Форма выпуска, состав и упаковка
таб. 5 мг: 14 и 28 шт.
Рег. №: 10418/15/20 от 09.11.2020 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки светло-розового или оранжево-розового цвета, возможно с мраморной поверхностью, плоские, овальные, с фаской, с риской и гравировкой «R3» на одной стороне таблетки, и рисками на боковых поверхностях; с помощью риски таблетки можно разделить на две одинаковые дозы.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный кукурузный 1500, натрия стеарилфумарат, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172).
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
таб. 10 мг: 14 и 28 шт.
Рег. №: 10418/15/20 от 09.11.2021 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, овальные, с фаской, с риской и гравировкой «R4» на одной стороне таблетки, и рисками на боковых поверхностях; с помощью риски таблетки можно разделить на две одинаковые дозы.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал кукурузный прежелатинизированный 1500, натрия стеарилфумарат.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
Описание лекарственного препарата ХАРТИЛ создано в 2012 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 07.08.2013 г.
Фармакологическое действие
Рамиприл — активное вещество препарата — в печени преобразуется в активный метаболит рамиприлат. Рамиприлат подавляет активность ангиотензин-преобразующего фермента (АПФ, кининаза II), вызывая расширение сосудов и снижение АД, особенно у больных гипертензией. Подавление активности АПФ повышает активность ренина в плазме, снижает уровни ангиотензина II и альдостерона. Рамиприл действует на АПФ, циркулирующий в крови и находящийся в тканях. Показано, что ингибиторы АПФ влияют на калликреин-кинин-простагландиновую систему, которая может обусловить часть их фармакологических эффектов или привести к возникновению некоторых побочных эффектов. Антигипертензивный эффект начинается через 1-2 ч после приема препарата, максимальный эффект развивается в течение 3-6 ч и длится не менее 24 ч. При неоднократном приеме максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель.
При выраженной недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл замедляет прогрессирование нарушений функций почек и развития конечных стадий почечной недостаточности, при которых требуется трансплантация почки или диализ. У больных, с риском недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл снижает уровень альбуминурии.
При профилактическом применении у больных с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений, связанных с сочетанием текущего сердечно-сосудистого заболевания (например, выраженного поражения коронарных артерий, инсульта или наличия в анамнезе заболеваний периферических артерий), сахарного диабета и хотя бы одного фактора риска (микроальбуминурия, гипертензия, высокий уровень общего холестерина, низкий уровень ЛПВП-холестерина, курение), рамиприл значительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта, а также смертность от сердечнососудистых нарушений. Он также снижает общую смертность, в некоторых случаях устраняет необходимость реваскуляризации, замедляет развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. У больных диабетом и лиц, не страдающих диабетом, рамиприл значительно снижает частоту микроальбуминурии и риск развития нефропатии.
Перечисленные выше эффекты могут наблюдаться у больных гипертензией или при нормальном АД.
Доклинические исследования безопасности
Токсический эффект на репродуктивную функцию исследован у крыс, кроликов и обезьян. Не обнаружено каких-либо тератогенных эффектов. Ни у самцов, ни у самок животных фертильность не снижалась. Введение рамиприла (в суточной дозе 50 мг/кг веса тела или выше) беременным или лактирующим самкам крыс приводило к необратимому поражению почек (расширение почечных лоханок) у потомства.
Фармакокинетика
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ и его Cmax в плазме крови достигается в течение одного часа. Активная концентрация его активного метаболита рамиприлата достигается в течение 2-4 ч.
Рамиприлат имеет многофазный фармакокинетический профиль. При многократном приеме рамиприла 1 раз/сут T1/2 рамиприлата составляет 13-17 ч в случае приема 5-10 мг/сут, однако этот период существенно удлиняется в случае приема более низких доз 1.25-2.5 мг. Это различие можно объяснить длительной конечной фазой кривой изменения концентрации рамиприлата в плазме крови при его низких концентрациях в плазме. Эта конечная фаза не зависит от дозы, что указывает на возможность насыщения мест связывания фермента с рамиприлатом. В условиях приема внутрь обычных доз 1 раз/сут равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно к 4-му дню приема препарата.
Рамиприл почти полностью метаболизируется, а продукты метаболизма в основном выделяются с мочой. Кроме активного метаболита, обнаружены также другие неактивные метаболиты, например, дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота и конъюгированные метаболиты.
Показания к применению
Лечение артериальной гипертензии.
Сердечно-сосудистая профилактика: сокращение кардиоваскулярных осложнений и летальности у больных с:
- манифестирующей атеротромботической сердечно-сосудистой болезнью (в анамнезе ИБС или инсульт, периферическая сосудистая болезнь);
- диабетом, по крайней мере, с одним сердечно-сосудистым фактором риска.
- начальная гломерулярная диабетическая нефропатия с наличием микроальбуминурии;
- манифестирующая гломерулярная диабетическая нефропатия с макропротеинурией больных, по крайней мере, с одним сердечнососудистым фактором риска;
- манифестирующая гломерулярная не диабетическая нсфропатия с макропротеинурией > 3 г/день.
- сокращение летальности в острой фазе инфаркта миокарда у больных с клиническими симптомами сердечной недостаточностью, когда прошло > 48 ч после оcтрого инфаркт миокарда.
Лечение болезни почек:
Лечение симптоматической сердечной недостаточности.
Вторичная профилактика после ocтpoго инфаркта миокарда:
Реклама
Режим дозирования
Таблетки следует глотать целиком с большим количеством жидкости (примерно один стакан). Таблетки можно делить пополам, разламывая по риске. Таблетки можно принимать независимо от времени приема пищи.
Дозировку следует установить для каждого больного индивидуально с учетом терапевтического эффекта и переносимости.
Гипертензия: рекомендуемая начальная доза – 2.5 мг 1 раз/сут.
В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели.
Обычная поддерживающая доза составляет 2.5-5 мг/сут.
Максимальная суточная доза: 10 мг.
Если потребуются дозы выше 5 мг, вместо дальнейшего повышения дозы препарата Хартил следует рассмотреть возможность его сочетания с другими антигипертензивными средствами, например, диуретиками или блокаторами кальциевых каналов.
Ниже описаны рекомендуемые дозы для больных с недостаточностью печени или почек, не полностью компенсированными расстройствами водно-электролитного баланса, тяжелой гипертензией, а также в случаях, когда слишком значительное снижение артериального давления может быть вредным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий), у пожилых больных и пациентов, ранее получавших терапию диуретиками.
Сердечная недостаточность: рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг 1 раз/сут.
В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели.
При необходимости приема более 2.5 мг рамиприла суточную дозу можно принимать за один раз или же разделить на два приема.
Максимальная суточная доза: 10 мг.
Ниже описаны рекомендуемые дозировки для больных с печеночной или почечной недостаточностью, а также ранее получавших терапию диуретиками.
После инфаркта миокарда через 2-9 дней после инфаркта миокарда рекомендуемая начальная доза — в зависимости от состояния пациента и давности инфаркта миокарда — составляет 1.25 мг или 2.5 мг 2 раза/сут. В зависимости от реакции пациента, начальную дозу можно удвоить до 2,5 мг два раза в день или до 5 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 10 мг. При непереносимости препарата следует снизить повышенные дозы.
