Полиоксидоний инструкция при онкологии

Цывкина Г.И. и соавт.

Владивостокский медицинский университет, Региональный Центр клинической иммунологии и аллергологии, Владивосток.

Традиционными методами лечения опухолей являются лучевая терапия, цитостатическая химиотерапия, оперативное вмешательство.

Многочисленные сравнительные исследования подтверждают наличие иммунодепрессивного влияния цитостатической терапии при лечении опухолей. В литературе накоплено достаточно фактов о возможности прогнозирования результатов при проведении цитостатической терапии. Можно считать, что у пациента выше риск плохого прогноза при снижении иммунологических показателей во время или по окончании очередного курса цитостатической терапии по сравнению с теми пациентами, у которых нет снижения иммунологических показателей.

При проведении лучевой терапии наиболее частыми осложнениями являются цитопенический синдром и иммунодефицитное состояние. При использовании лучевой терапии перед оперативным вмешательством с целью уменьшения размеров опухоли иммунодепрессивные состояния развиваются наиболее часто. Нельзя не учитывать факт возможного развития иммунодепрессии после оперативного вмешательства за счет раневой поверхности, стресса и влияния препаратов для наркоза

Действие химиопрепаратов связано с повреждением цитомембран или нарушением метаболизма опухолевой клетки. В определенной степени это действие распространяется на клетки костного мозга и иммунной системы. Наибольшим иммунодепрессивным действием обладают циклофосфан, винкристин, метотрексат, цитозинарабинозид. Развитие цитопенического синдрома может быть обусловлено как непосредственно цитотоксическим действием на клетки костного мозга, так и развитием супресорного влияния Т-лимфоцитов на систему кроветворения.

Сравнивая результаты лечения злокачественных опухолевых заболеваний можно выделить группу опухолей, резистентных к цитостатической терапии. Это, например, меланома, рак почки. Эти опухоли отличаются высокой степенью злокачественности, то есть для них характерен быстрый рост и раннее метастазирование.

Наличие у Полиоксидония таких фармакологических свойств как иммуномодулирующее и детоксицирующее, позволило добиться хороших клинических и лабораторных показателей при применении этого препарата в лечении пациентов с различными видами опухолей.

Все опухоли можно условно разделить на 3 группы:

• Для оценки эффективности применения ПО использовались методы определения параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, показателей периферической крови.
• С учетом различной иммунологической чувствительности опухолей влияние Полиоксидония использовалось разнопланово для:
• снятия супрессорного влияния Т-лимфоцитов на систему кроветворения;

в сочетании с альфа-IFN, когда преследовалась цель накопления эндогенного IL-2;
в сочетании с IL-2.
Проведение комбинированной терапии Полиоксидонием, альфа-IFN и IL-2 в 80 % случаев дало положительный результат при лечении пациентов с меланомой и раком почки, заболеваний, резистентных к лучевой и химиотерапии. Использовались рекомбинантные препараты альфа-IFN: Интрон А, Роферон, Виферон, рекомбинантный IL-2. Введение Полиоксидония использовалось преимущественно внутривенное, в разовой дозе 6 мг, с интервалом в 2-3 суток, при тяжелой степени тяжести ежедневно.

Несмотря на наличие у большинства пациентов (95 %) отдаленных метастазов, чаще в легкие, головной мозг, кости, удалось добиться замедления скорости метастазирования, некроза первичного очага опухоли, в ряде случаев устранения отдаленных метастазов. Хочется подчеркнуть, что лучевая и химиотерапия в этих случаях не проводились. Соответственно у этой категории пациентов не наблюдались осложнения, характерные для традиционной цитостатической терапии.

Использование Полиоксидония в сочетании с химиопрепаратами при лечении среднечувствительных опухолей позволяет усилить действие цитостатиков за счет прямого активирующего влияния .Полиоксидония на клетки и функции иммунной системы. Наблюдая группу пациентов с опухолью толстой кишки, лимфомой, удалось достичь более качественных, длительных ремиссий при использовании Полиоксидония и традиционных курсов полихимиотерапии. При лечении этих заболеваний преимущественно используются такие химиопрепараты как циклофосфан, метотрексат, винкристин, винбластин, фторурацил, которые нередко вызывают цитопенические, токсические осложнения. Все пациенты, получившие Полиоксидоний, субъективно отмечали улучшение самочувствия, у 28% пациентов с диагнозом рак толстой кишки и у 48% пациентов с диагнозом лимфома удалось в более короткие сроки достичь ремиссии заболевания.

Сочетанное применение Полиоксидония и лучевой терапии при лечении чувствительных к облучению опухолей позволило получить более ранний положительный эффект. У пациентов в меньшей степени, по сравнению с контрольной группой, наблюдались цитопенические и иммунодепрессивные осложнения. Все пациенты отмечали субъективно хорошее  самочувствие.

