartz G.G., Thompson P.L. et al. // JAMA. 2006. 295. Р. 2046.

7. BroncelM., MarczykI., Chojnowska-Jezierska J. et al. // Pol. Merkuriusz. Lek. 2005. 18. P. 380.

8. Cho S.J., Kim J.S., Kim J.M. et al. // Int J. Cancer. 2008. 123. N 4. P. 951.

9. Grines C.L. // J.Interv Cardiol. 2006. 19. P. 3.

10. McQueen M.J. // Can. Med. Assoc. J. 1990. 142. P. 841.

11. Marcetou M.E., Zacharis E.A., Nokitovich D. et al. // Angiol-ogy. 2006. 57. P. 211.

12. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. // JAMA 2004. 291. P. 1071.

13. Pedersen T.R., Olson A.G., Cater N.B. et al. //Amer. J . Cardiol.2010.106. P. 354.

Поступила в редакцию 20.11.11.

COMPARATIVE PHARMACOKINETIC STUDYING OF TABLETS OF NORMOSTATIN

E.V. Blynskaya, O.A. Chernova, V.K. Alexeev, S.E. Kondakov

(Zakusov Research Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences; Lomonos-ov Moscow State University of chemical technology; Lomonosov Moscow State University)

Comparative biopharmaceutical research of tablets of normostatin and atorvavstatin is carried out. The comparative estimation pharmacokinetic indicators is spent, influence of joint introduction of mexicor and atorvastatin as a part of a preparation of normostatin on pharmacokinetics of atorvastatin is established, relative bioavailability of a preparation is defined.

Key words: normostatin, pharmacokinetics, bioequivalence.

Сведения об авторах: Блынская Евгения Викторовна — ст. науч. сотр. лаборатории готовых лекарственных форм Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, канд. фарм. наук, ([email protected]); Чернова Ольга Александровна — аспирант кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова ([email protected]); Алексеев Виктор Константинович — соискатель кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова ([email protected]); Кондаков Сергей Эмильевич — ст. науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова ([email protected]).

Источник

Холестерин выступает основным строительным материалом для нормального формирования клеток и целых тканей. Без него невозможен синтез гормональных соединений и работа всего организма.

Однако избыток этого вещества столь же опасен, как и его недостаток. Классическая ситуация, которая развивается при чрезмерном количестве холестерина — так называемый атеросклероз. Состояние, при котором происходит образование липидных бляшек на стенках сосудов, артерий.

Утрачивается возможность нормального питания структур. В итоге случается инсульт, инфаркт, некроз конечностей. Во избежание подобного состояния применяются некоторые медикаменты.

Статины — это препараты для снижения холестерина в крови. Используются в медицинской практике активно, однако самовольное применение этих лекарств недопустимо. Они оказывают негативное влияние на печень, выделительную систему.

Без оснований принимать такие средства нельзя. Как правило, назначают медикаменты только после некоторой по продолжительности диеты, поскольку это первая мера. Немедикаментозная.

Механизм действия

Независимо от поколения и конкретного названия, все они имеют некоторые общие черты и полезные свойства.

  • Медикаменты обладают способностью снижать концентрацию липидов в кровеносном русле. Основной фармакологический эффект основан на ингибировании специального фермента, который участвует в синтезе жирных соединений.

Статины от холестерина применяются даже при незначительном, но стойком повышении уровня такового. По своему характеру, препараты способны не только снижать скорость и количество синтезируемого вещества, но и утилизировать избыток жирных соединений, которые уже были выработаны.

Также статины способны устранять холестериновые бляшки, расположенные на стенках сосудов, кроме тех, которые существуют уже много времени и скопили соли кальция, стали жесткими. Такие структуры приходится удалять механически, оперативным путем.

Атеросклероз, бляшки, кровяные сгустки…

Холестерин имеет огромное значение для нормальной жизнедеятельности каждой клетки в организме. Тем не менее, он способствует развитию атеросклероза, создавая негативные условия, при которых внутри артерий образуются холестериновые бляшки.

Так вот, выше упомянутые, атеросклеротические бляшки блокируют артерии, уменьшая поток крови к тканям (входящих в состав артерий). При их разрыве образуется кровяной сгусток, дополнительно блокирующий артерию и уменьшающий приток крови.

  • Когда кровоток существенно снижен в артериях, которые подают кровь к сердцу, то появляется стенокардия (боль в груди) или же происходит сердечный приступ.
  • Если уменьшение потока вызвано бляшками в артериях головного мозга, то «плачевным» результатом будет инсульт.
  • Если уменьшенный поток крови вызван бляшками в артериях ног, то появляется перемежающаяся хромота (боль в ногах во время ходьбы).

За счет снижения выработки холестерина в печени, статины способны замедлять образование новых бляшек, а также значительно уменьшить размер уже существующих. Кроме того, по мнению ученых, статиновые лекарства могут «стабилизировать» атеросклеротические бляшки, делая их менее подверженными разрывам. Тем самым, исключая риски образования наиболее опасных элементов атеросклероза – сгустков крови (при разрыве бляшек).

Мнения авторитетных врачей

Ученые всего мира уже давно признали важную роль холестерина в развитии атеросклероза. Последние научные исследования доказали, что активное / «агрессивное» снижение уровня холестерола более действенно и полезно, чем умеренное. Тем не менее, атеросклероз – это достаточно сложный процесс, который включает в себя намного больше факторов, чем просто – повышенный холестерин в крови.

Например, исследователи обнаружили, что воспаление стенок артерий может быть не менее серьезной причиной для развития атеросклероза. Так вот, в дополнение к такому свойству, как снижение уровня холестерола, статины также уменьшают воспаления, тем самым, дополнительно (благотворно для организма) воздействуя на атеросклероз.

Что интересно, уменьшение воспаления не является главной «задачей» статинов, но противовоспалительные эффекты можно наблюдать уже через 2 недели после начала приема данной группы лекарств.

Статины I II III и последнего поколения (название препаратов, список)

Представляем Вашему вниманию таблицу «статины препараты от холестерина» (подробный список, цены — диапазон начальной стоимости, в зависимости от формы выпуска / расфасовки). Для более подробного ознакомления с интересующими Вас лекарствами (инструкция по применению и безопасности / противопоказания / условия приема и т.д.), кликните по ссылкам.

При каких условиях / когда назначают статины?

Статины выписывают для профилактики и лечения атеросклероза, а также при диагностических синдромах гиперлипидемии / гиперлипопротеинемии (на фоне развития иных заболеваний). Другие «точечные» цели:

  • понижение завышенного уровня липопротеидов низкой плотности (лпнп / ldl) «плохого» холестерина (полигенная / наследственная гиперхолестеринемия) и триглицеридов (комбинированная гиперлипидемия);
  • увеличение пониженного уровня липопротеидов высокой плотности (лпвп / hdl) «хорошего» холестерина;
  • замедление процесса развития атеросклероза (сужения артерий и сосудов) у пациентов с характерно — высоким уровнем холестерола и триглицеридов в крови;
  • снижение риска (первичных / вторичных) сердечных приступов (инфаркта миокарда) или инсульта;
  • лечение нарушений кровоснабжения сосудов нижних конечностей (ярко выраженный симптом: перемежающаяся хромота);
  • исключение необходимости в применении хирургических процедур / операций, с целью открытия заблокированных сосудов.

Факторы риска атеросклероза включают:

  • патологическое изменение уровня холестерина

(повышенный ldl холестерол / пониженный hdl холестерин);

  • наследственная предрасположенность к сердечным приступам

(наиболее часто проявляется в молодом возрасте);

  • возрастные изменения в артериях

(риски возрастают: у мужчин после 45 лет, у женщин после 55 лет);

  • жизнь в постоянном стрессе

(особенно подвержены люди умственно труда и ведущие малоподвижный образ жизни);

  • высокое кровяное давление

(гипертоническая болезнь / симптоматическая артериальная гипертензия);

  • избыточный вес / ожирение

(особенно та его форма, когда жир собирается на животе / вокруг талии / «шарообразный» тип фигуры);

  • гендерный фактор

(до 50 лет мужчины заболевают намного чаще / женщины реже, благодаря эстрогеновым гормонов / после 50-ти ситуация резко меняется);

  • гиподинамия

(«сидячая» работа в офисе, отстутствие в распорядке недели времени на активные физические упражнения);

  • неправильное питание

(например, минимальное содержание в рационе растительных и морских продуктов);

  • сахарный диабет

(ввиду нарушения углеводного обмена, усиливающего изменения в обмене жиров, что само по себе — запускает атеросклеротический процесс);

  • вредные привычки

(чрезмерное злоупотребление алкоголем, но особенно — курение).

Как принимать статины? (видео)

О чем спросить врача? (выступление профессора Ивана Козлова)

Большинство людей принимают статины по причине высокого уровня холестерина. Снижение холестерола – это очень важное мероприятие, но природа сердечно-сосудистых заболеваний достаточно сложная. Как мы писали выше, другие факторы, например, такие как системное воспаление, тоже могут играть существенную роль.

По результатам исследований 35% людей, перенесших сердечные приступы, не имели высокого уровня холестерина в крови, но большинство из них были больны атеросклерозом. Это означает, что повышенный холестерин в крови не всегда является главным «виновником» образования атеросклеротических бляшек.

Лечение статинами должно быть направлено не только на снижение уровня холестерина до нормы (нормальных пределов, но и на профилактику осложнений атеросклероза (стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, перемежающаяся хромота и летальные исходы).

Данный подход очень важен, поскольку он помогает людям, которые страдают атеросклерозом (или подвержены риску его развития), но не имеют высокого уровня холестерина.

Статиновые препараты, выполняющие роль ингибиторов Ангиотензин Превращающего фермента (АПФ), являются важным классом лекарственных препаратов, поскольку значительно уменьшают риски сердечных приступов, инсультов, а также сокращают процент смертей.

Статины — побочные эффекты / противопоказания

В данной таблице Вы можете детально ознакомиться с наиболее распространенными побочными эффектами при лечении статиновыми препаратами.

Печеночная недостаточность

Наиболее серьезными побочными эффектами являются: печеночная недостаточность и рабдомиолиз (повреждение или полное разрушение мышечной ткани). Обязательно стоит отметить, что серьезные повреждения печени, вызванные приемом статинов, встречается редко. Чаще всего данные лекарства вызывают некоторые нарушения в работе печени.

Иногда плохие показатели анализов возвращаются к норме, даже если прием таблеток продолжается. Но если тестовые уровни имеют значение, более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы, то прием данного средства необходимо срочно прекратить.

Тесты / анализы на здоровье печени следует проводить до начала лечения статинами, и в дальнейшем, если есть даже малейшие подозрения на её повреждения.

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз – довольно редкий, но серьезный побочный эффект, который сопровождается повреждением мышц. Начинается он с мышечной боли, а потом прогрессирует вплоть до гибели мышечных клеток, почечной недостаточности или даже смерти.

Это происходит чаще всего, когда статины используются:

  • в сочетании с другими препаратами, которые и сами по себе (с большим процентом вероятности) могут вызвать рабдомиолиз;
  • с лекарствами, которые предотвращают элиминацию (устранение из организма) статиновых веществ, тем самым значительно повышая их уровень в крови.

Поскольку рабдомиолиз может быть смертельно опасным, необъяснимые боли в суставах или мышцах, возникающие при приеме этой лекарственной группы, должны быть обязательно доведены до сведения лечащего врача.

Противопоказания при беременности

Статины нельзя использовать во время беременности по причине высокого риска серьезных / нежелательных (а порой даже непредсказуемых) воздействий на развивающийся плод (в большей степени – мужской).

Нельзя принимать эти таблетки и во время кормления грудью.

В том случае, если Вы считаете, что забеременели, немедленно прекратите прием. Во время лечения используйте средства контроля за рождаемостью (т.е. противозачаточные средства, но совместимые с Вашим лекарством). Проконсультируйтесь с врачом по этому поводу. Обязательно проинформируйте о планах забеременеть (если таковые есть на ближайшее будущее).