Существует лишь ограниченный опыт применения препарата Хартил при тяжелой сердечной недостаточности (стадия NYHAIV) после инфаркта миокарда. Ниже описаны рекомендуемые дозы для больных с недостаточностью печени или почек, не полностью компенсированными расстройствами водно-электролитного баланса, тяжелой гипертензией, а также в случаях, когда слишком значительное снижение артериального давления может быть вредным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий), у пожилых больных и пациентов, ранее получавших терапию диуретиками.
Выраженная недиабетическая или диабетическая нефропатия, а также ее начальные стадии: рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг 1 раз/сут. В зависимости от терапевтического эффекта и переносимости дозу можно повысить, удваивая суточную дозу каждые 2-3 недели. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг. Рекомендуемые дозировки для пациентов, ранее получавших диуретики, описаны ниже.
Профилактика инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых нарушений: рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла один раз в день. В зависимости от переносимости препарата дозу медленно повышают: через одну неделю после начала приёма препарата доза повышается вдвое по сравнению с исходной. Эту дозу следует вновь удвоить после 3 недель приёма до обычной рекомендуемой поддерживающей дозы по 10 мг/сут.
Ниже описаны рекомендуемые дозы для больных с недостаточностью печени или почек, не полностью компенсированными расстройствами водно-электролитного баланса, тяжелой гипертензией, а также в случаях, когда слишком значительное снижение артериального давления может быть вредным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий), у пожилых больных и пациентов, ранее получавших терапию диуретиками.
Пожилые больные: применение этого препарата у пожилых больных, принимающих диуретики и/или имеющих сердечную недостаточность, а также нарушения функции печени или почек, требует особого внимания. Дозировку следует устанавливать индивидуальным подбором в зависимости от реакции на препарат.
Пациенты с почечной недостаточностью: при умеренном снижении функции почек (клиренс креатинина от 20 до 50 мл/мин в расчете на 1.73 м2 поверхности тела) начальная доза обычно составляет 1.25 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг.
Если клиренс креатинина не измерен, его можно вычислить по уровню креатинина сыворотки крови с применением уравнения Кокрофта (Cockroft):
Для мужчин: Клиренс креатинина (мл/мин) = [вес тела в кг х (140 — возраст)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)].
Для женщин: Результат вычислений по приведенному выше уравнению умножить на 0.85.
У пациентов с нарушениями функции печени может одинаково часто наблюдаться сниженный или повышенный эффект препарата Хартил. Поэтому на ранних стадиях лечения этим препаратом больные с нарушениями функции печени нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. Максимальная суточная доза в таких случаях не должна превышать 2.5 мг.
У больных, получающих диуретики, следует рассмотреть возможность их временной отмены или хотя бы снижения дозы не менее чем на 2-3 дня (или на больший срок в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала приема препарата Хартил. Для больных, получавших диуретики, обычная начальная доза составляет 1.25 мг.
Если у пациента не были в достаточной мере устранены нарушения водно-электролитного баланса, а также при тяжелой гипертензии и в случаях, когда значительное снижение артериального давления может нанести вред (например, при стенозе коронарных или мозговых артерий), следует предпочесть более низкие начальные дозы, например, 1.25 мг в день.
Данное лекарственное средство не рекомендовано детям младше 18-ти лет.
Побочные действия
Сердечно-сосудистая система
Вследствие расширения кровеносных сосудов и снижения АД, даже если оно не ниже необходимого уровня, могут наблюдаться забывчивость (иногда с затруднением концентрации внимания), замедление реакций, утомляемость, слабость и головокружение.
Значительное снижение АД может также сопровождаться другими симптомами, например, тахикардией, сердцебиением, ортостатической гипотензией, тошнотой, потливостью, шумом в ушах, нарушениями слуха и зрения, головной болью, тревогой, бессонницей, сонливостью и даже обмороками.
В редких случаях может развиться аритмия (например, из-за выраженного снижения АД).
Чрезмерный гипотензивный эффект чаще наблюдается после приема первоначальной дозы или первого повышения дозы; однако он также может развиться после самого первого приема или первого приема повышенной дозы диуретика, назначенного в сочетании с рамиприлом.
Обычно чрезмерное снижение артериального давления, иногда прогрессирующее до состояния шока, развивается у следующих больных:
— с тяжелой первично злокачественной гипертензией;
— с сердечной недостаточностью, особенно тяжелой, а также в условиях сочетанного применения других антигипертензивных средств;
— после приема диуретиков;
— с дефицитом жидкости и натрия (вследствие недостаточного приема жидкости или соли, а также, например, при поносе или повышенном потоотделении с недостаточным восполнением количеств жидкости и соли);
— с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии.
Нарушения кровообращения органов, связанные со стенозом сосудов, могут усилиться во время приема рамиприла.
При крайне сильном снижении АД, в основном у больных с ИБС и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия или инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом).
Прием рамиприла обычно можно продолжать после нормализации гипотензии и восстановления должного уровня АД, а также водно-электролитного баланса.
Мочевыделительная система
Введение рамиприла может ухудшить функцию почек, а в некоторых условиях даже вызвать угрожающую жизни почечную недостаточность, особенно в следующих случаях:
— поражение сосудов почек (например, с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии),
— после трансплантации почки,
— при выраженном снижении артериального давления, в основном у больных с сердечной недостаточностью.
Нарушение функции почек можно выявить по повышенным уровням мочевины и креатинина сыворотки крови, особенно если пациент принимает диуретики.
Существующая у пациента протеинурия может усилиться; однако выделение белка почками может также снижаться, особенно при диабетической нефропатии.
Из-за снижения синтеза ангиотензина II и секреции альдостерона, в сыворотке крови может снизиться уровень натрия и повыситься уровень калия. Последнее чаще встречается при нарушении функций почек (например, при диабетической нефропатии) или при сочетанном приеме с калийсберегающими диуретиками.
В начале приема препарата может уменьшиться объем выделяемой мочи.
Кожа, анафилактические и анафилактоидные реакции
Во время приема рамиприла в редких случаях может возникнуть ангионевротический отек. В таких случаях прием препарата Хартил следует немедленно прекратить, причем применение любого другого ингибитора АПФ также противопоказано.
Ангионевротический отек языка, глотки и гортани может развиться в угрожающее жизни состояние и требует немедленного вмешательства.
Могут наблюдаться и более слабые (не ангионевротической природы) отеки, в основном на голенях.
Могут также возникать следующие явления на коже и слизистых оболочках: прилив крови с ощущением жара в некоторых областях кожи, конъюнктивит, кожный зуд, уртикарные элементы, макуло-папулярная и лихеноидная экзантема и энантема, многоформная эритема, алопеция, рецидивирование или обострение синдрома Рейно. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может также вызвать псориазо- и пузырчатко-подобную экзантему и энантему, фотосенсибилизацию кожи и онихолиз.
Могут также возникнуть васкулит, миалгия, артралгия, лихорадка и эозинофилия. Во время применения других ингибиторов АПФ описано повышение титра противоядерных антител.
Органы дыхания
Предположительно в связи с подавлением деградации эндогенного брадикинина часто возникает сухой кашель с постоянным повышением кашлевого рефлекса. Этот кашель часто усиливается ночью и в положении лежа, чаще бывает у женщин и некурильщиков. Также могут возникать ринит, синусит, бронхит, а у пациентов с повышенной возбудимостью кашлевого рефлекса — и бронхоспазм. Этот кашель всегда исчезает при прерывании приема рамиприла. Иногда кашель может прекратиться при переводе пациента на другой ингибитор АПФ.