Применение Полиоксидония в сочетании с цитостатической терапией в качестве паллиативного метода при неоперабельных и терминальных состояниях было направлено на продление и улучшение качества жизни вероятно в основном за счет детоксикационного свойства препарата.

Проведенное исследование позволяет говорить о возможности применения Полиоксидония для коррекции иммунологических нарушений, возникающих на фоне цитостатической лучевой, химио-, интерферонотерапии, стабилизации клеточных мембран от повреждающего действия активных свободных радикалов, образующихся при вышеперечисленных методах лечения, а также с детоксикационной целью

1. высокоиммуночувствительные опухоли (меланома, рак почки и мочевого пузыря)
2. среднеиммуночувствительные опухоли (рак толстой кишки, лимфома);
3. низкоиммуночувствительные опухоли (рак молочной железы, рак легкого).

усиления действия химиопрепаратов, особенно при лечении резистентных к цитостатической терапии опухолей;
профилактики отдаленного метастазирования;
профилактики послеоперационных осложнений.
При лечении пациентов с высокоиммуночувствительными опухолями использовалось два варианта применения ПО:

УДК 618.19-006.6-085:615.277.3:615.849.1:616-097

E. V. Artamonova, O. V. Korotkova, T. N. Zabotina, A. A. Fedenko,

Z. G. Kadagidze, L. V. Manzjuk

RESULTS OF POLYOXIDONIUM TREATMENT IN PATIENTS WITH BREAST CANCER

N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow

ABSTRACT

After radical surgery patients with breast cancer received adjuvant chemotherapy or chemo-radiation therapy ± immunomodulator Polyoxidonium. It was shown that Polyoxidonium treatment within the intervals between FAC courses improves therapy tolerance and reliably decreases frequency of side effects. The results of dynamic assessment of the immune status revealed positive immunomodulating effect of the drug mainly in patients with initially decreased immune parameters.

Key words: Polyoxidonium, breast cancer, chemo-radiation therapy, immune status.

E. В. Артамонова, О. В. Короткова, Т. Н. Заботина, А. А. Феденко,

3. Г. Кадагидзе, Л. В. Манзюк

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИОКСИДОНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

Больным раком молочной железы после радикальной операции проводили адъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию ± иммуномодулятор Полиоксидоний. Показано, что применение полиоксидония в интервалах между курсами FAC улучшает переносимость лечения и достоверно снижает частоту побочных эффектов. При динамической оценке иммунного статуса отмечено положительное иммуномодулирующее действие препарата, преимущественно у пациенток с изначально сниженными иммунологическими показателями.

Ключевые слова: полиоксидоний, рак молочной железы, химиолучевая терапия, иммунный статус.

ВВЕДЕНИЕ

Не менее 80-90 % женщин с операбельным раком молочной железы (РМЖ) нуждаются в проведении адъювантной химиотерапии, сопровождающейся целым рядом существенных побочных эффектов. Выполнение сохранных операций, количество которых неуклонно растет, увеличивает контингент пациенток, которым показана послеоперационная лучевая терапия. Поскольку и химиотерапию, и лучевую терапию необходимо начинать в определенные сроки после операции, нередко возникают ситуации, когда интенсивное адъювантное лечение приводит к выраженной токсичности, увеличению интервалов между курсами химиотерапии и сокращению их числа. Поэтому в настоящее время широко ведется поиск средств, снижающих частоту побочных эффектов и помогающих провести запланированную терапию в полном объеме.

К числу таких препаратов относится полиоксидоний — сополимер Ы-окси-1,4-этиленпиперазин и (Ы-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазоний бромида, обладающий иммуностимулирующим, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием [1]. Результатом его применения является повышение функциональной активности практически всех звеньев противоинфекционной защиты. Препарат обладает также выраженной антитоксической активностью, которая не является результатом стимуляции иммунных механизмов, а определяется его полимерной природой.

Цель работы — изучить влияние Полиоксидония на переносимость послеоперационной химиотерапии или химиолучевой терапии у больных РМЖ, а также оценить иммуномодулирующие эффекты препарата у указанной категории пациенток.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Больные РМЖ, которым после радикальной операции проводили адъювантную химиотерапию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом 3 нед.) ± лучевая терапия на область молочной железы и зоны регионарного метастазирования ± лучевая кастрация, были рандомизированы на 2 группы методом блоковой рандомизации.

В 1-й группе (31 пациентка) в интервалах между курсами FAC применяли полиоксидоний по 6 мг в/м через день, всего 9 инъекций с 3-го по 19-й дни цикла. 2-я группа (31 пациентка) — контрольная.

Адъювантную химиотерапию начинали через 2 нед. после операции, лучевую терапию — после 1-го курса FAC; 2-й курс проводили через 3 нед. при нормальных показателях крови независимо от продолжавшейся лучевой терапии.

