При применении препарата Опдиво чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.
В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, 1/1000, 1/10 000, Инфекции и инвазии:
Частые: инфекция верхних дыхательных путей;
Нечастые: бронхит, пневмония;
Редкие: энцефалит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы):
Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи)
Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечастые: эозинофилия
Со стороны иммунной системы:
Частые: инфузионные реакции2;
Нечастые: анафилактические реакцие2, гиперчувствительность2.
Со стороны эндокринной системы:
Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз;
Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень частые: снижение аппетита;
Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы:
Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия;
Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органов зрения:
Частые: нечеткость зрения, сухость глаз;
Нечастые: увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Частые: повышение артериального давления;
Нечастые: тахикардия, васкулит;
Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы:
Частые: пневмонит2, одышка, кашель;
Нечастые: плеврит;
Редкие: инфильтрация легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: диарея, тошнота;
Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту;
Нечастые: панкреатит;
Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчных путей:
Нечастые: гепатит2, гипербилирубинемия;
Редкие: холестаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень частые: сыпь3, зуд;
Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз1.
Со стороны опорно-двигательной системы:
Частые: костно-мышечная боль4, артралгия;
Нечастые: ревматическая полимиалгия;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность1,2.
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость;
Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);
Нечастые: боль в груди;
Со стороны лабораторных показателей:
Очень частые: снижение массы тела;
Частые: повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия;
Нечастые: повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия;
Редкие: гипермагнезиемия.
Примечание:
1 — Включая побочные реакции с летальным исходом.
2 — Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
3 — Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.
4 — Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Опдиво® (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл)
Дата последней актуализации: 10.04.2017
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Аналоги (синонимы) препарата Опдиво®
- Заказ в аптеках Москвы
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать, не встряхивать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Фармакологическая группа
Характеристика
Человеческое моноклональное антитело — IgG4 с приблизительной молекулярной массой 146 кДа.
Фармакология
Фармакодинамика
Блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2).
PD-1-рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.
В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности 49,7%); средний Vss — 8 л (коэффициент вариабельности 30,4%); средний T1/2 — 26,7 дня (коэффициент вариабельности 101%). Cmax, Cmin и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 нед в дозе 3 мг/кг составляла 57; 116 и 75,3 мкг/мл соответственно.
Метаболизм ниволумаба не описан, однако ввиду идентичности структуры ниволумаба и человеческого моноклонального антитела IgG4 предполагаемый путь метаболизма соответствует метаболизму эндогенного Ig — распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела (от 34 до 162 кг), эта связь была признана клинически незначимой.
Нарушение функции почек
Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2), средней (от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (<30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности в сравнении с пацентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). Не наблюдались клинически значимые различия в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.
Нарушение функции печени
Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1–1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) и пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика ниволумаба не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5–3×ВГН и ACT выше ВГН) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3×ВГН и ACT выше ВГН).
Показания к применению
Монотерапия у взрослых — неоперабельная или метастатическая меланома; местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии; распространенный почечноклеточный рак после предшествующей системной терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность; беременность и кормление грудью; возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
Ограничения к применению
Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени.
Опыт применения ниволумаба в терапии меланомы с положительной BRAF-мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен.
Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммунодепрессантами, были исключены из основного клинического исследования почечноклеточного рака. В случае отсутствия данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.
Отдельные группы пациентов
В клинических исследованиях не принимали участие следующие группы пациентов:
— пациенты с показателями исходного функционального статуса >2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты до начала проведения исследования;
— пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза были исключены из проведения клинических исследований немелкоклеточного рака легкого и меланомы;
— пациенты с 4-й степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-CTLA-4-терапией в анамнезе.
Ввиду отсутствия данных, ниволумаб должен применяться с осторожностью у данных групп пациентов после проведения оценки соотношения риск-польза, основанной на индивидуальных показателях.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследований применения ниволумаба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. IgG4 может проникать через ГПБ, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение ниволумаба при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения ниволумаба женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.
Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям, попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении ниволумаба в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ниволумаба при кормлении грудью противопоказано.
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
При применении ниволумаба чаще всего отмечались иммуноопосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены терапии.
В клинических исследованиях с применением ниволумаба в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавщих терапию ниволумабом. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии: часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, пневмония; редко — энцефалит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в т.ч. кисты и полипы): редко — гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: часто — инфузионные реакции1; нечасто — анафилактические реакции1, гиперчувствительность1.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; нечасто — дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто — полинейропатия; редко — синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто — увеит.
Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, васкулит; редко — аритмия (включая желудочковую), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит1, одышка, кашель; нечасто — плеврит; редко — инфильтрация легких.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит; редко — гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчных путей: нечасто — гепатит1, гипербилирубинемия; редко — холестаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь2, зуд; часто — витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко — токсический эпидермальный некролиз3.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — костно-мышечная боль4, артралгия; нечасто — ревматическая полимиалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность1,3.
Общие нарушения и реакции на введение: очень часто — повышенная утомляемость; часто — повышение температуры тела, отеки (включая периферические); нечасто — боль в груди.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, липазы, амилазы и ЩФ, повышение уровня креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто — повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия. гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко — гипермагнезиемия.
1Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
2Включая пятнисто-папулезную, эритемную, зудящую, везикулезную, макулезную, кореподобную, папулезную, пустулезную, папуло-сквамозную, генерализованную сыпь, дерматит, акнеформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазоформный дерматит, медикаментозную сыпь.
3Включая побочные реакции с летальным исходом.
4Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее и конечностях, спинальную боль.
Иммуногенность. Ниволумаб, как и другие моноклональные антитела, обладает иммуногенностыо.
У 11% пациентов, получавших терапию ниволумабом, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у двух пациентов (0,6%). Однако зависимость наличия антител в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов не выявлена.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими ЛС не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.
Другие формы взаимодействия
Системная иммуносупрессия. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ниволумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения ниволумабом не снижает его эффективность.
Передозировка
Случаев передозировки выявлено не было.
Лечение: при передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии, каждые 2 нед.
Меры предосторожности
Ниволумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 мес после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без назначения ГКС.
В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия ЛС, отличными от ГКС, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.
Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.
Ниволумаб должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите, а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.
Применение ниволумаба у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы
Врачи должны обсудить эффект отсроченного действия ниволумаба до начала проведения лечения у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.
Иммуноопосредованный пневмонит
При терапии ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 3-й или 4-й степени тяжести пневмонита применение ниволумаба следует отменить без возобновления и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2-й степени тяжести (симптоматическая) пневмонита применение ниволумаба следует приостановить и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием ГКС, дозу ГКС следует увеличить до эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуноопосредованный колит
При терапии ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 4-й степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует отменить окончательно и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 3-й степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует приостановить и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием ГКС, применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
При 2-й степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения ГКС в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием ГКС, дозу ГКС следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуноопосредованный гепатит
При терапии ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 3-й или 4-й степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение ниволумаба следует отменить без возобновления и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2-й степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение ниволумаба следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием ГКС, дозу ГКС следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция
При терапии ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита или почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение уровня сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.
При 4-й степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение ниволумаба следует отменить окончательно и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2-й или 3-й степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение ниволумаба следует приостановить и начать прием ГКС в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием ГКС, дозу ГКС следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуноопосредованная эндокринопатия
При терапии ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.
Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатии и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотония или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. Если иная этиология не выявлена, признаки и симптомы эндокринопатии должны считаться иммуноопосредованными.
При симптоматическом гипотиреозе применение ниволумаба следует приостановить и в случае необходимости провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение ниволумаба следует приостановить и в случае необходимости провести терапию антитиреоидными ЛС. В случае острого тиреоидита должны назначаться ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы.