ЖКТ
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут выражаться в сухости во рту, повышенной чувствительности или воспалении слизистой оболочки щек, несварении, запоре, поносе, тошноте и рвоте, напоминающих гастрит болях в желудке, неприятных ощущениях в верхней части живота (иногда это сопровождается повышением уровня ферментов поджелудочной железы), панкреатите, повышенных уровнях печеночных ферментов и/или билирубина, холестатической желтухе, других формах поражения печени и (иногда) угрожающего жизни гепатита.
Кроветворная система и лабораторные показатели
Может произойти снижение числа эритроцитов и концентрации гемоглобина (иногда вследствие гемолитической анемии), снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов (доходящее до нейтропении).
Агранулоцитоз, депрессия костного мозга и панцитопения были описаны у пациентов, принимающих другие ингибиторы АПФ.
Перечисленные выше изменения крови более вероятны у пациентов с нарушенной функцией почек и сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой и склеродермией), а также в случае применения других препаратов, действующих на кроветворную и иммунную системы. Гиперкалиемия у пациентов с нормальной функцией почек возникает редко, однако может развиваться у больных даже с небольшой выраженностью почечной недостаточности.
Другие побочные эффекты
Возможны также нарушения чувства равновесия, головная боль, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, нарушения сна, спутанное состояние сознания, отсутствие аппетита, нарушения настроения, тревога, парестезия, нарушение вкусовых ощущений (например, металлический вкус), снижение или потеря вкусовых ощущений, мышечный спазм, импотенция, снижение либидо.
Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении уртикарной сыпи и/или затруднения дыхания, а также сообщать врачу о любых других побочных эффектах препарата.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к рамиприлу или любому другому компоненту препарата;
- указание на ангионевротический отек в анамнезе;
- гемодинамически существенный двусторонний (или односторонний у больных с одной почкой) стеноз почечной артерии;
- гипотензия или нестабильная гемодинамика;
- беременность и лактация;
- гипертензия, обусловленная первичным гиперальдостеронизмом;
- экстренный гемодиализ или гемофильтрация при помощи высокопроницаемых диализных мембран;
- аферез ЛПНП сульфатом декстрана;
- ингибиторы АПФ нельзя назначать пациентам, получающим десенсибилизирующую терапию после укусов насекомых.
Существует лишь ограниченный опыт применения рамиприла у детей, у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 20 мл/мин/1.73 м2 поверхности тела) и у больных во время диализа.
Применение при беременности и кормлении грудью
Результаты доклинических исследований
Доклинические исследования показали, что рамиприл снижает маточно-плацентарное кровообращение. Поскольку ингибиторы АПФ также влияют на ренин-ангиотензиновую систему тканей, они потенциально опасны для плода и новорожденного. Пери- и постнатальные исследования на животных выявили расширение почечных лоханок у потомства после введения рамиприла матери.
Результаты клинических исследований
Рамиприл противопоказан при беременности, поэтому перед началом его приема следует исключить беременность. Если прием ингибиторов АПФ совершенно необходим, следует избегать беременности. Если пациентка планирует иметь ребенка, ей следует прекратить прием ингибиторов АПФ и заменить их другими антигипертензивными препаратами.
Если беременность наступит во время приема рамиприла, то его следует как можно скорее (во всяком случае — до окончания первого триместра) заменить препаратом, не содержащим ингибитор АПФ во избежание риска поражения плода.
Препарат не следует принимать во время кормления грудью.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени может одинаково часто наблюдаться сниженный или повышенный эффект препарата Хартил. Поэтому на ранних стадиях лечения этим препаратом больные с нарушениями функции печени нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. Максимальная суточная доза в таких случаях не должна превышать 2.5 мг.
Применение при нарушениях функции почек
При умеренном снижении функции почек (клиренс креатинина от 20 до 50 мл/мин в расчете на 1.73 м2 поверхности тела) начальная доза обычно составляет 1.25 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг.
Если клиренс креатинина не измерен, его можно вычислить по уровню креатинина сыворотки крови с применением уравнения Кокрофта (Cockroft):
Для мужчин: Клиренс креатинина (мл/мин) = [вес тела в кг х (140 — возраст)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)].
Для женщин: Результат вычислений по приведенному выше уравнению умножить на 0.85.
Применение у пожилых пациентов
Применение препарата у пожилых больных, принимающих диуретики и/или имеющих сердечную недостаточность, а также нарушения функции печени или почек, требует особого внимания. Дозировку следует устанавливать индивидуальным подбором в зависимости от реакции на препарат.
Особые указания
Во время лечения рамиприлом необходим регулярный медицинский контроль. Дегидратацию, гиповолемию, снижение числа эритроцитов следует по возможности скорректировать до начала приема препарата (учитывая риск перегрузки объемом при сердечной недостаточности). Если указанные выше нарушения носят тяжелый характер, введение рамиприла не следует начинать или продолжать до принятия надлежащих мер, предупреждающих излишнее падение артериального давления и нарушение функции почек.
Необходима осторожность при применении препарата Хартил пациентам в следующих случаях:
— тяжелая первично злокачественная гипертензия;
— сердечная недостаточность (особенно в случае одновременного применения других антигипертензивных препаратов);
— после приема диуретиков;
— угрожающий или выраженный дефицит жидкости и электролитов;
— гемодинамически значимый стеноз почечной артерии, гемодинамически значимые нарушения притока к левому желудочку и оттока из него (например, аортальный или митральный стеноз) в связи с риском чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек.
Пациенты, у которых чрезмерное снижение АД может нанести вред (например, клинически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий), также нуждаются в тщательном наблюдении во время приема препарата.
Для выявления случаев чрезмерного снижения артериального давления и принятия соответствующих мер необходимо многократное измерение АД после приема первой дозы, а также после повышения дозы. Больные должны находиться под наблюдением, пока можно ожидать дальнейшего снижения АД. То же касается введения самой первой дозы и первой повышенной дозы диуретиков, принимаемых в сочетании с рамиприлом.
В случае чрезмерного снижения артериального давления больного следует уложить и приподнять нижние конечности; могут также потребоваться введение жидкости и другие меры.
Следует тщательно следить за функцией почек, особенно на протяжении первых нескольких недель приема препарата.
Особенно тщательное наблюдение требуется больным с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечной артерии или гемодинамически значимым стенозом одной почечной артерии), нарушением функции почек, а также после трансплантации почки.
Следует регулярно проверять уровень калия в сыворотке крови. Контроль должен быть более частым у больных со сниженной функцией почек и очень частым во время приема калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона) или солей калия.
Уровень натрия в сыворотке крови следует также регулярно проверять у больных, принимающих диуретики одновременно с препаратом Хартил.
Следует также регулярно проверять количество лейкоцитов во избежание развития лейкопении. Контроль должен быть более частым в начале терапии и у пациентов, принадлежащих к любой группе риска.
При непереносимости лактозы следует учитывать ее содержание в каждой таблетке: Хартил 2.5 мг — 158.8 мг , Хартил 5 мг — 96.47 мг, Хартил 10 мг — 193.2 мг.
Влияние на способность управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Снижение артериального давления может повлиять на время реакции пациента и способность концентрации внимания. Это особенно проявляется в начале периода терапии или после приема алкоголя.
Степень ограничения или запрета на вождение транспорта и работу с механизмами врач должен определять для каждого пациента индивидуально.
Передозировка
Симптомы: тяжелая гипотензия, шок, электролитные нарушения, почечная недостаточность.
Лечение передозировки зависит от способа и времени введения препарата, а также от типа и тяжести симптомов.