Статины и алкоголь

Обязательно сообщите лечащему врачу о проблемах с алкоголем в прошлом (если таковые были), а также о употреблении спиртных напитков выше нормы ВОЗ (т.е. выше 40 мл. «чистого» спирта) – в последние недели / дни. Например, более двух бутылок пива в сутки или 100 мл водки / конька (других, похожих по «крепости» напитков).

Возраст и география

Не рекомендуется прием статинов (1, 2, 3 и 4 поколений) пожилым мужчинам и женщинам старше 65 лет. А также жителям АЗИИ (в частности, представителям монголоидной расы).

Болезни

Щитовидки, почек. Сахарный диабет. Низкое кровяное давление. Необъяснимая чрезмерная утомляемость /слабость в последнее время / боли в мышах и печени. Опасная аллергия на продукты / витамины / пищевые добавки и т.д., схожие по составу на статиновые препараты.

Существуют и другие сообщения о нарушениях со стороны пищеварительной системы, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, а также органов кроветворения и органов чувств. От тошноты и головокружений, до психических расстройств / снижения потенции или других ухудшений общего состояния здоровья.

Симптомы могут себя проявить и в первый день, и через несколько лет после начала лечения, но и быстро пропадать: (в среднем) через 3 недели после прекращения употребления таблеток.

Статины — совместимость с другими лекарствами

Очень важно знать о том, что статины (и хорошо, и плохо) взаимодействуют с другими лекарственными препаратами. Первый фактор: негативное воздействие на ферменты, ответственные за элиминацию статиновых веществ в печени (т.е. устранение отработанного / уже ненужного их количества).

Ферменты печени (в частности, «цитохром Р-450») ответственны за удаление всех статинов из организма, за исключением «Правастатина» и «Розувастатина».

Таким образом, препараты, блокирующие действие данных ферментов печени, повышают уровни «Симвастатина», «Ловастатина», «Флувастатина» и «Аторвастатина» (но не «Правастатина» или «Розувастатина», ещё раз напомним) в крови и могут привести к развитию рабдомиолиза.

Представляем Вашу вниманию список препаратов, блокирующих вышеупомянутые ферменты:

  • Ингибиторы протеазы, например, «Индинавир» (Криксиван), «Ритонавир» (Норвир), используемый для лечения СПИДа)
  • «Эритромицин» (E-Mycin)
  • «Итраконазол» (Sporanox)
  • «Кларитромицин» (Biaxin)
  • «Телитромицин» (Ketek)
  • «Циклоспорин» (Sandimmune)
  • «Boceprevir» (Victrelis)
  • «Телепревир» (Incivek)
  • «Вориконазол» (вифенд)
  • «Дилтиазем» (кардизем, дилакор, тиазак)
  • «Верапамил» (Calan, Verelan, Verelan PM, Isoptin, Isoptin SR, Covera-HS)
  • «Ombitasvir» / Paritaprevir / ритонавир и дасабувир (Viekira Pak)
  • Сок грейпфрута

«Ловастатин» и «Симвастатин» не следует сочетать со следующими препаратами:

  •   «Эритромицин»
  •   «Кетоконазол» (Низорал, Экстина, Холегель, Курич)
  •   «Итраконазол»
  •   «Кларитромицин»
  •   «Телитромицин»
  •   «Циклоспорин»
  •   «Boceprevir»
  •   «Telaprevir»
  •   «Вориконазол»
  •   «Даназол» (данокрин)
  •   Ингибиторы протеазы
  •   «Амиодарон» (Cordarone)
  •   «Амлодипин» (Norvasc)
  •   «Ранолазин» (Ranexa)

Статины и ниацин

Не менее важное лекарственное взаимодействие происходит между статинами и ниацином / волокнистыми кислотами, например, «Гемфиброзил» (Lopid), «Клофибрат» (Atromid-S) и «Фенофибрат» (Tricor).

Ниацин или другие похожие по составу препараты, содержащие фиброзную кислоту (также понижающую уровень липидов), могут вызвать рабдомиолиз или печеночную недостаточность, как при использовании «в одиночку», так и в комбинации со статинами.

Особенного внимания заслуживает «Гемфиброзил» — его вообще не следует сочетать со статиновыми препаратами. Другие волокнистые кислоты и ниацин используются с осторожностью.

Статины и «Холестирамин» / «Колестипол»

Такие лекарственные средства, как «Холестирамин» (Questran) или «Колестипол» (Colestid) связывают статины в кишечнике, чем значительно уменьшают их всасывание в организм. Чтобы предотвратить это нежелательное действие, статиновые таблетки следует принимать за час «до» или же через 4 часа «после» приема «Холестирамина» или «Колестипола».

Осторожно —  красный дрожжевой рис!

Статиновые лекарства не следует сочетать с (модным ныне) красным дрожжевым рисом, потому что он содержит химическое вещество (по составу) очень похожее на них. Именно поэтому, употребление красного дрожжевого риса со статинами может привести к серьезным побочным эффектам, таким как миопатия (нервно-мышечное заболевание).

Статины – различия (международная классификация)

Существуют ли различия между статинами? Конечно же, да! По состоянию на сегодняшний день, они различаются сразу по нескольким важным критериям.

1) Уровень эффективности препаратов

Самый главный критерий – это способность к снижению уровня холестерина и уменьшению тяжести системного воспаления, в целом. Какие статины самые безопасные и эффективные? В настоящее время таковыми считаются: «Аторвастатин» (Lipitor) и «Розувастатин» (Crestor) – препараты III и IV поколений. Менее прогрессивными (но доступными по цене лекарствами) являются: «Симвастатин» и «Флувастатин» (Lescol) – препараты I и II поколений.

2) Совместимость с другими лекарствами

Следующее различие: насколько сильно они взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Например, уровни содержания «Правастатина» («Pravachol») и «Розувастатина» («Крестора») в организме не будут повышаться другими препаратами (т.е. теми, которые могут приниматься одновременно со статинами).

А происходит это потому, что ферменты печени, устраняющие «Правастатин» и «Розувастатин», не блокируются многими видам лекарств, которые способны это делать. По сути, это предотвращает повышение уровней «Правастатина» и «Розувастатина» (что при отрицательном эффекте может быть чревато повышенной токсичностью, вызывающей миопатию – воспаление мышц).

Другие случаи: по результатам научных исследований FDA пациенты, принимавшие «Верапамил» (Calan, Verelan, Verelan PM, Isoptin, Isoptin SR, Covera-HS) и «Симвастатин» (Zocor), испытывали миопатию в 10 раз чаще, чем пациенты, получавшие только «Симвастатин», потому что «Верапамил» серьезно увеличивал уровень последнего в крови.

3) Частота побочных эффектов

Статины отличаются по частоте, с которой они вызывают тяжелый тип миопатии, называемый рабдомиолизом. Поэтому такой лекарственный препарат, как «Цевивастатин» (Baycol) был вообще изъят из производства, поскольку он вызывал вышеуказанное заболевание в 100 раз чаще, чем другие статины.

В остальных случаях, данная болезнь чаще всего развивается у пациентов, принимающих статиновые таблетки с препаратами, которые сами по себе могут вызвать рабдомиолиз или же другими лекарствами, повышающими концентрацию статиновых веществ в плазме крови.

О вреде и пользе статинов

Вопрос о преимуществах и недостатках данного класса лекарственных препаратов в последнее время достиг накала, такого же и во времена «холестериновой» лихорадки (еще в 80-х). Когда важнейший, архи-полезный элемент нашего организма – холестерин, был объявлен врагом человечества №1. На страницах газет и журналов появились сотни полос о вреде холестерола. Повесили ярлык убийцы.

К сожалению, человеческая природа меркантильна. Причиной всех плохих событий в мире – является элементарная жажда наживы. Так и в нашем случае, многие зарубежные (в особенности, американские) фармацевтические компании вкладывали в журналистов миллионы, для того чтобы те, красочно расписывали о вреде холестерина и несравненной пользе от применения статинов.

В наши дни уже другая ситуация. Можно найти статьи и о великом заговоре. Рассказы о том, что где-то в секретных лабораториях разрабатывают вирусы, для того чтобы потом продавать за огромные деньги чудо – лекарства от них. Это все сказки, а вот статины, действительно, могут приносить и вред, и пользу для здоровья. Как обычный нож, который незаменим на кухне, но в тоже время может быть оружием. Все зависит от того, в какие руки попадет.

Так что же делать?

В первую очередь, проконсультироваться у квалифицированных специалистов «от Бога», живущих по врачебной заповеди «не навреди»! Будьте уверены опытный доктор грамотно решит, что нужно Вам сейчас: снижение холестерина народными средствами, спортом или другими средствами. А возможно, что уже не обойтись без препаратов.

Мы (люди) склоны по природе жить для удовольствия, многие из которых, кстати, приносят существенный вред здоровью. Тянем до последнего. Именно поэтому, вполне возможно, что может быть сегодня, в Вашем случае, дорога каждая минута (в буквальном) смысле слова. Не всегда «отвары бабушки» помогут от серьезных недугов.

Хорошо образованный врач обязательно Вам задаст много вопросов, назначит соответствующие анализы. Выяснит: совместимы ли будут эти таблетки с теми лекарствами, которые Вы уже принимаете, например, от того же давления. И только потом назначит лечение.

Статины — что это такое

Это отдельная группа лекарственных препаратов, предназначенная для снижения концентрации «плохого» холестерина в крови, и повышения уровня «хорошего». Существует несколько классификаций: их различают по силе гиполипидемического влияния, степени гидрофильности, времени появления в клинической практике, источника производства. Но в регистре лекарственных средств (РЛС) антихолестериновые лекарства просто занимают нишу «статины», или по-научному – ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Несмотря на такую «скромную» позицию, препараты востребованы в разных отраслях медицины: в кардиологии, ревматологии, сосудологии, неврологии и инсультных центрах, реабилитационных учреждениях и отделениях. Их используют для предотвращения осложнений атеросклероза, так как, регулируя липидный обмен, статины останавливают рост холестериновых бляшек и предотвращают тромбоз. На состояние атеросклеротических депозитов в сосудистых стенках они уже не влияют, впрочем, как и не могут рассосать образовавшиеся тромбы.

Также врач может назначить курс статинового лечения при бессимптомной дислипидемии и высоком риске развития атеросклероза. В этом случае они нужны для предотвращения образования холестериновых бляшек. Получается, что статинотерапия носит как терапевтический, так и профилактический характер.

Запатентованных статинов и их дженериков разработано и выпущено в продажу более 3,5 тыс. Это таблетки в растворимых оболочках для приема внутрь. Каждая таблетированная форма производится в разных дозировках, которые назначаются индивидуально: чем тяжелее атеросклероз и выше гиперхолестеринемия, тем больше доза препарата.

Механизм действия и влияние на организм

Клинически установлено, что благотворное влияние на липидный обмен — не единственный эффект статинов. Фармакология их воздействия на организм человека сложная и разносторонняя. Если вкратце и простыми словами описать, как они работают, то получится следующее:

  • ингибируют ферменты, ускоряющие печеночный синтез липопротеидов низкой плотности — главных компонентов холестериновых бляшек;
  • активируют рецепторы периферических и клеток печени, захватывающие холестерин ЛПНП для удовлетворения своих нужд или выведения;
  • инактивируют макрофагов, вырабатывающих ферменты, которые разрыхляют образовавшиеся бляшки и потенцируют их распад;
  • снижают синтез и других липидов, например, триглицеридов.

Кроме того, препараты статиновой группы регулируют тонус мышечной оболочки артерий и восстанавливают функции клеток их внутренней выстилки. А значит, на вопрос, снижают ли статины артериальное давление, можно смело дать однозначный ответ. Да, они оказывают гипотензивное действие посредством расслабления гладкой мускулатуры сосудистых оболочек и нормализации работы эндотелия. Эти цифры незначительны по сравнению с влиянием специфических средств, применяемых при гипертензии. Длительным использованием статинов добиваются понижения АД, но после их отмены прежние показатели давления возвращаются.