При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2-й степени применение ниволумаба следует приостановить и в случае необходимости провести физиологическое замещение ГКС. При симптоматической недостаточности коры надпочечников 3–4-й степени применение ниволумаба следует отменить окончательно и в случае необходимости провести физиологическое замещение ГКС. Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии ГКС. При симптоматическом гипофизите 2–3-й степени применение ниволумаба следует приостановить и провести в случае необходимости гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначают ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы ГКС. При симптоматическом гипофизите 4-й степени терапия ниволумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.
При симптоматическом диабете применение ниволумаба следует приостановить и провести в случае необходимости заместительную терапию инсулином. Необходимо контролировать уровень сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином.
Иммуноопосредованная сыпь
При терапии ниволумабом были отмечены случаи тяжелой формы сыпи (включая редкие случаи летального токсического эпидермального некролиза), которые могут иметь иммуноопосредованную природу. Применение ниволумаба следует прекратить при сыпи 3-й степени тяжести и отменить без восстановления при 4-й степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.
Ниволумаб следует назначать с осторожностью пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1% пациентов, получавших лечение ниволумабом во время проведения клинических исследований при любом дозировании и типе опухоли: панкреатит, увеит, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, миастенический синдром и энцефалит.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба следует прекратить и начать терапию ГКС. При наступлении улучшения прием ниволумаба может быть продолжен после медленного снижения дозы ГКС. Ниволумаб должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых и любых жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции
Во время клинических исследований отмечались случаи тяжелых инфузионных реакций. В случае развития тяжелых инфузионных реакций введение ниволумаба должно быть прекращено с назначением соответствующей лекарственной терапии. Пациенты с легкой или умеренной инфузионной реакцией могут продолжать терапию ниволумабом под непрерывным наблюдением и с проведением премедикации в соответствии с действующими стандартами профилактики инфузионных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом, до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.
Описание проверено
-
Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
Опыт работы: более 30 лет
Аналоги по действующему веществу не найдены.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Форма выпуска, упаковка и состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачной или опалесцирующей.
| 1 мл | 1 фл. | |
|
ниволумаб |
10 мг | 107 мг* |
* Фасовка производится с учетом перезакладки в 0.7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе — 100 мг (10 мл).
Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 62.9 мг, натрия хлорид — 31.2 мг, маннитол — 321 мг, пентетовая кислота — 0.0856 мг, полисорбат 80 — 2.14 мг, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота — q.s. до pH 6.0, вода д/и — q.s. до 10.7 мл.
10 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.
PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.
Средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности — 49,7 %); средний Vd в равновесном состоянии — 8,0 л (коэффициент вариабельности — 30,4 %); средний T1/2 составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности — 101 %). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.
Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям ниволумаба в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).
Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь его метаболизма соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина — распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.
Показания
В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов; в качестве монотерапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых после предшествующей химиотерапии; в качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в виде в/в инфузий. Введение следует проводить под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.
Решение о временном прекращении терапии или о полной отмене средства принимает врач на основании индивидуальной безопасности и переносимости средства.
Побочное действие
Инфекционные заболевания: часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, пневмония; энцефалит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко — гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).
Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто — полиневропатия; редко — синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто — увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, васкулит; редко — аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит, одышка, кашель; нечасто — плеврит; редко — инфильтрация легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит; редко — гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, гипербилирубинемия; редко — холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто — витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко — токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто — ревматическая полимиалгия.
Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
Общие реакции: очень часто — утомляемость; часто — повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто — боль в груди.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто — повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко — гипермагнезиемия.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к компонентам средства; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; пациенты с показателями исходного функционального статуса ≥2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты; пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза, пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-CTLA-4 терапией в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения средства женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.
При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при нарушениях функции почек тяжелой степени.
Коррекции дозы при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.