Лечение: следует удалить невсосавшийся рамиприл (сделать промывание желудка, ввести адсорбенты и сульфат натрия — желательно в течение 30 мин). При необходимости следует обеспечить мониторирование и поддержку жизненно важных функций в условиях отделения интенсивной терапии. При гипотензии можно также ввести катехоламины и ангиотензин II, уложить больного на спину с возвышенным положением ног, вводить дополнительные количества жидкости и натрия.
Не известно, ускоряют ли выведение рамиприла форсированный диурез, гемофильтрация и коррекция рН мочи. Это следует учитывать при рассмотрении возможности гемодиализа и гемофильтрации.
Лекарственное взаимодействие
Одновременный прием рамиприла и других препаратов или веществ может привести к перечисленным ниже взаимодействиям.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, вызывающие дискразию крови: повышение риска нарушений системы кроветворения.
Противодиабетические препараты (инсулин или производные сульфомочевины): чрезмерное снижение уровня сахара крови. Считается, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину.
Антигипертензивные препараты (например, диуретики, блокаторы кальциевых каналов) или другие средства, обладающие антигипертензивным эффектом (например, нитраты, трщиклические антидепрессанты и анестетики): возможно усиление антигипертензивного эффекта.
β-адреноблокаторы: оказывают относительно небольшой аддитивный эффект в отношении гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Такая комбинация более обоснована для больных с высокорениновой гипертонией, однако применение фиксированных комбинаций ингибитора АПФ с β-адреноблокаторами не рекомендуется.
Соли калия и калийсберегающие диуретики, гепарин: возможно повышение уровня калия в сыворотке крови. Одновременное применение препарата Хартил и солей калия не рекомендуется.
Соли лития: Другие ингибиторы АПФ, а поэтому вероятно и рамиприл, снижают экскрецию лития. Возникающие в результате этого повышенные уровни лития повышают риск его кардио- и нефротоксичности.
Нестероидные противовоспалительные препараты: их совместное применение с ингибиторами АПФ (в т.ч. рамиприлом) может снизить эффективность последних. Эстрогены: могут также уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Мембраны с высокой проницаемостью и сульфат декстрана: Имеются сообщения об угрожающих жизни анафилактоидных реакциях, иногда переходящих в шок, у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с применением высокопроницаемых полиакрилонитрильных мембран. Аналогичные реакции также отмечались у пациентов, которым проводился аферез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) сульфатом декстрана.
Десенсибилизирующая терапия с целью профилактики или лечения аллергической реакции на укус насекомых (например, пчел и ос): Ингибиторы АПФ могут вызвать тяжелую, угрожающую жизни анафилактоидную реакцию (падение артериального давления, нарушение дыхания, рвота, кожные реакции). Поэтому ингибиторы АПФ нельзя давать больным, получающим десенсибилизирующую терапию.
Алкоголь: рамиприл может усилить действие алкоголя.
Соли: прием избыточных количеств солей (натрия) может снизить антигипертензивный эффект рамиприла.
Срок годности препарата
Срок годности — 24 месяца. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Способ применения и дозировка
Внутрь, независимо от времени приема пищи (т.е. таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды), запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Нельзя разжевывать или перед приемом измельчать таблетки. Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом.
Лечение обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.
Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные ниже режимы дозирования.
Артериальная гипертензия
Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром (в этом случае можно применять 1/2 табл. 5 мг с риской). Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 нед и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг рамиприла в сутки. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2–3 нед она может быть еще удвоена до максимально рекомендуемой суточной дозы — 10 мг/сут. В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг/сут при недостаточной антигипертензивной эффективности суточной дозы 5 мг возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности диуретиков или БМКК.
ХСН
Рекомендованная начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла. В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию, доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1–2 нед. Если требуется прием суточной дозы 2,5 мг и выше, она может даваться как однократно в сутки, так и делиться на 2 приема. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.
Диабетическая или недиабетическая нефропатия
Рекомендованная начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла. Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки. При данных состояниях дозы выше 5 мг 1 раз в сутки в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.
Снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском
Рекомендованная начальная доза — 2,5 мг 1 раз в сутки (в этом случае можно применять 1/2 табл. 5 мг с риской). В зависимости от переносимости препарата пациентом, дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 нед лечения, а в течение следующих 3 нед увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.
Применение препарата у пациентов с Cl креатинина менее 0,6 мл/с изучено недостаточно.
Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого ИМ
Начальная доза
Лечение может быть начато не ранее чем через 48 ч от момента ИМ (предпочтительно со 2-х но 9-е сутки заболевания) у клинически и гемодинамически стабильных пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.
Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг/сут, разделенная на две разовые дозы по 2,5 мг, которые принимаются одна утром, а вторая — вечером (препарат рамиприла 2,5 мг или таблетки Хартил® 5 мг с риской). После приема первой дозы пациент должен находиться под врачебным наблюдением не менее 2 ч или же не менее 1 ч после стабилизации АД. При непереносимости первой дозы рамиприла (чрезмерное снижение АД), рекомендуется применение рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла.
Если не удается увеличить дозу рамиприла до 2,5 мг 2 раза в сутки, то применение препарата необходимо прекратить.
Титрование и поддерживающая доза
В дальнейшем, в зависимости от реакции пациента, дозу рамиприла рекомендуется увеличивать вдвое с интервалом в 1–3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза рамиприла составляет 10 мг (предпочтительным является разделение суточной дозы на 2 приема). В настоящее время опыт лечения пациентов с выраженной ХСН (III–IV ФК по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого ИМ, является недостаточным.
Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом рамиприла, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы — 1,25 мг рамиприла 1 раз в сутки c соблюдением особой осторожности при каждом увеличении дозы. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек. При СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м2 начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг (в связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла). Максимальная допустимая суточная доза — 5 мг.
Пациенты с не полностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжелом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий). Начальная доза снижается до 1,25 мг/сут (в связи с тем, что, препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла).
Пациенты с предшествующей терапией диуретиками. Необходимо при возможности отменить диуретики за 2–3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала лечения препаратом рамиприла или по крайней мере сократить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких пациентов следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг рамиприла, принимаемой 1 раз в сутки утром (в связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла). После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) диуретиков (особенно петлевых) пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Начальная доза уменьшается до 1,25 мг/сут (в связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла).
Пациенты с нарушениями функции печени. Реакция АД на прием рамиприла может как усиливаться (за счет замедления выведения рамиприлата), так и ослабляться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.
Максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг (1/2 табл. 5 мг с риской).
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| рамиприл | 5,00/10,00 мг |
| вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 5/10 мг; лактозы моногидрат — 94/193,2 мг; крахмал прежелатинизированный 1500 — 19,5/39 мг; натрия кроскармеллоза — 2,6/5,2 мг; натрия стеарил фумарат — 1,3/2,6 мг; пигментная смесь PB-24877 розовая (лактозы моногидрат — 2,47 мг, железа оксид красный — 0,09 мг, железа оксид желтый — 0,04 мг) — 2,6/- мг соответственно |
Фармакотерапевтическая группа
Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Ингибиторы АПФ)
Фармакодинамика
Образующийся под влиянием печеночных ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат — является длительно действующим ингибитором АПФ (кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I). АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреинкининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обусловливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.
При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.
У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1–2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4-й нед регулярного приема и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).
У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего Хс, снижение концентрации Хс-ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведении процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.