Такие дополнительные эффекты усиливают противоатеросклеротическое действие, ведь в патогенезе заболевания повреждение сосудистой стенки и гипертензия играют не меньшее (а даже главенствующее) значение. Влияют они и на тромбообразование: статины снижают уровень некоторых факторов свертывания и стабилизируют оболочки форменных элементов. В результате клетки крови не склеиваются между собой, и не прилипают к измененной внутренней оболочке сосудов.

Попутно, в процессе применения, были обнаружены и плейотропные эффекты статиновых препаратов при патологии, не связанной с атеросклерозом: отсрочивание развития деменции, остеопороза, иммуномодуляция, растворение холестериновых камней в желчном пузыре. Предполагается, что они ингибируют рост и распространение злокачественных опухолей в результате стимуляции апоптоза (запрограммированной смерти) раковых клеток.

Когда нужно принимать статины

Как известно, самолечением заниматься нельзя. Только специалист может прописать лекарственные препараты по схеме, индивидуально подобранной под пациента. И перед включением гиполипидемических лекарств в протокол лечения ему необходимо знать состояние жирового обмена больного. Следовательно, в план обследования обязательно входит определение липидного профиля.

Абсолютные показания к применению статинов – атеросклероз любой стадии и любой локализации. В первую очередь они назначаются при поражении сосудов сердца и головного мозга:

  • острых формах ишемической болезни сердца (остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда);
  • состояниях после них;
  • при хронической ИБС (диффузном или постинфарктном кардиосклерозе, стенокардии);
  • атеросклеротической энцефалопатии;
  • в постинсультном периоде;
  • после оперативных вмешательств на сердце и сосудах.

Прием статинов показан при обменной и эндокринной патологии – ожирении, сахарном диабете. Некоторые из них используют в педиатрической практике у детей старше 10 лет и подростков при высоком уровне холестерина крови, вызванном различными причинами. Да и у взрослых при значительном риске развития атеросклероза липидный обмен корригируют статиновыми средствами.

При каком же показателе холестерина врачи назначают статины? Тут четких границ не существует.

  1. С профилактической целью статины стоит начинать пить, если холестерин плазмы крови превысил 7 ммоль/л. Обязательно ли? Нет: коррекцию липидного обмена можно провести и с помощью диеты, умеренных физических нагрузок, запрета на прием алкогольных напитков и курение.
  2. Если у пациента липидный дисбаланс существует длительное время и уже проявился атеросклерозом, статины показаны независимо от степени повышения уровня низкоплотных липопротеидов. Концентрация «плохих» жиробелковых комплексов влияет только на дозировку и длительность курса. И цель терапии в этом случае – предотвратить дальнейший рост бляшек, тромбоз, и, соответственно, развитие сосудистых осложнений.

По статистике редко кто доживает до возраста 60 или 70 лет, имея показатель холестерина 6 ммоль/л, и не болея атеросклерозом, но и в этой ситуации пить ли человеку статины – решает врач.

Как правильно принимать статины от холестерина

При статинотерапии важны только 2 условия: если препарат назначен, нужно пить его длительно и регулярно.

Статиновые лекарства имеют разную дозировку, но это не значит, что их надо принимать по несколько раз в день: в одной таблетке содержится суточная доза. И какой бы она ни была, ее не делят на половинки или четвертинки, а выпивают целиком единожды в сутки. А чтобы обеспечить постоянство эффекта – в одно и то же время, не пропуская приемов. Только так создается стабильная концентрация лекарственного средства в крови.

В какое время суток лучше всего их принимать, нужно ли запивать, можно ли сочетать с другими препаратами, и каковы особенности приема (до или после еды)?

  1. Когда лучше пить таблетки: утром или вечером? Если рассматривать лекарства, влияющие на работу печени, то оптимальное время их приема – вечер. Это связано с «графиком работы» печеночных клеток: наибольшая производительность у них с часу до трех часов ночи. Следовательно, статины следует пить перед сном.
  2. Нужно ли запивать? Глотать таблетки «на сухую» вредно для слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта: они медленно продвигаются, травмируют внутренние стенки глотки и пищевода. Однозначно, твердые лекарственные формы необходимо запивать. Чем? Лучше всего чистой водой. Она точно не вступит в реакцию с компонентами препарата и не повлияет на их усвоение. А вот с цитрусовыми соками (из апельсина, грейпфрута, лимона, мандарина) у многих препаратов нет совместимости. Эти любимые всеми напитки способствуют усиленному всасыванию лекарств, что чревато повышением их концентрации в крови.
  3. Можно ли заедать? Прием пищи не влияет на фармакокинетику статинов, кроме, конечно же, цитрусовых фруктов, с которыми совместимость отсутствует. Не имеет значения, когда была выпита таблетка: до, во время или после приема пищи, главное – чтобы каждый раз в одно и то же время.
  4. Можно ли одновременно принимать статины и антибиотики или противогрибковые средства? Некоторые противомикробные лекарства усиливают эффект статинов, в результате чего развиваются симптомы передозировки. Это проявляется почечной недостаточностью и разрушением поперечнополосатых мышечных волокон. Поэтому перед их совмещением следует проконсультироваться с лечащим врачом: он или отменит один из препаратов или поменяет дозировку.
  5. Можно ли принимать сердечне средства (антиаритмические, гипотензивные, кардиомагнил) и статины одновременно? Так как эти препараты показаны при одной и той же патологи, их сочетают в схеме лечения, согласно инструкции по применению каждого лекарственного средства. Причем учитывают способность статинов усиливать действие некоторых из них.

Использование гиполипидемических средств не будет иметь смысла, если не придерживаться остальных правил терапии, полностью зависящих от пациента. Умеренная физическая активность, рациональная диета, отказ от вредных привычек обязательны при приеме статинов. Ведь среди причин приобретенной гиперхолестеринемии самыми распространенными является малая подвижность, частые погрешности в еде, курение и прием спиртного. Кстати, статины и алкоголь имеют непредсказуемую совместимость: «градусные» напитки могут усилить или снизить действие лекарств, а также привести к побочным эффектам – аллергии, нарушению пищеварения, ухудшению потенции.

Статиновые таблетки правильно пить постоянно или длительными курсами, прерываясь только в связи с необходимостью лечения несовместимыми с ними лекарственными средствами. Так что, при острой инфекции, или перед предстоящей операцией следует проинформировать врача об их приеме.

Как долго нужно принимать

Длительность приема и дозировка зависят от индивидуальных показателей липидного профиля, но даже самый короткий курс составляет несколько месяцев. Нарушение жирового обмена «нарабатывалось» годами, а то и десятилетиями, и организм привык к ненормальным концентрациям в крови холестерина и триглицеридов. Поэтому и коррекция должна быть поступательной.

Сколько времени нужно лечиться статинами знает только врач. Ведь в течение лечения пациенту проводят обязательные контрольные липидограммы. Причем у некоторых больных адекватного снижения уровня ХС ЛПНП добиться и вовсе не получается. Вот почему им нужно принимать гиполипидемические средства пожизненно.

Можно ли пить через день

Дозировка таблеток соответствует суточной. Если препарат, рассчитанный только на 24 часа действия, принимать реже, то его концентрации будет недостаточно для влияния на печеночные клетки. Следовательно, делать перерыв в приеме более суток нельзя: эффекта от такого лечения не стоит и ожидать. Другое дело, если человек забыл о таблетках и пропустил прием. В таком случае необходимо выпить таблетку, как только он о ней вспомнил. Это касается первой половины дня: под вечер следует дождаться очередного «законного» приема. А пропущенная доза уже выпадет из схемы.

Что будет, если прекратить прием

Если прекратить пить любой препарат длительного применения, развивается синдром отмены. Есть он и у таблеток от холестерина. Многолетние исследования показывают, что прогрессирование процессов, с которыми долго боролись, не только возобновится, но и резко ускорится. Стоит только прервать статиновую терапию, как у больных:

  • ухудшится сосудистый тонус;
  • в стенке артерий начнут синтезироваться вещества, способствующие росту старых и появлению новых атеросклеротических бляшек;
  • усилится образование факторов свертывания крови;
  • и главное – поползут вверх показатели «плохих» липопротеидов.

Последствия отмены могут быть плачевными: если резко бросить пить статины, риск развития кардиоваскулярных осложнений стремительно возрастет. А это перспектива развития острого коронарного синдрома, инфаркта, инсульта. Самостоятельный отказ от статинотерапии недопустим! Ну а что делать при вынужденной отмене препаратов в пользу других, жизненно необходимых, но не совместимых со статинами? Выход есть – это другие гиполипидемические средства. Например, фибраты, секвестранты желчных кислот, ингибиторы всасывания холестерина, или все они в комплексе.

А что делать, если холестерин стал в норме: можно ли прекратить прием статинов? Однозначного ответа нет.

  1. При использовании их в профилактических целях, когда нарушение липидного обмена еще не привело к атеросклеротическим изменениям сосудистых стенок, и при коррекции образа жизни и питания, отмена возможна. В данном случае с целью контроля необходимо сдать анализ крови на липидный профиль через месяц после приема последней таблетки. Получив результаты, соответствующие норме, можно не беспокоиться еще полгода, а затем снова сделать анализ. И так – каждые 6 месяцев.
  2. При использовании статинов в комплексной терапии развившегося атеросклероза ситуация другая. Если бросить их пить при нормализовавшемся уровне холестерина показатели «плохих» липопротеидов начнут расти, что будет стимулировать рост атеросклеротических бляшек.

Статины и сахарный диабет

Сахарный диабет – одно из главных фоновых заболеваний для развития атеросклеротических бляшек. В его комплексную терапию зачастую включают статины. Назначают их при диабете и 1 и 2 типа для нормализации липидного обмена и предотвращения кардио-васкулярных осложнений. Причем всем врачам известно, какие таблетки лучше всего принимать при сахарном диабете. Это препараты с малыми и средними дозами действующего вещества, но не с максимальными. Связана такая дозировка с отрицательным влиянием статинов на уровень сахара в крови: высокие концентрации действующего вещества вызывают гипергликемию. Клинически было установлено, что длительный прием препаратов с наибольшей дозировкой повышает риск развития инсулиннезависимого диабета, правда на 0,4%. Малые же и средние дозы, особенно сочетанные с приемом коэнзима Q10, не приводят к сахарному диабету.

Прием статинов при гипотиреозе

Снижение функции щитовидной железы является еще одной причиной гиперхолестеринемии. Тем не менее некоторые статины нельзя принимать при гипотиреозе, и вот почему: у многих больных развивается их непереносимость. Правда, их плейотропный эффект пригодился бы в лечении щитовидки: они способны повысить уровень тиреоидных гормонов. Концентрацию холестерина при сниженной функции щитовидной железы стараются корригировать другими средствами. Но при необходимости назначают и статины: взвесив все ЗА и ПРОТИВ и подобрав оптимальные препараты и их дозировку.

Противопоказания и побочные действия статинов на организм

Практически нет ни одного лекарственного средства без противопоказаний. У статинов их список не так велик:

  • весь период беременности и лактации;
  • детский возраст (кроме разрешенных с 10 лет);
  • печеночная недостаточность (хотя в редких случаях все же используют статины, но самые безопасные для печени);
  • почечная недостаточность;
  • наследственная мышечная дистрофия;
  • непереносимость компонентов.

Для препаратов с высокой дозировкой есть дополнительные ограничения. Их противопоказано принимать при гипотиреозе, сахарном диабете, алкоголизме, совместно с фибратами.

Есть у статинов-убийц «плохого» холестерина и побочные эффекты, являющиеся следствием длительного приема или неадекватного дозирования. Потому-то медики и контролируют изменения жирового обмена с помощью липидограммы. При правильно подобранной терапии статины корригируют концентрацию липидов без каких-либо отрицательных последствий для организма. Если все же у пациента есть побочные явления от их приема нужно рассказать о них врачу. Он поменяет схему лечения или пересмотрит дозировку.