Особые указания
При применении ниволумаба возможны тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем как минимум в течение 5 мес после введения последней дозы, так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением ГКС.
В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.
Иммуносупрессивную терапию препаратами, отличными от ГКС, назначают в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.
Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.
Ниволумаб следует отменить при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменить без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, головокружение, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.
Лекарственное взаимодействие
Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.
Инфекционные заболевания: часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, пневмония; энцефалит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко — гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).
Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто — полиневропатия; редко — синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто — увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, васкулит; редко — аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит, одышка, кашель; нечасто — плеврит; редко — инфильтрация легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит; редко — гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, гипербилирубинемия; редко — холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто — витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко — токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто — ревматическая полимиалгия.
Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
Общие реакции: очень часто — утомляемость; часто — повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто — боль в груди.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто — повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко — гипермагнезиемия.
При применении препарата Опдиво® чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.
В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво® в качестве монотерапии в дозе З мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были утомляемость (28%), сыпь (16%), зуд (13%), диарея (12%), нейтропения (12%) и тошнота (11%).
Меланома.
В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом З мг/кг при лечении меланомы, наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), боли в животе (13%), артралгия (13%), головная боль (11%), одышка (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).
Гепатоцеллюлярный рак у пациентов, ранее получавших лечение.
Общий профиль безопасности в клиническом исследовании с применением ниволумаба в дозе З мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, как правило, совпадал с профилем, установленным по всем типам опухолей для ниволумаба в монотерапииу за исключением большей частоты повышения активности трансаминаз и уровня билирубина. Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 49 % пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмеченными как минимум у 2% пациентов, были повышение температуры тела, асцит, боль в спине, общее ухудшение физического состояния, боль в животе, пневмония, анемия.
В исследовании 2 фазы с применением ниволумаба в дозе З мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, повышение активности АСТ, АЛТ и уровня общего билирубина З или 4 степени тяжести было отмечено у 17%, 11% и 7% пациентов, соответственно.
В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе З мг/кг терапия была прекращена у 29 % пациентов по причине развития нежелательных реакций и приостановлена у 65 % пациентов по причине развития нежелательных реакций. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмеченными как минимум у 4% пациентов, были повышение температуры, диарея, анемия, повышение активности АСТ, недостаточность функции надпочечников, варикозное расширение вен пищевода, гипонатриемия, повышение уровня билирубина в крови, пневмонит.
Адъювантная терапия меланомы.
В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво® в качестве монотерапии в дозе З мг/кг терапия была прекращена у 9 % пациентов по причине развития нежелательных реакций,
20 % пациентов пропустили по меньшей мере один прием препарата Опдиво® по причине развития нежелательных реакций. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести были зафиксированы у 25% пациентов, получавших ниволумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями З и 4 степени тяжести, отмеченными как минимум у 2% пациентов, были диарея и повышение активности липазы и амилазы. Серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 18% пациентов, получавших ниволумаб. Самыми распространенными нежелательными реакциями (по меньшей мере, у 20% пациентов, получавших адъювантную терапию меланомы ниволумабом) были утомляемость, диарея, сыпь, скелетно-мышечные боли, артралгия, нейтропения, зуд, головная боль, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, боль в животе, гипотиреоз. Самыми распространенными иммуноопосредованными нежелательными реакциями были сыпь (16%), диарея/колит (6%) и
гепатит (3%).
Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, ранее не получавших лечения.
В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво® в дозе З мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг терапия была прекращена по причине развития нежелательных явлений у 31 % пациентов. У 54 % пациентов имела место задержка введения препарата в связи с нежелательными явлениями. Снижение дозы препаратов ниволумаб и ипилимумаб не допускалось. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 59 % пациентов, получавших препарат Опдиво® в комбинации с ипилимумабом. Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2 % пациентов,были диарея, повышение температуры тела, пневмония, пневмонит, гипофизит, острая почечная недостаточность, одышка, надпочечниковая недостаточность и колит.