У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и клиническими проявлениями развившегося в первые дни острого ИМ (2–9-е сутки) применение рамиприла, начатое с 3-го по 10-й день острого ИМ, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования СН до тяжелой (III–IV функциональный класс по классификации NYHА)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50–60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени, путем гидролиза), в результате чего образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита — рамиприлата — после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь Cmax рамиприла и рамиприлата в плазме крови достигаются через 1 и 2–4 ч соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4–5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата эффективный Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13–17 ч.
Связь с белками плазмы крови для рамиприла приблизительно составляет 73%, а для рамиприлата — 56%.
После в/в введения Vd рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 и 500 л соответственно. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% — почками. После в/в введения рамиприла 50–60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30% соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч.
Приблизительно 80–90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла — приблизительно 2%.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.
При нарушениях функции почек с Cl креатинина менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.
У здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5–1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Показания
артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например, диуретиками и БМКК);
хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);
диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с артериальной гипертензией;
снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:
— с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;
— с инсультом в анамнезе;
— с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;
— с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций общего Хс, снижение плазменных концентраций Хс-ЛПВП, курение);
сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда.
Противопоказания
повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, другим компонентам препарата;
ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2);
одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией;
одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);
гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
первичный гиперальдостеронизм;
почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2) (опыт клинического применения недостаточен).
гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВП, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен, см. «Взаимодействие»);
хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);
аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. «Особые указания»);
гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. «Особые указания»);
пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:
тяжелая сердечная недостаточность (ФК IV по классификации NYHA);
нестабильная стенокардия;
угрожающие жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
легочное сердце.
С осторожностью: одновременное применение препарата рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией) (см. «Особые указания»); cостояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий); состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные препараты с антигипертензивным действием, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) (у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек), предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения; нарушения функции печени (недостаточность опыта применения, возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла, при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1,73 м2) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении; состояние после трансплантации почки; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза) (см. «Взаимодействие»); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии (см. «Особые указания»); применение у пациентов негроидной расы (см. «Особые указания»).
Применение при беременности и лактации
Беременность. Противопоказано применение препарата Хартил® во время беременности (см. «Противопоказания»).
Рамиприл противопоказан при беременности, т.к. может оказывать неблагоприятное воздействие на плод (нарушение развития почек плода, нарушение функции почек, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких) и новорожденного (почечная недостаточность, олигурия, снижение АД, гиперкалиемия).
Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.
В случае подтверждения факта беременности во время лечения препаратом рамиприла следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во II триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется УЗИ плода для контроля функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Период грудного вскармливания. Если лечение препаратом рамиприла необходимо в период кормления грудью, то грудное вскармливание должно быть прекращено.
Побочное действие
Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1 — <10%); нечасто (≥0,1 — <1%); редко (≥0,01 — <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).
| Классификация по системе органов MedDRA | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Эозинофилия | Лейкопения (в т.ч. нейтропения или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации Hb, тромбоцитопения | Угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия | ||
| Cо стороны иммунной системы | Анафилактические или анафилактоидные реакции (в т.ч. при ингибировании АПФ увеличивается тяжесть анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител | ||||
| Cо стороны эндокринной системы | Синдром неадекватной секреции АДГ | ||||
| Со стороны обмена веществ и питания | Увеличение концентрации калия в крови | Анорексия, снижение аппетита | Уменьшение концентрации натрия в крови | ||
| Нарушения психики | Подавленное настроение, тревожность, нервозность, двигательное беспокойство, нарушение сна, включая сонливость | Спутанность сознания | Нарушение внимания | ||
| Со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение (ощущение легкости в голове) | Головокружение (вертиго), парестезия, потеря вкусовой чувствительности (агевзия), нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия) | Тремор, нарушения равновесия | Ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушения психомоторных реакций (снижение реакции), ощущение жжения, нарушение восприятия запахов (паросмия) | |
| Со стороны органа зрения | Зрительные расстройства, включая расплывчатость изображения | Конъюнктивит | |||
| Со стороны органа слуха и равновесия | Нарушения слуха, звон в ушах | ||||
| Со стороны сердца | Ишемия миокарда, включая стенокардию или ИМ, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки | ||||
| Со стороны сосудов | Чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния | Приливы крови к коже лица | Возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит | Синдром Рейно | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка | Бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа | |||
| Со стороны ЖКТ | Воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота | Панкреатит с фатальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхнем отделе живота, в т.ч. связанная с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта | Глоссит | Афтозный стоматит (воспалительные реакции слизистой оболочки полости рта) | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности печеночных ферментов и/или концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови | Холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения | Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (крайне редко с летальным исходом) | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь, в частности макулопапулезная | Ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение) | Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис | Реакции фотосенсибилизации | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Мышечные судороги, миалгия | Артралгия | |||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови | ||||
| Со стороны половых органов и молочной железы | Эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо | Гинекомастия | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Боль в груди, чувство усталости | Гипертермия | Астения (слабость) |
Передозировка
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность (ОПН), ступор.
Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 мин после приема).
В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Отсутствует опыт применения форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата из организма при передозировке препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Противопоказанные комбинации
С комбинированной терапией сакубитрил/валсартан. Совместное применение ингибиторов АПФ и комбинации АРА II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (син.: НЭП, неприлизин) — сакубитрил/валсартан — противопоказано из-за риска развития ангионевротического отека. Лечение рамиприлом не следует начинать до тех пор, пока сакубитрил и валсартан не выведутся из организма. В случае перехода с терапии рамиприлом на комбинированную терапию сакубитрил/валсартан, не следует начинать терапию данной комбинацией препаратов до тех пор, пока рамиприл не выведется из организма.
Использование некоторых высокопоточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; использование декстрина сульфата при аферезе липопротеинов низкой плотности. Риск развития тяжелых анафидактоидных реакций. Если пациенту необходимо проведение таких процедур, то следует использовать другие типы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации) или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.
Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен. Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов (см.«Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).
Одновременное применение рамиприла с АРА II. Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).
Нерекомендуемые комбинации
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном, эплереноном (производное спиронолактона), другими ЛС, способными увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфометоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола — комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм). Повышенный риск гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С антигипертензивными ЛС (например, диуретиками) и другими ЛС, обладающими гипотензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, альфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином). Потенцирование антигипертензивного эффекта; в отношении сочетания с диуретиками см. также «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Особые указания», при комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.
Со снотворными, опиоидными и другими обезболивающими лекарственными средствами. Возможно более выраженное снижение АД.
С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином). Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.
С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероидами) и другими ЛС, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается риск развития нарушений со стороны крови (см. «Особые указания»).
С солями лития. Повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать содержание лития в сыворотке крови.
С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными суяьфонилмочевины). В связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием ингибиторов АПФ возможно усиление гипогликемического эффекта этих лекарственных средств, вплоть до развития гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.
С ингибиторами ДПП-IV (глиптинами), например ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином. Повышенный риск развития ангионевротического отека.
С ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamicin), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом. У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.
С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи). При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы, таких как радекадотрил (средство для лечения диареи), сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека.
С эстрамустином. Повышенный риск развития ангионевротического отека.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота). Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови.
С гепарином. Возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.
С натрия хлоридом. Ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.
С этанолом. Усиление симптомов вазодилатации. Препарат может усиливать воздействие этанола на организм.
С эстрогенами. Ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых. Ингибиторы АПФ, включая препараты рамиприла, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.
С препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат). При одновременном применении ингибиторов АПФ (включая рамиприл) с препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) сообщалось о развитии следующих реакций: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота и гипотензия.
С тканевыми активаторами плазминогена. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.
Особые указания
Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить или по крайней мере снизить их дозу за 2–3 дня до начала приема препарата рамиприла (в этом случае следует тщательно контролировать состояние пациентов с ХСН в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличении ОЦК).
После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно петлевых) необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.
Если препарат применяется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует тщательно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД (см. С осторожностью). При злокачественной АГ и СН, в особенности в острой стадии ИМ, лечение рамиприлом следует начинать только в условиях стационара.
У пациентов с ХСН прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко — развитием ОПН.
Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ, в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек (см. также «Способ применения и дозы»).
У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения концентрации натрия в крови.
Во время лечения препаратом рамиприла не рекомендуется употреблять алкоголь (этанол).
Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного развития выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.
Одновременное применение рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией. Одновременное применение препарата рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Ангионевротический отек
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы — нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0,3–0,5 мг или в/в капельное введение 0,1 мг эпинефрина (адреналина) (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных препаратов (антагонистов H1— и Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента С1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину (адреналину) ингибиторов фермента С1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.
При одновременном применении с другими препаратами, которые могут вызывать развитие ангионевротического отека, повышается риск возникновения ангионевротического отека (см. Противопоказание», «Взаимодействие»). Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (таких как пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например, снижение АД, одышка, рвота, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (таких как пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФ должен быть временно заменен соответствующим лекарственным препаратом другой группы.
При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловые мембраны) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения препаратов рамиприла и использования такого типа мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение рамиприлом может быть или усиленной, или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность (см. также «Способ применения и дозы»).
Хирургическое вмешательство
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.
Кашель
При применении рамиприла может возникнуть сухой, непродуктивный, длительный кашель, который исчезает после прекращения применения ингибиторов АПФ, что необходимо учитывать при дифференциальном диагнозе кашля на фоне применения ингибитора АПФ.
Этнические особенности
Рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивиое действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Рамиприл следует с осторожностью назначать пациентам негроидной расы из-за более высокого риска развития ангионевротического отека.
Пациенты после трансплантации почек
Опыт применения рамиприда у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, недостаточен.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за состоянием новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом до 1 раза в месяц в первые 3–6 мес лечения
Контроль функции почек (определение сывороточной концентрации креатинина). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с острой и хронической СН, нарушением функции почек, после трансплантации почки, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточной концентрации креатинина может быть показателем снижения функции почек).
Контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль концентрации калия и натрия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, ХСН.
Контроль гематологических показателей (Hb, количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные препараты, способные изменять картину периферической крови (см. «Взаимодействие»). Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения ингибиторами АПФ.
При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллит), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайшие петехии, красно-коричневые высыпания на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.
Определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение препаратом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.
Вспомогательные вещества. Препарат Хартил®, таблетки 2,5, 5 и 10 мг, содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. В период лечения препаратом Хартил® необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, включая управление транспортными средствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. на фоне его приема возможно появление головокружения, снижения быстроты психомоторных реакций, внимания, особенно после приема первой дозы.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C
Срок годности от даты производства
2 года
Хранятся в холодильнике
Нет
Владелец регистрационного удостоверения
ЛП-№(008103)-(РГ-RU) (12.12.2024) — ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод (Венгрия) — действует
Содержит спирт
Нет
Кодеинсодержащий
Нет
Наркотический/Психотропный
Нет
Описание лекарственной формы
Таблетки, 5 мг: светло-розовые или оранжево-розовые, возможно, с мраморной поверхностью плоские овальные таблетки с фаской, риской и гравировкой «R3» на одной стороне таблетки и рисками на боковых поверхностях.
Таблетки, 10 мг: белые или почти белые плоские овальные таблетки с фаской, риской и гравировкой «R4» на одной стороне таблетки и рисками на боковых поверхностях.
Форма выпуска
таблетки
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Хартил® (таблетки, 10 мг)
Дата последней актуализации: 08.08.2024
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Аналоги (синонимы) препарата Хартил®
- Заказ в аптеках Москвы
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
rxlist.com, 2024.
Фармакологическая группа
Характеристика
Рамиприл представляет собой производное 2-аза-бицикло [3.3.0]-октан-3-карбоновой кислоты. Это кристаллическая субстанция белого цвета, растворимая в полярных органических растворителях и забуференных водных растворах. Рамиприл плавится при температуре 105–112 °C.
Молекулярная масса: 416,5 Да.
Рамиприлат, диацидный (двухосновной) метаболит рамиприла, является несульфгидрильным ингибитором АПФ. Превращение рамиприла в рамиприлат происходит за счет расщепления сложноэфирной связи в печени.
Фармакология
Механизм действия
Рамиприл и рамиприлат ингибируют АПФ у животных и человека. АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает снижение его вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к незначительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Среди пациентов с АГ с нормальной функцией почек, получавших монотерапию рамиприлом в течение 56 нед, примерно у 4% пациентов в ходе исследования наблюдались аномально высокие показатели содержания калия в сыворотке крови и повышение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0,75 мЭкв/л, и ни у одного из пациентов не наблюдались аномально низкие показатели содержания калия в сыворотке крови и снижение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0,75 мЭкв/л. В том же исследовании примерно у 2% пациентов, получавших терапию рамиприлом и гидрохлоротиазидом в течение 56 нед, наблюдались аномально высокие показатели содержания калия и повышение по сравнению с исходным уровнем на 0,75 мЭкв/л или более; и примерно у 2% — аномально низкие показатели и снижение по сравнению с исходным уровнем на 0,75 мЭкв/л или более (см. «Меры предосторожности»). Устранение отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина плазмы крови.
Эффективность рамиприла при АГ, по-видимому, обусловлена, по крайней мере частично, ингибированием активности как тканевого, так и циркулирующего АПФ, что снижает образование ангиотензина II в тканях и плазме крови. АПФ идентичен кининазе — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте рамиприла еще предстоит выяснить.
Хотя механизм, посредством которого рамиприл снижает АД, как полагают, заключается в первую очередь в подавлении РААС, рамиприл оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. Хотя рамиприл оказывает гипотензивное действие у представителей всех рас, у пациентов негроидной расы с АГ (обычно относящихся к популяции пациентов с АГ с низким уровнем ренина) средний показатель ответа на монотерапию ингибитором АПФ был ниже по сравнению с таковым у пациентов других рас.
Фармакодинамика
Прием однократных доз рамиприла от 2,5 до 20 мг приводит к подавлению активности АПФ примерно на 60–80% через 4 ч после приема и примерно на 40–60% через 24 ч. Многократный пероральный прием рамиприла в дозе 2,0 мг и более приводит к снижению активности АПФ в плазме крови более чем на 90% через 4 ч после приема, при этом через 24 ч после приема эффект подавления активности АПФ сохраняется более чем на 80%. Более длительный эффект даже при приеме низких многократных доз, предположительно, обусловлен насыщением рамиприлатом связывающих участков АПФ и относительно медленным его высвобождением из этих участков.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема Cmax рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 ч. Степень всасывания составляет не менее 50–60%; присутствие пищи в ЖКТ не оказывает существенного влияния на степень всасывания, хотя скорость всасывания снижается.
В ходе исследования, в котором пациенты принимали рамиприл в виде капсул или содержимое идентичных капсул, растворенное в воде или яблочном соке или суспендированное в яблочном пюре, концентрация рамиприлата в сыворотке крови практически не зависела от одновременного приема жидкости или пищи.