Последствиями неправильного приема статиновых средств могут стать:

  • аллергия со всеми проявлениями: кожной сыпью, эритемой, фотосенсибилизацией, зудом, отеком слизистой оболочки верхних дыхательных путей, артралгией, диспепсией, анафилаксией;
  • головокружения, бессонница, периодические головные боли, парестезии, проблемы с памятью;
  • боли за грудиной, нарушения сердечного ритма, воспаление венозных стенок;
  • обострение подагры;
  • боль в эпигастрии, запоры и поносы или их чередование, вздутие, тошнота;
  • мышечные боли, слабость и болезненность мышц, омертвение мышечных волокон – рабдомиолиз (при приеме неадекватно высоких доз);
  • негативное влияние на потенцию;
  • повышение уровня маркеров острой печеночной патологии – трансаминаз.

Самые эффективные и безопасные статины на сегодня

Назначая статины от холестерина, врач подбирает их индивидуально для каждого пациента: учитывает вид и степень дислипидемии, противопоказания, возможные побочные эффекты, стадию сопутствующих хронических заболеваний, условия труда, финансовую состоятельность. Дефицита препаратов на сегодняшний день не существует. Главное – принимать те, которые будут лучшими по мнению врачей.

Для изготовления современных статинов используются следующие действующие вещества:

  1. Аторвастатин;
  2. Симвастатин;
  3. Розувастатин;
  4. Правастатин;
  5. Флувастатин;
  6. Питавастатин;
  7. Ловастатин;
  8. Гленвастатин.

Таблица торговых наименований статинов, составленна на основании данных из официального справочника лекарственных средств Видаль:

В рейтинге самых популярных оригинальных препаратов, которые можно купить в аптеке числятся (указано торговое название препарата, действующее вещество (в скобках) и производитель):

  • Крестор (Розувастатин) – ASTRAZENECA UK, Limited (Великобритания);
  • Липримар (Аторвастатин) – PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH (Германия);
  • Зокор (Симвастатин) – MERCK SHARP & DOHME, B.V. (Нидерланды);
  • Ливазо (Питавастатин) – RECORDATI IRELAND, Ltd. (Ирландия).

Не менее востребованы и их аналоги – дженерики. Это таблетки разных поколений, и время выхода лекарства в клиническую практику не является решающим в выборе лечения. Основную роль в подборе препарата играет состояние больного. Так сложным для специалистов остается вопрос: какой статин в пожилом возрасте лучше и, в какой дозировке его принимать. Ведь пациент успевает «обрасти» и другими заболеваниями, которые не всегда удается удерживать в стадии ремиссии.

Нужны ли и какие статины лучше после операции стентирования также решает врач. Их могут вообще не назначать, если уровень холестерина регулируется соблюдением диеты. При отсутствии эффекта от рационального питания, а также при фоновом сахарном диабете, выраженном атеросклеротическом поражении других, не оперированных, артерий, нестабильной стенокардии или постинфарктной кардиосклерозе назначение статинотерапии обязательно.

Классификация статинов

Первые статиновые лекарства были созданы на основе продуктов жизнедеятельности грибов Aspergillus terreus и Monascus ruber. Эти химические отходы низших растений угнетают внутриклеточный синтез холестерина в окружающих микроорганизмах, которые из-за недостатка липидов погибают. В результате грибы побеждают в борьбе за существование. Но натуральные лекарства являются дорогостоящим продуктом, в отличие от полусинтетических и синтетических. Это классификация по источникам производства.

По времени выхода в клиническую практику препараты статиновой группы делят по поколениям:

  • самыми первыми были таблетки первого поколения: Ловастатин (натуральный), Правастатин и Симвастатин (полусинтетические);
  • после них и вместе с ними стали использовать синтетические таблетированные формы второго (Флувастатин) и третьего (Аторвастатин, Церивастатин) поколения;
  • и наиболее современными являются синтетические статины последнего поколения: Розувастатин, Питавастатин.

Для удобства применения статиновые препараты выпускаются в разной дозировке: с низким содержанием действующего вещества (до 0,008 г), со средним (0,01-0,04 г), и с высокой концентрацией основного компонента (0,04-0,08 г). К низкодозным статинам относятся таблетки нового поколения Питавастатин. Они наиболее эффективны, а так как используются в минимальной концентрации – с наименьшими побочными действиями. В перечень лекарственных форм со средней дозой входит Аторвастатин, Правастатин, Розувастатин и Симвастатин. К высокодозным относятся лекарства Аторвастатин, Ловастатин и Флувастатин.

Кроме того, статиновые препараты делятся по способности растворяться в воде или жирах. Как бы там ни было, все их отличия при соответствующей терапии минимальны, поэтому врач может заменить один другим (например, если больного не устраивает стоимость).

Ценовая политика

Цена средств для снижения холестерина в аптеках колеблется в широких пределах. И это зависит не только от их вида. Так, например, в России препараты российского производства дешевле, чем в других странах ближнего зарубежья. То же касается и Украины, Беларуси и т. д. Следовательно, дороже не всегда качественнее. Дешевые тоже могут быть хорошими.

Крестор – самый дорогой статин. Одна таблетка в минимальной дозировке (5 мг  розувастатина) стоит более 70 руб (1$). А 40 мг – более 200 руб (3$). Данные на 2019 год.

Тем не менее торговые названия статинов можно распределить в приблизительные ценовые категории.

  1. К самым дешевым относятся средства с большой и средней дозировкой – до 600 руб (250 грн). Как правило это не оригинальные препараты а дженерики.
  2. К недорогим – статины со средней и минимальной дозой действующего вещества, но в большем, чем на месячный прием количестве – до 1100 руб (450 грн).
  3. В список дорогих входят названия препаратов 4 поколения: Крестор, Розарт, Розукард, Тевастор.

Отзывы о приеме статинов

Анализируя отзывы врачей, можно сделать следующие выводы:

  • статины при регулярном применении снижают уровень холестерина в первые 5 лет терапии на 50%;
  • уменьшают сердечную смертность на 40%;
  • снижают риск развития инфаркта миокарда и вещества головного мозга – на 30%;
  • широкий выбор препаратов позволяет подобрать подходящую схему лечения для конкретного пациента;
  • назначенные в адекватных дозировках сводит к минимуму любые побочные действия.

Но вся правда о статинотерапии кроется в отзывах пациентов, длительно принимавших таблетки для снижения холестерина. Одни больные отмечали аллергические реакции и нарушение пищеварения, другим не подходил список противопоказаний, третьим не по карману была цена.

Принудительной медицины в нашей стране нет. Поэтому когда врачи назначают какие-либо препараты, больные вправе решать, нужно ли их пить. Но в таком случае ответственность за состояние здоровья лежит на них самих. Можно ли им поправиться без аптечных средств? Реальность такова, что ответ каждый должен найти самостоятельно.

Источник

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Ро-статин (капсулы, 5 мг)

Дата последней актуализации: 30.07.2021

Особые отметки:

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Аналоги (синонимы) препарата Ро-статин
  • Заказ в аптеках Москвы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Атолл ООО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Product monograph, 2020.

Фармакологическая группа

Характеристика

Розувастатин (в виде соли кальция) представляет собой белый аморфный порошок, плохорастворимый в воде и метаноле и малорастворимый в этаноле, молекулярная масса 1001,14.

Фармакология

Механизм действия

Розувастатин является синтетическим энантиомерно чистым липидоснижающим средством, представляет собой селективный, сильный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат,что является ранним и ограничивающим скорость этапом в биосинтезе Хс.

Исследования показали, что розувастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливающих поглощение и катаболизм ЛПНП. Кроме того, розувастатин подавляет синтез ЛПОНП в печени, снижая таким образом общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамика

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПНП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, продемонстрировала снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Розувастатин снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями. У этих пациентов розувастатин также снижает уровень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, сотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апo B/апo A1 и увеличивает уровень апo A1.

Терапевтический ответ наступает в течение 1 нед после начала терапии, и 90% уровня максимального ответа обычно достигается через 2 нед. Максимальный ответ обычно достигает через 4 нед и сохраняется до 1 года.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения розувастатин быстро всасывается, Tmax в плазме крови составляет 3–5 ч.

Cmax и AUC розувастина увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет примерно 20%, и при повторном дозировании не происходит накопления. Розувастатин можно принимать с пищей или независимо от нее. Прием утром или вечером не влиял на скорость и степень абсорбции, а также на способность розувастатина снижать уровень Хс-ЛПНП.

Распределение

Для розувастатина характерна высокая степень экстракции в печени, являющейся основным местом синтеза Хс и выведения Хс-ЛПНП. Средний Vss розувастатина составляет примерно 134 л. Розувастатин примерно на 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Это связывание обратимо и не зависит от концентрации розувастатина в плазме крови.

Метаболизм

Розувастатин не подвергается экстенсивному метаболизму, примерно 10% радиоактивно меченной дозы определялось как метаболит. Основным метаболитом розувастатина является N-десметилрозувастатин, который образуется главным образом с участием CY2C9, исследования in vitro показали, что его активность составляет примерно половину ингибирующей активности розувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. Исходное соединение отвечает за более чем 87% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе.

Выведение

После перорального приема розувастатин и его метаболиты в основном выводятся с фекалиями (90%), остальное — с мочой. В кале обнаруживаются абсорбированное вещество, его билиарные метаболиты и неабсорбированное вещество. T1/2 розувастатина составляет примерно 19 ч и не увеличивается с повышением дозы.

Особые группы пациентов и условия

Дети (10–17 лет). Не было выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев. После однократного применения розувастатина в дозе 10 мг значение Cmax в двух исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев составляло 5,8 (n=12) и 3,8 (n=18) нг/мл по сравнению с 6,3 нг/мл (n=6) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Значение AUC0–t у здоровых взрослых добровольцев составило 45,9 (n=12) и 31,6 (n=18) нг·ч/мл по сравнению с 52,2 нг·ч/мл у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у пациентов европеоидной расы и представителей испаноязычной, и афроамериканской или афрокарибской этнических групп. Однако фармакокинетические исследования розувастатина, в т.ч. одно проведенное в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной контрольной группой (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , включая розувастатин, связываются с белками-переносчиками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск увеличения экспозиции розувастатина. Носители полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза соответственно выше по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC.

Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа по Фредриксону). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом перекрестном исследовании 32 пациента (27 с ε2/ε2 генотипом и 4 с мутацией апо E (Arg145Cys) с дисбеталипопротеинемией получали розувастатин в дозе 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 нед. Розувастатин в дозе 10 и 20 мг снижал Хс-не-ЛПВП (первичная конечная точка) на 48 (95% ДИ: 45,6, 56,7) и 56% (95% ДИ:48,5, 61,4) соответственно. Кроме того, также соответственно снижались уровни общего Хс (43 и 48%), ТГ (40 и 43%), Хс-ЛПОНП + Хс липопротеинов промежуточной плотности (47 и 56%), Хс-ЛПНП (54 и 57%), Хс ремнантных липопротеинов (56 и 65%), апo E (43 и 43%) и повышался уровень Хс-ЛПВП (10 и 11%). Влияние розувастатина на заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов не изучалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 104-недельном исследовании канцерогенности у крыс при уровнях доз 2, 20, 60 или 80 мг/кг/сут заболеваемость полипами матки статистически значимо увеличивалась у самок только крыс при дозе 80 мг/кг/сут. При этой дозе значение AUC0–24 в плазме крови примерно в 8 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенная частота развития полипов наблюдалась при дозах 2, 20 и 60 мг/кг/сут и статистически не отличалась от таковой в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию розувастатина. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 5 раз выше (с поправкой на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Полипы матки, возникающие у пожилых самок крыс, считаются доброкачественными опухолями и обозначаются как неопухолевые у людей.

В 107-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших 10, 60, 200 или 400 мг/кг/сут, доза 400 мг/кг/сут плохо переносилась, что привело к преждевременному прекращению введения этой дозы. Повышенная частота развития гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при дозе 200 мг/кг/сут, и увеличение случаев развития гепатоцеллюлярных аденом — при дозах 60 и 200 мг/кг/сут. При дозе 200 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 37 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенной частоты развития гепатоцеллюлярных опухолей не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 4,9 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя эспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Известно, что гепатоцеллюлярные эффекты возникают у грызунов, получавших статины, при отсутствии аналогичных случаев у людей.