Показатели иммунитета оценивали с помощью комплекса методов для оценки иммунного статуса, куда входила оценка гуморального иммунитета и иммунофено-типирование лимфоцитов периферической крови. Им-мунофенотипирование основывалось на определении основных субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD20, CD16, CD38, HLA-DR, CD95, CD50, CD11b, CD71, CD25) с использованием метода проточной цитофлюориметрии. Процент антигенположитель-ных клеток, экспрессирующих дифференцировочные антигены, определяли в «гейте» лимфоцитов на проточном цитофлюориметре FACScan (Becton Dickinson, США). В каждом образце накапливали не менее 10 тыс. событий. Анализ проводился с использованием программного обеспечения Consort 32 Lysys II версии 1.02. Содержание IgG, IgA, IgM в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Иммунологическое обследование проводили перед 1 (исходно), 2, 3 и 4-м курсами химиотерапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Интенсивность проводимого лечения была несколько большей в группе с полиоксидонием по сравнению с контрольной: комплексное лечение (операция + химиотерапия + лучевая терапия) получали 48,4 (15 из 31) и 35,5 % (11/31) пациенток соответственно, комбинированное (операция + химиотерапия) — 51,6 (16/31) и 64,5 % (20/31) соответственно; _р<0,05.

Тем не менее все больные, применявшие полиоксидоний (31/31 — 100 %), получили запланированное лечение, сохраняя относительно хорошее самочувствие. Из 31 больной контрольной группы 4 курса химиотерапии были проведены только 83,9 % (27/31; различия достоверны, _р<0,05). 4 пациенткам лечение было прервано: у 2/31 (6,5 %) после 2 курсов (из-за плохой переносимости — 1, развития острой пневмонии — 1) и у 2/31 (6,5 %) после 3 курсов (из-за стойкой лейкопении в течение более чем 2 мес.).

Различного рода осложнения достоверно чаще регистрировались в контрольной группе (9/31 — 29 %)

по сравнению с основной (0/31 — 0 %; _р<0,01). В 2 (6,5 %) наблюдениях контрольной группы выявлен острый бронхит, в 1 (3,2 %) — острая пневмония, в 2 (6,5 %) — ОРВИ (1 случай в сочетании с длительной лейкопенией), в 2 (6,5 %) — длительная лейкопения, в 1 (3,2 %) — нагноение послеоперационной раны, в 1 (3,2 %) — кардиотоксичность, в 1 (3,2 %) — ухудшение общего состояния (падение на 2 уровня по ECOG). В целом инфекционные осложнения достоверно чаще зарегистрированы в контрольной группе (6/31 — 19,4 %; _р=0,01). Инфекционных осложнений в группе с полиоксидонием не отмечено (0 %).

Средние интервалы между курсами химиотерапии существенно не отличались в сравниваемых группах.

Побочных эффектов самого полиоксидония не выявлено.

При изучении исходных показателей иммунного статуса выраженных изменений не обнаружено, практически все средние значения по группам находились в диапазоне физиологической нормы. Однако у 35 % больных выявлены нарушения иммунитета, которые выражались в снижении маркеров CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD20,CD38, HLA-DR, CD95. В процессе динамического наблюдения показано, что в группе больных с исходно сниженными показателями, получавших полиоксидоний, наиболее значимые изменения параметров иммунного статуса выражались в статистически достоверном увеличении до нормальных значений относительного содержания CD3+ лимфоцитов — с 49,0±2,9 до 60,0±3,5 %, CD4+ лимфоцитов — с 22,0±1,3 до 34,6±3,1, CD16+ лимфоцитов — с 7,9±0,5 до 12,2±1,4 %. Тенденция к увеличению CD8+, CD5+, CD7+ лимфоцитов была менее выраженной.

В контрольной группе на фоне терапии не наблюдалось восстановления данных показателей, а наоборот, у 29 % больных (9 из 31) отмечено значительное снижение исходно нормального содержания CD3+ лимфоцитов — с 63,4±0,5 до 48,6±1,2 %, CD4+ — с 41,2±1,9 до 26,5±1,6 %. Уменьшение уровня CD16+ клеток выявлено у 35 % больных (11 из 31) — с 20,8±1,4 до 11,8±1,3 %.

ВЫВОДЫ

Применение полиоксидония в интервалах между курсами химиотерапии у больных РМЖ значительно улучшает переносимость лечения и достоверно уменьшает частоту побочных эффектов. Отмечено положительное иммуномодулирующие действие препарата, преимущественно у пациенток с изначально сниженными иммунологическими показателями.

ЛИТЕРАТУРА

Отечественный иммуномодулятор «Полиоксидоний»: механизм действия и клиническое применение / Под ред. проф. Б. В. Пинегина, д-ра физ. наук. А. С. Са-рафа. — Москва.: ООО «Издательский дом Константа», 2000. — 94 с.