Наиболее часто встречавшимися нежелательными явлениями (зарегистрированными у 20 и более % пациентов, получавших препарат Опдиво® в комбинации с ипилимумабом) были утомляемость, сыпь, диарея, костно-мышечная боль, зуд, тошнота, кашель, повышение температуры тела, артралгия и снижение аппетита. Наиболее часто встречавшиеся отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные у более чем 30 % пациентов, получавших препарат Опдиво® в комбинации с ипилимумабом, включали в себя повышение уровня липазы, анемию, повышение уровня креатинина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, гипонатриемию, повышение уровня амилазы и лимфопению.
Метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dМMR) у пациентов. ранее получавших терапию с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.
В клиническом исследовании по оценке эффективности препарата Опдиво® в дозе З мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг терапия была отменена у 13 % пациентов по причине развития нежелательных явлений. Задержка введения препарата имела место у 45 % пациентов и была связана с нежелательными явлениями. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 47 % пациентов. Наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2 % пациентов, были колит/диарея, нарушения работы печени, боль в животе, острая почечная недостаточность, повышение температуры тела и обезвоживание. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (зарегистрированными у более чем 20 % пациентов) были утомляемость, диарея, повышение температуры тела, костно-мышечная боль, боль в животе, зуд, тошнота, сыпь, снижение аппетита и рвота.
Метастатический мелкоклеточный рак легкого.
В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво® в дозе З мг/кг терапия была отменена у 10 % пациентов по причине развития нежелательных реакций. Задержка введения препарата наблюдалась у 25 % пациентов в связи с нежелательными реакциями. Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 45 % пациентов. Наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными реакциями, зарегистрированными не менее чем у 2 % пациентов, были пневмония, одышка, пневмонит, плевральный выпот и обезвоживание. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (зарегистрированными у более чем 20 % пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка, скелетно-мышечная боль, тошнота, диарея, запор, кашель. В целом профиль токсичности у пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легкого не отличается от профиля токсичности у пациентов с другими солидными опухолями при монотерапии препаратом Опдиво®
Немелкоклеточный рак легкого.
В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво® в дозе 360 мг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг и двумя циклами химиотерапии наиболее частыми побочными реакциями (более чем у 10 % пациентов) были: утомляемость (36%), тошнота (26%), сыпь (25%), диарея (20%), зуд (18%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (15%) и рвота (13%). Большинство побочных реакций были от легкой до средней степени тяжести (1 или 2 степени).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®
Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10),нечастые (≥1/1000,<1/100),редкие (≥1/10000,<1/1000),очень редкие (<1/10000),
Инфекции и инвазии:
Частые: инфекции верхних дыхательных путей;
Нечастые: бронхит, пневмония1
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы):
Редкие:— гистиоцитарньпТ некротический- лимфаденит- (лимфаденит. Кикучи)
Со стороны крови и лимфатической системы:
Частые: нейтропения;
Нечастые: эозинофилия.
Пострегистрационные данные: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)аутоиммунная гемолитическая анемия.
Со стороны иммуной системы:
Частые: инфузионные реакции2, гиперчувствительность2
Редкие: анафилактические реакции2.
Пострегистрационные данные: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ).
Со стороны эндокринной системы:
Очень частые: гипергликемия;
Частые: гипогликемия, гипотиреоз, гипертиреоз;
Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, тиреоидит;
Нарушения обмена веществ и питания:
Частые: снижение аппетита;
Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы:
Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение;
Нечастые: полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов);
Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, энцефалит1,2
Со стороны органов зрения:
Нечастые: нечеткость зрения, увеит, сухость глаз;
Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Частые: повышение артериального давления;
Нечастые: тахикардия;
Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), миокардит1,5, мерцательная аритмия, васкулит.