In vitro розувастатин не проявлял мутагенности или кластогенности с метаболической активацией или без нее в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в клетках мышиных лимфом и при анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Розувастатин показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo.

Репродуктивная токсичность и влияние розувастатина на фертильность оценивались на крысах и кроликах. В целом розувастатин не проявлял токсичности в отношении репродуктивной системы или развития плода.

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Взрослые. Показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и апо В способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Розувастатин значительно улучшает липидный профиль у пациентов с различными дислипидемическими состояниями. Он очень эффективен в снижении уровня общего Хс и Хс-ЛПНП, ТГ и апo B и повышении уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией и без нее), семейной и несемейной гиперхолестеринемией, смешанной гиперлипидемией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и апo B/апo A1.

В иследовании зависимости доза-эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось следующее снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и увеличение уровня Хс-ЛПВП (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость доза-эффект у пациентов с легкой и средней степенью гиперхолестеринемии (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Доза розувастатина, мг/сут N Общий Хс Хс-ЛПНП ТГ Хс-ЛПВП Общий Хс/Хс-ЛПВП Апо В
Плацебо 13 −5 −7 −3 3 −8 −3
5 17 −33 −45 −35 13 −41 −38
10 17 −36 −52 −10 14 −43 −42
20 17 −40 −55 −23 8 −44 −46
40 18 −46 −63 −28 10 −51 −54

Исследования диапазона доз. В клинических исследованиях розувастатин (от 5 до 40 мг/сут) корректировал липидные нарушения при различных формах гиперлипидемических и дислипидемических состояний.

В одном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании диапазона доз у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) розувастатин (в однократной суточной дозе в течение 6 нед) значительно снижал уровень общего Хс (33–46%), Хс-ЛПНП (45–63%), соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП (41–51%), апo B (38–54%), ТГ (10–35%) и повышал уровень Хс-ЛПВП (8–14%) во всем диапазоне доз. Примерно 60% снижения уровня Хс-ЛПНП за 6 нед было достигнуто в течение первой недели и 90% снижения — в течение первых двух недель после начала терапии.

Дети (10–17 лет). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 пациентов мужского и 79 женского пола) с последующей 40-недельной (n=173, 96 пациентов мужского и 77 женского пола) открытой фазой титрования до целевого значения пациенты 10–17 лет ( II–V стадии по Таннеру, пациенты женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо ежедневно в течение 12 нед, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 нед. При включении в исследование примерно 30% пациентов были 10–13 лет и примерно 17, 18, 40 и 25% имели стадии II, III, IV и V по Таннеру соответственно.

Большинство педиатрических пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, имели исходный уровень Хс-ЛПНП ≥4,9 ммоль/л или Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л и положительный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.

Розувастатин значительно снизил уровни Хс-ЛПНП, общего Хс и апo B в течение 12 нед двойной слепой фазы. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Липидмодифицирующие эффекты розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднеквадратичное процентное изменение от исходного уровня до 12 нед)

Доза розувастатина, мг/сут N Хс-ЛПНП1 Хс-ЛПВП Общий Хс1 ТГ Хс-не-ЛПВП1 Апо В1 Апо А1
Плацебо 46 −0,7 6,9 0 5,1 −0,9 −1,7 2,8
5 42 −38,3 4,2 −29,9 0,3 −36,1 −31,7 1,8
10 44 −44,6 11,2 −34,2 −13,6 −43 −38,1 5,4
20 44 −50 8,9 −38,7 −8,1 −47,5 −40,7 4

1 p<0,001 по сравнению с плацебо для всех доз розувастатина.

К концу 12-недельной двойной слепой фазы 12, 41 и 41% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно, достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).

К концу 40-недельной открытой фазы с титрованием до целевого значения при дозировании до максимум 20 мг/сут 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).

Долговременная эффективность терапии розувастатином у педиатрических пациентов не изучалась.

В течение 12-недельной двойной слепой фазы у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (2 получали 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. Миопатия была зарегистрирована у 2 пациентов, получавших розувастатин (один в дозе 10 мг и один в дозе 20 мг). Во время 40-недельной открытой фазы титрования до целевого значения на этом этапе исследования 122 из 173 пациентов были титрованы до дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным кровнем КФК либо продолжали лечение, либо возобновили его после перерыва.

О миалгии сообщалось у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 получал 5 мг, 2 — 10 мг и 2 — 20 мг), по сравнению с 0 из 46 в группе плацебо в 12-недельной плацебо-контролируемой фазе. За 40 нед открытой фазы титрования до целевого значения миалгия наблюдалась у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.

После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост или половое созревание не обнаружено, хотя функция эндокринной системы, например гормональные нарушения, не оценивалась (см. «Меры предосторожности»).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании JUPITER участвовало 89846 пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, из которых 17802 пациента (19,8%) были рандомизированы двойным слепым методом в группы для получения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) или плацебо (n=8901). Пациенты наблюдались в среднем 1,9 года. Основными причинами исключения пациентов из исследования были уровень Хс-ЛПНП ≥3,3 ммоль/л (52%) или высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) <2 мг/л (36%). Исследуемая популяция состояла из 11001 мужчины (≥50 лет) и 6801 женщины (≥60 лет) без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе с уровнем Хс-ЛПНП <3,3 ммоль/л и вчСРБ ≥2 мг/л. Примерно 50% пациентов имели промежуточную категорию риска (10–20%) и менее 10% относились к категории высокого риска по Фрамингему (>20%). Эта популяция включала также высокий процент пациентов с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия (58%), низкий уровень ЛПВП (23%), курение (16%), семейный анамнез ранней ИБС (12%) или предиабет (31%). Большинство из них имели два (49%) или три (22%) фактора коронарного риска на исходном уровне. Независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо, поэтому исследование JUPITER было прекращено раньше запланированного срока.

Первичная конечная точка устанавливалась как время до первого появления любого из следующих сердечно-сосудистых событий: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или осложнения от процедуры артериальной реваскуляризации.

Лечение розувастатином значительно снизило риск сердечно-сосудистых событий (p<0,001). Положительный эффект был очевиден в течение первых 6 мес лечения (p=0,029).

Розувастатин значительно снижал риск развития нефатального инфаркта миокарда (p<0,0001), нефатального инсульта (p=0,004) и осложнений от процедуры артериальной реваскуляризации (p=0,034). Не выявлено статистически значимых различий между группами, получавшими розувастатин и плацебо, в отношении случаев со смертельным исходом от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.

Показания к применению

Гиперхолестеринемия у взрослых (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апo B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПНП и ТГ и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при недостаточном ответе на диету и физические упражения):

— первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную и тяжелую несемейную гиперхолестеринемию);

— комбинированная (смешанная) дислипидемия (тип IIb);

— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, при применении розувастатина отдельно либо в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим мероприятиям, таким как аферез.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10–17 лет (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апo B у мальчиков и девочек (не менее чем через 1 год после менархе) при неадекватной реакции только на диету).

Профилактика серьезных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без документально подтвержденных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений в анамнезе, но имеющих как минимум два общепринятых фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. «Фармакология», Клинические исследования):

— снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;

— снижение риска развития нефатального инсульта;

— снижение риска развития осложнений при реваскуляризации коронарной артерии.

Противопоказания

Гиперчувствительность; активное заболевание печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам, превышающее 3×ВГН (см. «Меры предосторожности»); одновременное применение циклоспорина и комбинации софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (см. «Взаимодействие»); беременность; кормление грудью.

Розувастатин в дозе 40 мг дополнительно противопоказан пациентам монголоидной расы и пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза, такими как наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе, история мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , одновременное применение фибрата или ниацина, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2), гипотиреоз, злоупотребление алкоголем, ситуации, при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение розувастатина противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Побочные действия

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Опыт клинических исследований

Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.

Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов — в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшаяся в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и не должна сравниваться с частотой, полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.

Взрослые

Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований

Система организма/побочная реакция Частота побочных реакций, %
Плацебо (n=367) Розувастатин (n=768)
Со стороны организма в целом
Боль в животе 2,2 1,7
Астения 0,5 1,3
Головная боль 2,2 1,4
Со стороны ЖКТ
Запор 1,4 1
Понос 1,6 1,3
Диспепсия 1,9 0,7
Метеоризм 2,7 1,8
Тошнота 1,6 2,2
Со стороны скелетно-мышечной системы
Миалгия 0,5 1,6
Со стороны нервной системы
Головокружение 1,6 0,5
Бессонница 1,9 0,4

Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента, получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901); розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.

Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, — миалгия (2,4 против 2%).

Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо

Система организма/побочная реакция Частота побочных реакций, %
Плацебо (n=8901) Розувастатин 20 мг (n=8901)
Со стороны крови
Анемия 2.1 2.2
Со стороны сердца
Ощущение сердцебиения 0,9 1
Со стороны ЖКТ
Диарея 4,6 4,7
Запор 3 3,3
Тошнота 2,3 2,4
Общие нарушения
Периферический отек 3 3,7
Повышенная утомляемость 3,5 3,7
Гепатобилиарные нарушения
Желчнокаменная болезнь 0,9 1
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путей 8,6 8,7
Назофарингит 7,2 7,6
Бронхит 7,1 7,2
Синусит 3,7 4
Грипп 3,6 4
Инфекции нижних дыхательных путей 2, 2,9
Гастроэнтерит 1,7 1,9
Опоясывающий герпес 1,4 1,6
Травмы
Ушиб 1,4 1,7
Отклонения лабораторных показателей от нормы
Повышение уровня АЛТ 1 1,4
Увеличение уровня глюкозы в крови 0,7 1
Со стороны обмена веществ
Сахарный диабет 2,5 3
Со стороны скелетно-мышечной системы
Боль в спине 6, 7,6
Миалгия 6,6 7,6
Артрит 5,6 5,8
Артралгия 3,2 3,8
Спазмы мышц 3,2 3,6
Остеоартроз 1,4 1,8
Бурсит 1,3 1,5
Боль в шее 1 1,1
Остеопороз 0,8 1
Новообразования
Базально-клеточная карцинома 0,9 1
Со стороны психики
Бессонница 2,3 2,5
Со стороны почек
Гематурия 2 2,4
Протеинурия 1,3 1,4
Со стороны органов дыхания
Носовое кровотечение 0,8 1

Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.

Нечасто (≥0,1, <1%): кожный зуд, сыпь, крапивница, артралгия, мышечная слабость, артрит, запор, тошнота, диспепсия, ГЭРБ, повышение уровня АЛТ, КФК, печеночных ферментов, креатинина, парестезия, тремор, общая боль, протеинурия, синусит, бессонница, нарушение функции печени, головокружение, сахарный диабет.

Редко (≥0,01, <0,1%): миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.

Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях, независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма, боль в спине и груди, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей, диарея, метеоризм, гастроэнтерит, гипертонус, бронхит, усиленный кашель, ринит и фарингит.

Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК (см. «Меры предосторожности»).

Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек (см. «Меры предосторожности»).

В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов, получавших розувастатин (2,8%), чем плацебо (2,3%), и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов, получавших розувастатин, с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл), в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.

В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.

Дети

Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10–17 лет, мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых, хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.

Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один — в дозе 10, а другой — 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.

В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.

Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.

Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.

Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.

Пострегистрационный опыт

Поскольку пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением розувастатина. В дополнение к перечисленным выше были отмечены следующие побочные реакции, независимо от их причинно-следственной связи.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень редко — артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия. Было замечено, что, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , частота сообщений о случаях рабдомиолиза в пострегистрационном периоде выше при приеме максимально рекомендуемой дозы.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень редко — потеря памяти; частота неизвестна — периферическая невропатия.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c.

Прочие: редко — панкреатит; очень редко — гинекомастия.

Сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме некоторых статинов.

Нарушения сна, включая бессонницу и кошмары.

Расстройства настроения, включая депрессию.

Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.