Со стороны дыхательной системы:
Частые: пневмонит1,2, одышка1, кашель;
Нечастые: плевральный выпот;
Редкие: инфильтрация легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: диарея, тошнота;
Частые: колит 1, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту;
Нечастые: гастрит, панкреатит;
Редкие: язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчных путей:
Нечастые: гепатит2
Редкие: холестаз.
Со стороны кожи и подкожнои клетчатки:
Очень частые: сыпь4, зуд;
Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз1,5, синдром Стивенса-Джонсона1,5
Со стороны опорно-двигательной системы:
Частые: костно-мышечная боль6, артралгия;
Нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит;
Редкие: миопатия, миозит (включая полимиозит)1,5, рабдомиолиз1,5, синдром Шегрена;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)1,2
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость;
Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);
Нечастые: боль, боль в груди;
Со стороны лабораторных показателей:
Очень частые: повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, гипокальциемия, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия;
Частые: снижение массы тела, повышение уровня общего билирубина, гипермагнезиемия, гипернатриемия.
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших терапию
препаратом Опдиво® в комбинации с ипилимумабом.
Побочные реакции представлены по частоте их регистрации:очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10),нечастые (≥1/1000,<1/100),редкие (≥1/10000,<1/1000),очень редкие (<1/10000),
Инфекции и инвазии:
Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей;
Нечастые: бронхит, менингит;
Со стороны крови и лимфатической системы:
Частые: эозинофилия
Пострегистрационные данные: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз аутоиммунная гемолитическая анемия.
Со стороны иммуной системы:
Частые: инфузионные реакции2, гиперчувствительность2, саркоидоз;
Пострегистрационные данные: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ).
Со стороны эндокринной системы:
Очень частые: гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия, гипогликемия;
Частые: тиреоидит, недостаточность функции надпочечников2 ,гипопитуитаризм, гипофизит2, сахарный диабет2 , аутоиммунные заболевания щитовидной железы;
Нечастые: диабетический кетоацидоз2, вторичная адренокортикальная недостаточность.
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень частые: снижение аппетита;
Частые: дегидратация;
Нечастые: метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы:
Очень частые: головная боль;
Частые: периферическая нейропатия, головокружение;
Нечастые: полинейропатия, синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит2 , парестезия, миастения гравис2
Со стороны органов зрения:
Частые: увеит, нечеткость зрения;
Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Частые: тахикардия, повышение артериального давления;
Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)1,3, мерцательная аритмия, миокардит1,2,5
Со стороны дыхательной системы:
Очень частые: одышка;
Частые: пневмонит1,2, кашель, легочная эмболию1, плевральный выпот;
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: колит1, диарея, боль в животе, рвота, тошнота;
Частые: панкреатит, стоматит, запор, сухость во рту;
Нечастые: гастрит, перфорация кишечника1, дуоденит;
Со стороны печени и желчных путей:
Частые: гепатит2.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень частые: сыпь4, зуд;
Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница;
Нечастые: псориаз, синдром Стивенса-Джонсона5, мультиформная эритема;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз1,5
Со стороны опорно-двигательнои системы:
Очень частые: артралгия, костно-мышечная боль6,
Частые: артрит, мышечные спазмы, мышечная слабость, скованность суставов;
Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, миопатия, миозит (включая полимиозит)1,5, рабдомиолиз1,5 , ревматическая полимиалгия, некротизирующий миозит;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)
Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела;
Частые: отеки (включая периферические отеки), боль, боль в груди, озноб, отек лица, острые респираторные инфекции;
Со стороны лабораторных показателей
Очень частые: повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение уровня общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия;
Частые: снижение массы тела, гиперкальциемия, гипермагнезиемия, гипернатриемия.
ПРИМЕЧАНИЕ:
1-Включая побочные реакции с летальным исходом.
2 — Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
3-Для метастатической меланомы все побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы считались по мнению исследователей не связанными с применением ниволумаба кроме аритмий (мерцательная аритмия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия).
4-Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папулосквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.
5-Включая отчеты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.