Сообщалось о случаях эректильной дисфункции, асоциированных с применением статинов.

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.

Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Данные когнитивные проблемы были отмечены для всех статинов. Эти сообщения, как правило, содержали информацию о несерьезных и обратимых после отмены статинов случаях, с разным периодом времени до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и их разрешения (в среднем 3 нед).

Взаимодействие

В клинических исследованиях с применением розувастатина не получено доказательств усиления скелетно-мышечных эффектов при его назначении с любой сопутствующей терапией. Тем не менее розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать дозозависимое увеличение уровня сывороточных трансаминаз и КФК. Увеличение заболеваемости миозитом и миопатией наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с циклоспорином, производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками.

Ингибиторы CYP450

Данные in vitro и in vivo свидельствуют об отсутствии клинически значимого взаимодействия розувастатина с CYP450 в качестве субстрата, ингибитора или индуктора. Следовательно, существует небольшая возможность лекарственного взаимодействия при совместном применении розувастатина и ЛС, метаболизирующихся с участием CYP450. Клиренс розувастатина не зависит от метаболизма с участием CYP3A4 в клинически значимой степени. Это было подтверждено в исследованиях с известными ингибиторами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A (кетоконазол, флуконазол).

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз может повышать его экспозицию (AUC) до 7 раз (см. таблицу 5). Необходимо отменить применение розувастатина или изменить дозу в зависимости от степени воздействия на экспозицию розувастатина (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Ингибиторы белков-переносчиков

Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая OATP1B1 и BCRP. Совместное применение розувастатина и ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортеров, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии (см. «Меры предосторожности»).

Другие регуляторы липидного обмена

Совместное применение фенофибрата и розувастатина в дозе 10 мг не приводило к клинически значимым изменениям концентрации этих ЛС в плазме крови. Кроме того, в исследовании с участием 128 пациентов, получавших розувастатин в дозе 10, 20 и 40 мг плюс ниацин пролонгированного действия, или в другом исследовании с участием 103 пациентов, которые получали розувастатин в дозе 5 и 10 мг плюс фенофибрат, не наблюдалось случаев развития миопатии и выраженного повышения уровня КФК (>10×ВГН). По этим данным, ФКВ или ФДВ не наблюдалось. Нет данных о применении розувастатина с другими фибратами.

Основываясь на данных пострегистрационного наблюдения, гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) могут увеличить риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , вероятно, потому, что они могут вызвать миопатию при назначении отдельно (см. «Меры предосторожности»). Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении такой комбинированной терапии.

Сопутствующая терапия без клинически значимого взаимодействия

Секвестранты желчных кислот. Розувастатин можно использовать в сочетании с секвестрантами желчных кислот (например, колестирамин).

Эзетимиб. Совместное применение эзетимиба привело к увеличению AUC розувастатина на 19%. Это небольшое увеличение не считается клинически значимым.

Кетоконазол. Совместное применение кетоконазола и розувастатина не привело к изменению концентрации розувастатина в плазме крови.

Эритромицин. Совместное применение эритромицина привело к небольшому снижению концентрации розувастатина в плазме крови. Это изменение не рассматривалось как клинически значимое.

Флуконазол. Одновременный прием флуконазола привел к увеличению AUC розувастатина на 14%. Это увеличение не считается клинически значимым.

Фосампренавир. Одновременный прием комбинации фосампренавир в дозе 700 мг плюс ритонавир в дозе 100 мг (2 раза в сутки, 8 дней) не оказал клинически значимого влияния на AUC розувастатина в дозе 10 мг (однократно).

Дигоксин. Совместное применение дигоксина и розувастатина не приводило к клинически значимому взаимодействию.

Рифампицин. Совместное применение рифампицина и розувастатина не приводило к изменениям концентрации розувастатина в плазме крови.

Другие ЛС. Хотя детальных исследований взаимодействия не проводилось, розувастатин применялся более чем у 5300 пациентов в клинических исследованиях. Многие пациенты получали различные ЛС, в т.ч. гипотензивные (бета-адреноблокаторы, БКК, ингибиторы АПФ, АРА и диуретики), противодиабетические (бигуаниды, производные сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-глюкозидазы и тиазолидиндионы) и средства заместительной гормональной терапии, без клинических доказательств значительного неблагоприятного взаимодействия.

Лекарственное взаимодействие

Данные о ЛС, включенные в таблицу 5, основаны на сообщениях о случаях взаимодействия, результатах исследований или на возможности взаимодействия с учетом его значимости и серьезности (т.е. определенные как противопоказанные).

Таблица 5

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия

ЛС или класс ЛС Эффект Клиническая рекомендация
Иммунодепрессанты (в т.ч. циклоспорин) Розувастатин в дозе 10 и 20 мг назначали пациентам с трансплантацией сердца (не менее 6 мес после трансплантации), у которых сопутствующая терапия включала циклоспорин, преднизон и азатиоприн. Результаты показали, что фармакокинетика циклоспорина не изменялась под влиянием розувастатина. Тем не менее циклоспорин увеличивал системную экспозицию розувастатина в 11 (Cmax) и 7,1 (AUC0–24) раза по сравнению с известными данными у здоровых добровольцев Одновременное применение розувастатина и циклоспорина противопоказано (см. «Противопоказания»)
Даролутамид Одновременное применение розувастатина в дозе 5 мг (однократно) и даролутамида в дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина приблизительно в 5,2 и 5 раз соответственно При совместном применении доза розувастатина не должна превышать 5 мг 1 раз в день
Регорафениб Одновременное применение розувастатина в дозе 5 мг (однократно) и регорафениба в дозе 160 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина приблизительно в 3,8 и 4,6 раза соответственно При совместном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Ингибиторы протеаз Совместное применение розувастатина и различных ингибиторов протеаз, в т.ч. некоторых в комбинации с ритонавиром, у здоровых добровольцев приводило к следующим изменениям уровня розувастатина в плазме крови.
Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг (1 раз в день, 8 дней), розувастатин 10 мг (разовая доза): среднее увеличение AUC0–24 розувастатина приблизительно в 3,1 раза		 При совместном применении с комбинацией атазанавир + ритонавир доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг (2 раза в день, 17 дней), розувастатин 20 мг (1 раз в сутки, 7 дней): среднее увеличение AUC0–24 розувастатина приблизительно в 2,1 раза При совместном применении с комбинацией лопинавир + ритонавир доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Омбитасвир 25 мг + паритапревир 150 мг + ритонавир 100 мг + дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, розувастатин 5 мг (разовая доза): увеличение Cmax и AUC розувастатина приблизительно в 7,13 и 2,59 раза при применении трех противовирусных средств прямого действия (3D) и в 2,61 и 1,32 раз — двух противовирусных средств прямого действия (2D) Доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут в сочетании с 3D-лечением и 20 мг/сут — с 2D-лечением
Симепревир 150 мг (1 раз в сутки, 7 дней), розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение Cmax и AUC розувастатина приблизительно в 3,2 и 2,8 раза При совместном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Комбинация софосбувир 400 мг + велпатасвир 100 мг + воксилапревир 100 мг (1 раз в сутки, 15 дней), розувастатин 10 мг (однократно): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 7,39 раза Одновременное применение с комбинацией софосбувир + велпатасвир + воксилапревир противопоказано (см. «Противопоказания»)
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки, розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 2,69 раза При совместном применении с велпатасвиром доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 1,85 раза.
Гразопревир 200 мг + элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 2,26 раза		 При совместном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут, только с гразопревиром — 20 мг/сут
Глекапревир 400 мг + пибрентасвир 120 мг (1 раз в сутки, 7 дней), розувастатин 5 мг 1 раз в сутки: увеличение AUC розувастатина приблизительно в 2,2 раза При совместном применении с комбинацией глекапревир + пибрентасвир доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Клопидогрел Одновременное применение розувастатина в дозе 20 мг (разовая доза) с клопидогрелом (300 мг нагрузочная доза с последующим приемом 75 мг с интервалом 24 ч) привело к среднему увеличению AUC розувастатина приблизительно в 2 раза Доза розувастатина при одновременном применении с клопидогрелом не должна превышать 20 мг/сут
Ингибиторы ВИЧ-протеазы Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг (2 раза в день, 7 дней), розувастатин 10 мг (1 раз в сутки, 7 дней): среднее увеличение AUC0–24 розувастатина примерно в 1,5 раза.
Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг (2 раза в сутки, 11 дней), розувастатин 10 мг (разовая доза): среднее увеличение AUC0–24 розувастатина приблизительно в 1,4 раза		 При совместном применении с комбинациями дарунавир + ритонавир или типранавир + ритонавир доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Гемфиброзил Совместное применение разовой дозы розувастатина (80 мг) у здоровых добровольцев, получающих гемфиброзил (600 мг 2 раза в день) приводило к увеличению средней Cmax и AUC розувастатина в 2,2 и 1,9 раза соответственно Из-за наблюдаемого повышенного риска развития миопатии/рабдомиолиза следует избегать совместного применения розувастатина и гемфиброзила. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Элтромбопаг Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг (разовая доза) и элтромбопага в дозе 75 мг (1 раз в сутки, 5 дней) у здоровых добровольцев приводило к среднему увеличению AUC розувастатина приблизительно в 1,6 раза При совместном применении с элтромбопагом доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Дронедарон Совместное применение розувастатина и дронедарона в дозе 400 мг (2 раза в день) приводило к среднему увеличению AUC розувастатина приблизительно в 1,4 раза При совместном применении с дронедароном доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Итраконазол Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг (разовая доза) и итраконазола в дозе 200 мг (1 раз в сутки, 5 дней) у здоровых добровольцев приводило к среднему увеличению AUC розувастатина в 1,4 раза При совместном применении с итраконазолом доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Кумариновые антикоагулянты Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , одновременный прием розувастатина и кумаринового антикоагулянта (например, варфарин) может вызвать увеличение МНО по сравнению с применением только кумаринового антикоагулянта. У здоровых добровольцев совместный прием розувастатина в дозе 40 мг (10 дней) и варфарина в дозе 25 мг (однократно) приводил к более высокому среднему максимальному МНО и AUCМНО, чем при применении только варфарина. Совместное применение розувастатина в дозе 10 и 80 мг у пациентов, постоянно получающих варфарин, привело к клинически значимому повышению МНО (>4, исходный уровень 2–3). Механизм этого эффекта неизвестен, но, вероятно, это вызвано ФДВ, а не ФКВ с варфарином, т.к. не наблюдалось существенных различий в фармакокинетике обоих ЛС У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, рекомендуется контролировать МНО в начале лечения или при прекращении терапии розувастатином или проводить коррекцию дозы. Применение розувастатина не ассоциировалось с развитием кровотечения или изменением МНО у пациентов, не принимающих антикоагулянты
Антациды Одновременное применение розувастатина с суспензией, содержащей алюминия и магния гидроксид, приводило к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50% Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Однако этот эффект смягчался, когда антацид принимался через 2 ч после розувастатина. Это взаимодействие не должно быть клинически значимым для пациентов, редко использующих этот тип антацидов. При частом применении антацидов рекомендуется принимать розувастатин в то время суток, когда потребность в антациде менее вероятна
Фузидовая кислота Исследования взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, имеются пострегистрационные сообщения о действии на мышцы, включая развитие рабдомиолиза, при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты Следует избегать совместного применения розувастатина и фузидовой кислоты. При необходимости применения фузидовой кислоты рекомендуется приостановить прием розувастатина
Пероральные контрацептивы При одновременном применении розувастатина в дозе 40 мг с комбинацией этинилэстрадиол (35 мкг) + норгестрел (180 мкг в дни с 1-го по 7-й, 215 мкг с 8-го по 15-й день, и 250 мкг с 16-го по 21-й день) не наблюдалось снижения контрацептивного эффекта. Происходило увеличение концентрации в плазме крови (AUC) этинилэстрадиола (на 26%) и норгестрела (на 34%) Повышение уровня контрацептива в плазме крови следует учитывать при выборе его дозы

При необходимости совместного назначения розувастатина с другими ЛС, способными увеличивать экспозицию розувастатина, его дозу следует корректировать.