6-Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костномышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших терапию
препаратом Опдиво® —в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией*
Побочные реакции представлены по частоте их регистрации:: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10),нечастые (≥1/1000,<1/100),редкие (≥1/10000,<1/1000),очень редкие (<1/10000),
Инфекции и инвазии:
Частые: конъюнктивит, пневмония, инфекции дыхательных путей.
Со стороны крови и лимфатической системы:
Частые: фебрильная нейтропения;
Нечастые: эозинофилия
Со стороны иммунной системы:
Частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность;
Со стороны эндокринной системы:
Очень частые: гипотиреоз;
Частые: гипертиреоз, недостаточность функции надпочечников, гипофизит, тиреоидит;
Нечастые: гипопитуитаризм, гипопаратиреоз.
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень частые: снижение аппетита;
Частые: дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы:
Частые: периферическая нейропатия, головокружение;
Нечастые: полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит.
Со стороны органов зрения:
Частые: сухость глаз;
Нечастые: помутнение зрения, эписклерит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечастые: повышение артериального давления, тахикардия, мерцательная аритмия, брадикардия.
Со стороны дыхательной системы:
Частые: пневмонит, одышка, кашель;
Нечастые: плевральный выпот.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: тошнота, диарея, рвота;
Частые: запор, стоматит, боль в животе, колит, сухость во рту, панкреатит;
Нечастые: гастрит, перфорация кишечника, дуоденит;
Со стороны печени и желчных путей:
Частые: гепатит;
Со стороны кожи и подкожной ктетчатки:
Очень частые: сыпь1, зуд;
Частые: алопеция, сухость кожи, эритема, крапивница;
Нечастые: псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, витилиго;
Со стороны опорно-двигательной системы:
Частые: костно-мышечная боль2, артралгия, артрит;
Нечастые: мышечная слабость, мышечные спазмы, ревматическая полимиалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность);
Нечастые: нефрит.
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость;
Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);
Нечастые: озноб, боль в груди.
Со стороны лабораторных показателей:
Очень частые: повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипермагнезиемия, гипонатриемия, гипергликемия, гипогликемия;
Частые: повышение уровня тиреотропного гормона, повышение уровня общего билирубина, гипернатриемия;
Нечастые: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
ПРИМЕЧАНИЕ:
* — препарат Опдиво® каждые З недели в комбинации с ипилимумабом каждые 6 недель и платиносодержащей химиотерапией каждые З недели 2 цикла. Затем препарат Опдиво® каждые З недели в комбинации с ипилимумабом каждые 6 недель
1 -Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, генерализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, медикаментозную сыпь.
2— Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.
Иммуногенность
С Препарат Опдиво®, как и другие моноклональные антитела, обладает иммуногенностью. У 11,2 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у 0,7 % пациентов.
Образование антител к ниволумабу наблюдалось у 37,8 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе З мг/кг, и у 23,8 — 26 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво® в дозе З мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг . Нейтрализация антител определилась у 4,6 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво® в дозе мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе З мг/кг, и у 0,5 — 1,9 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво® в дозе З мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг. У 4,1 — 8,4 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво® в комбинации с ипилимумабом, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител определилась у 0 — 0,3 % пациентов.
В целом, образование антител к ниволумабу не сопровождалось повышением частоты встречаемости инфузионных реакций, также не было показано их влияние на эффективность терапии.
Не выявлено взаимосвязи между изменениями фармакокинетических параметров, отсутствием клинического эффекта, изменением профиля токсичности и наличием антител в плазме крови как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с ипилимумабом. Образование антител к ниволумабу наблюдалось у 33,8 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®в комбинации с ипилимумабом и платиносодержащей химиотерапией. Нейтрализация антител определялась у 2,6 % пациентов. У 7,5 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®в комбинации с ипилимумабом и платиносодержащей химиотерапией, наблюдалось образование антител к ипилимумабу.
Нейтрализация антител определялась у 0 — 1,6 % пациентов.