Если ожидаемое увеличение экспозиции розувастатина (AUC) составляет приблизительно 2 раза или выше, начальная доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует корректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при суточной дозе 40 мг, принимаемой без сопутствующих ЛС, способных к взаимодействию.

Исследования лекарственного взаимодействия у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет, мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не проводились.

Другие виды взаимодействия

Розувастатин можно принимать с пищей или без нее.

Одновременный прием байкалина (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) с розувастатином (20 мг, однократно) приводил к снижению AUC розувастатина на 47%. Одновременный прием силимарина (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) с розувастатином (10 мг, разовая доза) не приводил к изменению концентрации розувастатина в плазме крови.

Передозировка

Специфического лечения передозировки розувастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принимать поддерживающие меры. Гемодиализ не приводит к значительному увеличению клиренса розувастатина.

Способ применения и дозы

Перорально, утром или вечером, с приемом пищи или без нее. Перед началом лечения пациент должен находиться на холестеринснижающей диете и придерживаться ее во время лечения. Режим дозирования подбирают индивидуально, в зависимости от показания и состояния пациента.

Меры предосторожности

Общие

Перед началом применения розувастатина следует предпринять попытку контролировать гиперхолестеринемию с помощью соответствующей диеты, физических упражнений, снижения веса у пациентов с избыточным весом, а также путем терапии других сопутствующих заболеваний и связанных с ними факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать другим врачам о применении розувастатина или любого другого гиполипидемического средства.

ССС

Коэнзим Q10 (убихинон). В клинических исследованиях розувастатина уровень убихинона не измеряли. У пациентов, получавших другие статины, наблюдалось значительное снижение уровня циркулирующего убихинона. Клиническая значимость потенциального длительного дефицита убихинона, вызванного статинами, не установлена. Сообщалось, что снижение уровня убихинона в миокарде может привести к нарушению сердечной функции у пациентов с пограничной застойной сердечной недостаточностью.

Эндокринная система и метаболизм

Эндокринная система. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы нарушают синтез Хс и снижают его уровень, что теоретически может привести к снижению выработки стероидных гормонов надпочечниками или гонадами. Розувастатин не оказывал влияния на уровень нестимулированного кортизола и метаболизм щитовидной железы, оцениваемый по концентрации ТТГ в плазме. У пациентов, получавших розувастатин, не наблюдалось нарушения адренокортикального резерва и снижения концентрации кортизола в плазме крови. Клинические исследования с применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы показали, что эти ЛС не снижают концентрацию тестостерона в плазме. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мужскую фертильность не изучалось. Неизвестно влияние розувастатина на гипофизарно-гонадную ось у женщин в пременопаузе.

Пациенты, у которых развиваются клинические признаки дисфункции эндокринной системы на фоне приема розувастатина, должны находиться под соответствующим наблюдением. Следует проявлять осторожность при введении ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или другого средства, используемого для снижения уровня Хс, пациентам, получающим другие ЛС (например, кетоконазол, спиронолактон или циметидин), которые могут снизить уровень эндогенных стероидных гормонов.

Уровень глюкозы в плазме крови. Сообщалось об увеличении уровня глюкозы натощак и HbA1c при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . Для некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета уровень гипергликемии был достаточным, чтобы перевести их в диабетический статус. Польза от лечения продолжает перевешивать небольшой повышенный риск. Рекомендуется периодическое наблюдение за состоянием здоровья этих пациентов.

В исследовании JUPITER наблюдалось, что применение розувастатина в дозе 20 мг приводило к повышению уровня глюкозы в плазме крови, которого было достаточно, чтобы перевести некоторых пациентов с предиабетом в статус пациентов с сахарным диабетом (см. «Побочные действия»).

Липопротеин (а). У некоторых пациентов положительный эффект снижения уровня общего Хс и Хс-ЛПНП может быть частично ослаблен сопутствующим увеличением концентрации липопротеина (а). Современные данные свидетельствуют о том, что высокий уровня липопротеина (a) является серьезным новым фактором риска развития ИБС. В связи с этим важно поддержание и усиление мер по изменению образа жизни у пациентов с высоким уровнем риска, получающих розувастатин.

Влияние на печень, желчные пути и поджелудочную железу

Действие на печень. Розувастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам, превышающим 3×ВГН.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , рекомендуется проводить функциональные пробы печени до начала и через 3 мес применения розувастатина или при титровании дозы до 40 мг. Следует отменить или снизить дозу розувастатина, если уровень трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует применять с осторожностью пациентам, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют заболевание печени в анамнезе.

Дозозависимое повышение уровня трансаминаз наблюдалось у <0,5% пациентов, получавших розувастатин, по большей части эти случаи были легкими, бессимптомными и преходящими.

Имеются редкие пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших статины, включая розувастатин (см. «Побочные действия»). При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, возникшей во время лечения розувастатином, терапию необходимо немедленно прервать. Если альтернативной этиологии не обнаружено, нельзя возобновлять применение розувастатина.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не выявлено доказательств увеличения воздействия розувастатина, за исключением 2 пациентов с наиболее тяжелыми заболеваниями печени (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У этих пациентов системное воздействие увеличивалось как минимум в 2 раза, по сравнению с теми, кто имел более низкие оценки по шкале Чайлд-Пью.

Действие на мышцы

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью на фоне миоглобинурии, связанных с применением розувастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы .

Воздействие на скелетные мышцы, выражающееся в виде миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза, наблюдалось у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, в особенности в дозе 40 мг.

Миопатия, определяемая как мышечная боль или мышечная слабость в сочетании с увеличением уровня КФК более чем на 10×ВГН, должна пристально изучаться у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной болезненностью или слабостью и/или заметным увеличением уровня КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях необъяснимой боли, болезненности или слабости мышц, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У пациентов с признаками или симптомами, указывающими на развитие миопатии, необходимо измерить уровень КФК. Применение розувастатина необходимо прекратить, если уровень КФК заметно повышен (>10×ВГН) или диагностирована или подозревается миопатия.

Имеются редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками:

— проксимальная мышечная слабость и повышенный уровень КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение применения статинов;

— биопсия мышц, показывающая некротическую миопатию без значительного воспаления;

— улучшение при применении иммунодепрессантов.

Факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе;

— перенесенная ранее мышечная токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ;

— одновременное применение фибрата или ниацина;

— гипотиреоз;

— злоупотребление алкоголем;

— чрезмерные физические нагрузки;

— возраст >70 ​​лет;

— почечная и печеночная недостаточность;

— диабет с жировым изменением печени;

— хирургические вмешательства и травмы;

— старческая астения;

— ситуации, при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме крови (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»). В исследованиях с применением розувастатина не было доказательств усиления воздействия на скелетные мышцы при совместном применении с производными фиброевой кислоты (включая фенофибрат и гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками. Тем не менее у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с сопутствующей терапией этими ЛС, наблюдалось увеличение случаев развития миозита и миопатии. Применение розувастатина необходимо временно приостановить ​​или прекратить у любого пациента с острым тяжелым состоянием, указывающим на развитие миопатии или предрасполагающим к развитию рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) наблюдалось 3-кратное увеличение концентрации розувастатина в плазме по сравнению со здоровыми добровольцами, поэтому розувастатин в дозе 40 мг противопоказан этим пациентам (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени мало влияет на концентрацию розувастатина в плазме крови.

В ходе программы клинических исследований у пациентов, получавших розувастатин, наблюдались ​​протеинурия, выявленная с помощью тест-полосок, и микроскопическая гематурия, преимущественно у тех, кто получал дозу выше рекомендуемого диапазона (т.е. 80 мг). Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . Это наблюдалось чаще у пациентов, принимавших дозу 40 мг, по сравнению с меньшей дозой розувастатина или статина сравнения. Появление белка в моче с нуля или следового количества до ++ (тест-полоска) или более наблюдалось у <1% пациентов в какой-то момент во время лечения с применением дозы 10 и 20 мг и примерно у 3% пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг. Обнаруженный белок был в основном трубчатой формы. В большинстве случаев протеинурия была преходящей и уменьшалась или исчезала самопроизвольно при продолжении терапии. Не доказано, что это позволяет прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек.

Тем не менее снижение дозы может быть рассмотрено у пациентов со стойкой необъяснимой протеинурией при плановом обследовании.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии выраженного синдрома гиперчувствительности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , который включал один или несколько следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, приливы, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на гиперчувствительность лечение должно быть прекращено (см. «Противопоказания»).

Особые группы пациентов

Дети (10-17 лет). Повышение уровня сывороточной КФК >10×ВГН наблюдалось чаще у педиатрических пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) возникало чаще при увеличении дозы розувастатина. Оценка роста, веса, ИМТ и вторичных половых признаков по шкале Таннера у мальчиков и девочек как минимум через 1 год после менархе (от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших лечение розувастатином, было ограничено периодом в один год. Хотя эндокринологические функции, такие как гормональные нарушения, не оценивались, розувастатин не оказывал заметного воздействия на рост или половое созревание. Влияние на менструальный цикл не оценивалось. Розувастатин в дозах более 20 мг в этой популяции пациентов не изучался.

Девочек-подростков следует проконсультировать о соответствующих методах контрацепции во время применения розувастатина.

Опыт применения розувастатина у педиатрических пациентов (8 лет и старше) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией ограничен 8 пациентами.

Пожилой возраст (≥65 лет). Не выявлено клинически значимых фармакокинетических различий между молодыми и пожилыми (≥ 65 лет) людьми. Тем не мение, пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены риску развития миопатии.

Раса. Результаты фармакокинетических исследований, в т.ч. крупного исследования, проведенного в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции у пациентов монголоидной расы, имеющих филиппинское, китайское, японское, корейское, вьетнамское или азиатско-индийское происхождение, по сравнению с контрольной группой пациентов европеоидной расы. Это увеличение следует учитывать при выборе дозы, розувастатин в дозе 40 мг противопоказан пациентам монголоидной расы.

Описание проверено

  • Лобанова Елена Георгиевна
    (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)

    Опыт работы: более 30 лет

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

Общая информация

Устаревшее наименование

—

Владелец

Номер регистрационного удостоверения РФ

П N008793

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Таблетки, покрытые оболочкой

Лекарственная форма ГРЛС

Таблетки внутрь

Состав

1 таблетка содержит:

Действующие вещества:

Дигидроэргокристина мезилат 0,5800 мг (в пересчете на дигидроэргокристин — 0,5000 мг), клопамид — 5,0000 мг, резерпин — 0,1000 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк, повидон К25, магния стеарат.

Состав сахарной оболочки: сахароза кристаллическая, тальк, акации камедь, смесь воска пчелиного (Е 901) и воска Карнаубского (Е 903): воск пчелиный, воск Карнаубский.

Описание препарата

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, с гладкой поверхностью.

Фармако-терапевтическая группа

Гипотензивное комбинированное средство (симпатолитик+альфа-адреноблокатор+диуретик)

Источник

Успехи современной медицины, искоренившие смертность от множества опасных заболеваний, привели к парадоксу: общество привыкло к относительно комфортной в плане здоровья жизни и не осознает, что например, еще в конце XIX века средняя продолжительность жизни составляла чуть больше 30 лет, а возможность дожить до 60 лет и более — всего лишь заслуга науки.

И этого  удалось добиться не за счет народной медицины, витаминов, БАДов, гомеопатии или йоги! Такую возможность дали вакцины, антибиотики, инсулин, антитромботические препараты, современная хирургия, асептики, антигипертензивная терапия, препараты, снижающие уровень холестерина и др. открытия в медицине. 

При этом в СМИ с поразительной регулярностью появляется и распространяется «разоблачающая и шокирующая» ересь о различных медицинских проблемах, написанная псевдоврачами. И некоторые пациенты почему-то предпочитают верить нелепым слухам, а не научно доказанной информации. Результат — осложнения, хронизация заболеваний, смертельные исходы. 

Мы уже не раз развенчивали подобные мифы, сегодня поговорим о холестерине и статинах — лекарствах для профилактики атеросклероза.

Холестерин и статины – откуда берутся мифы?

Мифы о холестерине появляются на почве безграмотности: многие путают его фракции, не понимая, о каком именно холестерине идет речь в контексте.

Холестерин бывает нормальным, необходимым для жизнедеятельности организма, и плохим — вредным. Но это знают только специалисты. Люди, далекие от медицины, называют холестерином все липиды, включая:

  • холестерол – его еще называют общим холестерином (сокращенно ХС); 
  • триглицериды (сокращенно ТГ); 
  • холестерин липопротеин низкой плотности  или плохой холестерин (сокращенно ЛПНП);
  • холестерин липопротеин высокой плотности или хороший холестерин (сокращенно ЛПВП). 

Поэтому, когда кардиологи говорят, что высокий уровень холестерина – наиболее важный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, они имеют в виду ЛПНП. Эта фракция способна накапливаться в сосудах, образовывая бляшки, перекрывающие русло. По уровню плохого холестерина можно судить о необходимости лечения и контролировать результаты терапии. 

Если где-то указывается, что холестерин важен для поддержания здоровья, речь идет о ЛПВП. В его составе выводится избыточный холестерин.

В кардиологии не так много лекарств, произведших революцию и преуспевших в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Среди них особое место занимают статины — препараты, снижающие уровень холестерина и эффективно предотвращающие атеросклероз и связанный с ним риск инфаркта миокарда.

Врачи рекомендуют применять статины больным с уже диагностированным атеросклерозом и с высоким риском его развития. Но некоторые пациенты прекращают прием лекарств, потому что прочитали, что они опасны и дают побочные эффекты. При этом эти же пациенты не сомневаются в необходимости использования инсулина при диабете 1 типа и антибиотиков при воспалении лёгких. Скорее это связано с отсутствием симптомов на первых этапах атеросклероза: нет симптомов — нет проблемы, заставляющей доверять медикам и ученым.

Чтобы снизить риски сердечно-сосудистых заболеваний, следует начинать профилактические мероприятия как можно раньше, ведь образование атеросклеротических бляшек длительное время может протекать бессимптомно. Хорошим дополнением в поддержке уровня холестерина в норме является пробиотический комплекс Холестерол. Он положительно влияет на снижение ЛПНП, повышает концентрацию ЛПВП и благодаря этому снижает риск заболеваний и осложнений, связанных с атеросклерозом.

Что такое статины?

Статины — это самые популярные препараты от холестерина, работающие путем угнетения синтеза холестерина в печени за счет блокировки ряда ферментов. Препараты принимают 1 раз в день перед сном. Результат — снижение холестерина на 30-60%, можно наблюдать через 10-14 дней после начала приема. 

Статины не вызывают привыкания, поэтому их можно принимать долго. Но резкая отмена препарата приводит к неприятным симптомам, поэтому прекращение приема должно проводиться под контролем врача. Также должен контролироваться весь период приема этих лекарств, особенно если присутствуют побочные эффекты: тошнота, боли в животе и мышцах. При их длительном применении, раз в 6 месяцев проводятся анализы на АСТ и АЛТ. 

Важно понимать, что статины могут быть бесполезны для людей старше 75 лет, поэтому если эффекта нет, не нужно создавать дополнительную лекарственную нагрузку. Также статины не снижают уровень сахара у диабетиков и не разжижают кровь, поэтому не защищают от тромбов. Для этих целей назначаются другие лекарства, которые вполне можно комбинировать со статинами. А вот для лечения симптомов синдрома роста метаногенной флоры в кишечнике их рекомендуют, так как они эффективно подавляют выработку метана.

Итак, рассмотрим 10 мифов о холестерине и статинах и опровергнем их с помощью фактов.

Миф 1. Уровень холестерина должен быть у всех одинаковым

На самом деле вместо норм холестерина уместнее рассматривать оптимальный уровень для конкретного человека. Оптимальный уровень холестерина, в свою очередь, зависит от риска развития заболевания. 

Группа Норма ХС-ЛПНП
Здоровый человек до 40 лет до 3 ммоль/л 
Здоровый человек старше 40 лет <2,5
Больной с сердечно-сосудистыми заболеваниями и отложениями холестерина <1,8 

Сдавать анализы на холестерин нужно регулярно при наличии факторов риска: 

  • возраст >40 лет для мужчин и >50 лет для женщин; 
  • курение;
  • сахарный диабет;
  • повышенное артериальное давление ≥ 140/90 мм рт. ст.;
  • наличие родственников с пороком сердца в раннем возрасте – мужчины до 55 лет и женщины до 65 лет.

Миф 2. Сердечно-сосудистые заболевания развиваются только у людей с высоким уровнем холестерина

Исследования показывают, что у каждого второго больного с сердечно-сосудистой патологией ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л. Это связано с тем, что такие заболевания развиваются в результате сочетания нескольких факторов риска, среди которых наиболее веские: сахарный диабет, возраст, повышенное артериальное давление, вредные привычки. Т. е. ССЗ можно получить даже при относительно низком уровне холестерина.

Миф 3. Холестерин бывает высоким только у полных людей

Очень распространен миф, что люди с худощавым телосложением имеют нормальный уровень холестерина. Это неправда. Избыточный вес и недостаточная активность действительно связаны с уровнем холестерина: при ожирении снижен уровень ЛПВП и повышен уровень триглицеридов и ЛПНП, но это не исключает повышенного холестерина у худых людей. 

Миф 4. Высокий уровень холестерина — это результат только образа жизни

Привычки в еде и занятиях спортом влияют на уровень холестерина – это можно увидеть, сравнив уровень липидов в крови в конце лета и зимой. Но на метаболизм оказывает огромное влияние и генетика. Поэтому можно увидеть и долгожителей с нездоровым образом жизни, и молодых больных с инфарктом.

Также есть наследственное заболевание — семейная гиперхолестеринемия, характеризующееся высоким уровнем общего холестерина, обычно выше 8 ммоль/л у взрослых и выше 6 ммоль/л у детей. Патология приводит к раннему инфаркту. Заболевание поражает одного из 250 человек в Европе, что делает его основной причиной смерти среди взрослых. 

Семейная гиперхолестеринемия – это особый случай. При таком диагнозе рекомендуется начать прием статинов уже в 18 лет. Сегодня семейная гиперхолестеринемия больше не неизлечимая болезнь.

Миф 5. Правильный образ жизни — панацея от сердечно-сосудистых заболеваний

Физическая активность конечно же полезна, но ЗОЖ не гарантирует стопроцентную защиту от сердечно-сосудистых заболеваний. Физическими нагрузками можно отсрочить болезнь, но также важны наследственность, уровень артериального давления и холестерина.

Миф 6. Все препараты для снижения уровня холестерина одинаково хороши

Основной принцип современной медицины – упор на доказательства. Исследования показывают разную результативность препаратов. И особенно эффективны статины, блокирующие избыточную выработку в организме холестерина. По сравнению с секвестрантами желчных кислот и фибратами, они намного лучше снижают уровень холестерина и значительно лучше переносятся. 

В 80-х годах прошлого века больные после инфаркта быстро возвращались в больницу с очередным приступом, потому что остановить болезнь было невозможно. Сейчас, благодаря приему статинов, можно затормозить развитие атеросклероза, поддерживая необходимый уровень ЛПНП, т.е. <1,8 ммоль/л.

Миф 7. Аспирин может заменить статины

Если холестериновая бляшка попадает в артерию сердца и закупоривает сосуды, сердечная мышца гибнет. Та же картина наблюдается при образовании тромбов — сгустков крови. Аспирин тормозит образование тромбов, разжижая кровь, но не растворяет холестерин. Статины влияют на холестерин и не растворяют тромбы. Поэтому многим пациентам рекомендуется принимать и статины, и аспирин. Эти лекарства не взаимозаменяемы.

Миф 8. Низкий уровень холестерина опасен

Ежегодно миллионы людей умирают в следствии заболеваний, связанных с отложением холестерина в сосудах, т. е. с повышенным холестерином. По оценкам ученых, к 2050 году убийцей номер один в мире станет ишемическая болезнь сердца, вызванная закупоркой сердечных артерий холестерином. В то же время случаи проблем со здоровьем у людей, вызванные недостатком холестерина, единичны.

В некоторых источниках написано, что низкий уровень холестерина вызывает проблемы с синтезом желчных кислот, витамина D и гормонов, потому что для этого процесса нужна молекула холестерина. Но доказано, что клетки не страдают от холестеринового голодания, даже когда ХС ЛПНП ниже нормы. 

Существует наследственное заболевание — гипобеталипопротеинемия, при котором отмечается очень низкий уровень холестерина (0,4 ммоль/л). И эти люди практически всегда долгожители!

Миф 9. Статины повреждают печень и мышцы

Случаи серьезных побочных эффектов статинов встречаются в мировой практике не более 2-х в год. Риски осложнений ничтожно малы, тогда как отказ от статинов заведомо несет огромные риски приступов ССЗ. Эти препараты спасают миллионы жизней. 

При этом риски побочных эффектов аспирина и обезболивающих гораздо выше.

Датские ученые в 2015 г. опубликовали результаты исследования Nielsen и Nordestgors, показывающие, что негативная реклама статинов увеличивает вероятность того, что люди перестанут их использовать, на 9%. Прекращение приема статинов в Дании увеличило риск инфаркта миокарда на 26% и риск смерти от сердечно-сосудистых патологий на 18%.

А теперь правда: распространенные побочные эффекты при приеме статинов

Естественно, что побочные эффекты есть у всех лекарств. Поэтому их прием необходимо начинать только после консультации с врачом. Насколько высок риск осложнений при приеме статинов?

Доказано, что статины не вызывают какие-либо существенные изменения в структуре или функции печени. Они усиливают функцию печени, поэтому несколько повышается уровень печеноных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ). Но это не несет значительных рисков для здоровья. Допускается трехкратное повышение этих показателей функции печени, соответствующей приблизительно 120-150 ЕД/л. 

Более того, есть данные, что применение статинов допустимо даже при заболеваниях печени, например, при хроническом гепатит С, что ранее считалось противопоказанием. Конечно, лечение должно контролироваться кардиологом и гепатологом. Ещё один пример, когда польза от приема статинов значительно превышает возможный вред — жировой гепатоз, при котором часто повышены уровни АЛТ, АСТ и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), но и риски ССЗ при этой патологии огромны.

Что касается побочных эффектов, сказывающихся на мышцах, то в редких случаях пациенты могут испытывать мышечные боли. Но ощущения вполне терпимые и проходят после прекращения приема статинов. Самый опасный побочный эффект — рабдомиолиз или распад мышц — встречается настолько редко (один на 100000 случаев), что почти эквивалентен риску аварии при поездке в троллейбусе.

По статистике, только 5% пациентов нуждаются в снижении дозы, смене препарата или, в очень редких случаях, в полном прекращении приема статинов. 

Причины снижения дозировки или отмены препарата: 

  1. Повышенный уровень фермента креатинфосфокиназы (КФК, креатинкиназа, КК), поступающего из мышечной ткани, в крови. Анализы на КФК должны проводиться всем больным, принимающим статины. Требует внимания превышение нормы более чем в четыре раза, но и это не строгий повод для абсолютного прекращения терапии. Также учитывается наличие симптомов со стороны мышечного каркаса и др. факторы. 
  2. Недостаточная функция щитовидной железы.
  3. Значительный дефицит витамина D. 

Выводы

Одна из самых больших проблем 21 века — огромный поток неконтролируемой и часто ложной информации, касающейся самых важных аспектов, включая здоровье. Поэтому, чтобы не навредить себе, пациенты должны сохранять критическое мышление и, прежде всего, прислушиваться к мнению дипломированных врачей.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest

0 комментариев
Старые
Новые Популярные
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
  • Удобрение корнесил инструкция по применению
  • Отолорин инструкция по применению отзывы
  • Эвкам таблетки для рассасывания инструкция
  • Weissgauff hmt 256 инструкция
  • Видеорегистратор podofo fhd 1080p инструкция на русском