Распределение
В результате расщепления сложноэфирной связи (преимущественно в печени) рамиприл превращается в активный диацидный (двухосновной) метаболит — рамиприлат. Cmax рамиприлата в плазме крови достигаются через 2–4 ч после приема рамиприла. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата — около 56%; in vitro эти показатели не зависят от концентрации в диапазоне от 0,01 до 10 мкг/мл.
Метаболизм
Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, обладающего, по сравнению с рамиприлом, примерно в 6 раз большей ингибирующей активностью по отношению к АПФ, а также до неактивных метаболитов — дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Концентрации рамиприла и рамиприлата в плазме крови повышаются с увеличением дозы, но не являются строго дозозависимыми (пропорциональными дозе). Однако 24-часовая AUC для рамиприлата пропорциональна дозе в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. Абсолютная биодоступность рамиприла и рамиприлата составляла 28% и 44% соответственно при сравнении пероральной дозы рамиприла 5 мг с аналогичной дозой рамиприла, введенной в/в.
При приеме рамиприла по схеме 1 раз/сут Css рамиприлата в плазме крови достигается к 4-й дозе. Css рамиприлата несколько выше по сравнению с таковыми после приема первой дозы рамиприла, особенно в низких дозах (2,5 мг), но эта разница клинически незначима. Концентрация рамиприлата в плазме крови снижается трехфазно (фаза начального быстрого снижения концентрации, кажущаяся фаза элиминации, конечная фаза элиминации). Фаза начального быстрого снижения концентрации характеризуется распределением рамиприлата в большом периферическом компартменте и последующим связыванием с АПФ как в плазме, так и в тканях с T1/2, составляющим 2–4 ч. Вследствие мощного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат проходит две фазы элиминации. Кажущаяся фаза элиминации соответствует клиренсу свободного рамиприлата с T1/2, составляющим 9–18 ч. Конечная фаза элиминации имеет длительный T1/2 (>50 ч) и, вероятно, отражает кинетику связывания/диссоциации комплекса рамиприлат/АПФ. Это не способствует накоплению рамиприлата. После многократного приема рамиприла в суточных дозах 5–10 мг T1/2 рамиприлата в терапевтическом диапазоне концентраций составлял 13–17 ч. У пациентов с Cl креатинина <40 мл/мин/1,73 м2 показатели Cmax рамиприлата увеличиваются примерно в 2 раза, а показатели Cmin могут увеличиваться даже в 5 раз. При приеме многократных доз показатель общей AUC рамиприлата у таких пациентов в 3–4 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, получающих аналогичные дозы. У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедляется, возможно, в связи со снижением активности печеночных эстераз, а концентрация рамиприла в плазме крови у таких пациентов повышается примерно в 3 раза. Однако показатели Cmax рамиприлата у таких пациентов не отличаются от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, а влияние принятой дозы на активность АПФ в плазме крови не зависит от функции печени.
Выведение
После перорального приема рамиприла около 60% основного соединения и его метаболитов выводится с мочой, а около 40% — с калом. Вещества, выведенные с калом, могут представлять собой как экскрецию метаболитов с желчью, так и неабсорбированные вещества, однако доля дозы, выводимая с желчью, не была определена. Менее 2% принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного рамиприла.
Выведение с мочой рамиприла, рамиприлата и их метаболитов снижается у пациентов с нарушением функции почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов с Cl креатинина <40 мл/мин/1,73 м2 наблюдались более высокие показатели Cmax и Cmin рамиприлата и несколько более длительное Tmax.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности
Каких-либо признаков канцерогенного потенциала при введении рамиприла крысам в течение 24 мес в дозах до 500 мг/кг/сут или мышам в течение 18 мес в дозах до 1000 мг/кг/сут выявлено не было (для обоих видов эти дозы приблизительно в 200 раз превышали МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела).
Рамиприл не проявлял признаков мутагенной активности в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, микроядерном тесте на мышах, анализе внепланового синтеза ДНК на клеточной линии человека или анализе прямых мутаций генов на клетках яичников китайского хомячка. Некоторые метаболиты и продукты распада рамиприла также продемонстрировали отрицательные результаты в тесте Эймса.
Исследование на крысах при введении рамиприла в дозе 500 мг/кг/сут не выявило какого-либо негативного влияния на фертильность.
В исследованиях на беременных крысах, кроликах и яванских макаках тератогенного действия рамиприла не наблюдалось. В пересчете на площадь поверхности тела применяемые дозы рамиприла приблизительно в 400 раз (у крыс и макак) и в 2 раза (у кроликов) превышали МРДЧ.
Клинические исследования
АГ
Эффективность применения рамиприла в качестве монотерапии при лечении АГ сравнивали с эффективностью других ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и тиазидных диуретиков. Рамиприл продемонстрировал эффективность, сходную с таковой при применении других ингибиторов АПФ и атенолола. Применение рамиприла у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести приводит к снижению показателей АД в положении лежа и стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия наблюдается нечасто, хотя может возникать у пациентов с дефицитом соли в организме и/или со сниженным объемом межклеточной жидкости (см. «Меры предосторожности»). Применение рамиприла в комбинации с тиазидными диуретиками дает более выраженный эффект при снижении АД, чем при применении любого их этих ЛС в качестве монотерапии.
В ходе исследований применения однократной дозы снижение АД наблюдалось в течение 1–2 ч после приема рамиприла в дозах 5–20 мг, а максимальное снижение достигалось через 3–6 ч после приема. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы сохранялся в течение 24 ч. В ходе более длительных (4–12 нед) контролируемых исследований прием однократных суточных доз 2,5–10 мг рамиприла оказывал сходное действие, больше снижая показатели сАД и дАД в положении лежа или стоя через 24 ч после приема примерно на 6/4 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при приеме плацебо. При сравнении максимального и минимального эффекта минимальный эффект составлял около 50–60% от максимального ответа. В ходе исследования подбора дозы, в котором сравнивали схему дробного приема 2 раза/сут и схему приема 1 раз/сут, схема дробного приема оказалась более эффективной, что указывает на то, что у некоторых пациентов антигипертензивный эффект при приеме ЛС 1 раз/сут не поддерживается должным образом.
В большинстве исследований антигипертензивный эффект рамиприла усиливался в течение первых нескольких недель после повторных измерений. Было показано, что антигипертензивный эффект рамиприла сохраняется при длительной терапии в течение не менее 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводило к быстрому повышению АД. Эффективность применения рамиприла сравнивали с эффективностью других ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и тиазидных диуретиков. Рамиприл продемонстрировал эффективность, сходную с таковой при применении других ингибиторов АПФ и атенолола. Применение гидрохлоротиазида (в дозах 25 или 50 мг) было значительно более эффективным по сравнению с применением рамиприла как у представителей европеоидной расы, так и у представителей негроидной расы.
Применение рамиприла было менее эффективным у представителей негроидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы.
Возраст, пол и масса тела пациентов не оказывают влияния на эффективность рамиприла.
В базовом контролируемом исследовании с участием 10 пациентов с эссенциальной гипертензией легкой степени тяжести снижение АД сопровождалось увеличением почечного кровотока на 15%. У здоровых добровольцев показатель СКФ оставался неизменным.
Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений
Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study, оценочное исследование профилактики сердечных исходов) представляло собой крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с факториальным дизайном 2×2 с участием 9541 пациента (4645 пациентов принимали рамиприл) в возрасте 55 лет и старше, предположительно, подверженных высокому риску развития серьезного сердечно-сосудистого события в связи с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов или сахарного диабета, которые сопровождались, по крайней мере одним из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: АГ, повышенный уровень общего Хс, низкий уровень ЛПВП, курение сигарет или подтвержденная микроальбуминурия. В исследование были включены пациенты как с нормальным АД, так и получающие лечение другими антигипертензивными ЛС. Пациенты с клиническими признаками сердечной недостаточности или низким показателем фракции выброса (<0,40) из исследования исключались. Данное исследование проводилось с целью изучения влияния долгосрочной (в среднем 5 лет) терапии рамиприлом (в дозе 10 мг перорально 1 раз/сут) на комбинированную конечную точку — совокупный показатель инфаркта миокарда, инсульта или смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.
Результаты исследования HOPE показали, что применение рамиприла (в дозе 10 мг/сут) значительно снижает совокупный показатель частоты развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (826/4652 по сравнению с 651/4645, ОР 0,78), а также показатели частоты 3 компонентов комбинированной конечной точки. ОР комбинированного исхода в группе лечения рамиприлом по сравнению с группой лечения плацебо составлял 0,78% (95% ДИ: 0,70–0,86). Эффект от применения рамиприла становился очевиден примерно через 1 год лечения.
Таблица 1
Обобщенные данные по показателям частоты комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании HOPE
| Исход | Плацебо, n (%), N=4652 | Рамиприл, n (%), N=4645 | ОР (95% ДИ) Значение p |
| Комбинированная конечная точка | |||
| Инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений | 826 (17,8%) | 651 (14,0%) | 0,78 (0,70–0,86) p=0,0001 |
| Компоненты комбинированной конечной точки | |||
| Смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений | 377 (8,1%) | 282 (6,1%) | 0,74 (0,64–0,87) p=0,0002 |
| Инфаркт миокарда | 570 (12,3%) | 459 (9,9%) | 0,80 (0,70–0,90) p=0,0003 |
| Инсульт | 226 (4,9%) | 156 (3,4%) | 0,68 (0,56–0,84) p=0,0002 |
| Общая смертность | |||
| Смерть по любой причине | 569 (12,2%) | 482 (10,4%) | 0,84 (0,75–0,95) p=0,005 |
Применение рамиприла было эффективно в различных демографических подгруппах (т.е. пол, возраст), подгруппах, определяемых основным заболеванием (например, сердечно-сосудистые заболевания, АГ), и подгруппах, определяемых сопутствующей терапией. Данных, чтобы определить, была ли терапия рамиприлом одинаково эффективна в этнических подгруппах, недостаточно.
Данное исследование проводилось на основании результатов предварительного подисследования среди пациентов с сахарным диабетом и по крайней мере с одним из факторов сердечно-сосудистого риска. Влияние терапии рамиприлом на комбинированную конечную точку и ее компоненты у пациентов с сахарным диабетом (N=3577) было сходно с таковым в общей популяции пациентов в исследовании.
Таблица 2
Обобщенные данные по показателям частоты комбинированной конечной точки и ее компонентов среди пациентов с сахарным диабетом в исследовании HOPE
| Исход | Плацебо, n (%), N=1769 | Рамиприл, n (%), N=1808 | Снижение ОР (95% ДИ) Значение p |
| Комбинированная конечная точка | |||
| Инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений | 351 (19,8%) | 277 (15,3%) | 0,25 (0,12–0,36) p=0,0004 |
| Компоненты комбинированной конечной точки | |||
| Смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений | 172 (9,7%) | 112 (6,2%) | 0,37 (0,21–0,51) p=0,0001 |
| Инфаркт миокарда | 229 (12,9%) | 185 (10,2%) | 0,22 (0,06–0,36) p=0,01 |
| Инсульт | 108 (6,1%) | 76 (4,2%) | 0,33 (0,10–0,50) p=0,007 |
Преимущества терапии рамиприлом наблюдались среди пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные ЛС, бета-блокаторы и гиполипидемические ЛС, а также диуретики и БКК.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда
Применение рамиприла оценивали в рамках исследования AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy study, исследование эффективности рамиприла при остром инфаркте миокарда) — многонационального (в основном на территории европейских государств) двойного слепого рандомизированного исследования с параллельными группами, с участием 161 центра и 2006 пациентов, в котором сравнивали применение рамиприла и плацебо у стабильных пациентов через 2–9 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда, у которых наблюдались клинические признаки застойной сердечной недостаточности в любой момент времени после инфаркта миокарда. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (IV класс по классификации NYHA), пациенты с нестабильной стенокардией, пациенты с врожденной или приобретенной сердечной недостаточностью, а также пациенты с противопоказаниями к терапии ингибиторами АПФ были исключены из исследования. Большинство пациентов получали тромболитическую терапию на момент возникновения установленного инфаркта, а средний период времени между инфарктом и началом терапии составлял 5 дней.
Пациенты, рандомизированные в отношении приема рамиприла, получали начальную дозу 2,5 мг 2 раза/сут. Если при таком режиме дозирования наблюдалась чрезмерная артериальная гипотензия, дозу снижали до 1,25 мг, но в любом случае дозу повышали (при переносимости) до достижения целевой дозы — 5 мг 2 раза/сут (которой удалось достичь у 77% пациентов, рандомизированных в отношении приема рамиприла). Период последующего наблюдения составлял в среднем 15 мес, а диапазон продолжительности периода наблюдения составляла от 6 до 46 мес.
Применение рамиприла приводило к снижению риска наступления смерти по любой причине на 27% (p=0,002); в примерно 90% случаев смерть наступала по причине сердечно-сосудистых осложнений, в основном внезапно. Риск прогрессирования тяжелой сердечной недостаточности и госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью также снижался на 23% (p=0,017) и 26% (p=0,011) соответственно. Преимущества терапии рамиприлом наблюдались у пациентов обоего пола, и на них не оказывали влияния точные сроки начала терапии, однако у пациентов пожилого возраста преимущества могли быть более значимыми по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Преимущества терапии наблюдались у пациентов, принимавших (и не принимавших) различные сопутствующие ЛС. На момент рандомизации список сопутствующих ЛС включал ацетилсалициловую кислоту (около 80% пациентов), диуретики (около 60% пациентов), органические нитраты (около 55% пациентов), бета-блокаторы (около 20% пациентов), БКК (около 15% пациентов) и дигоксин (около 12% пациентов).
Показания к применению
АГ
Рамиприл показан для лечения АГ, снижения АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая рамиприл.
Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.
Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной программе по просвещению в области высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).
В ходе рандомизированных контролируемых исследований результаты применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрировали способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС, в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.
Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, нацеленного на достижение более низкого показателя АД.
Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания к применению и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.
Рамиприл можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.
Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений
Рамиприл показан для лечения пациентов в возрасте 55 лет и старше, подверженных высокому риску развития серьезного сердечно-сосудистого события в связи с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов или сахарного диабета, которые сопровождались по крайней мере одним из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: АГ, повышенный уровень общего Хс, низкий уровень ЛПВП, курение сигарет или подтвержденная микроальбуминурия, для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений. Рамиприл может применяться в дополнение к другой необходимой терапии (например, антигипертензивной, антитромбоцитарной или гиполипидемической) (см. Клинические исследования).
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда
Рамиприл показан для лечения стабильных пациентов, у которых наблюдались клинические признаки застойной сердечной недостаточности в течение первых нескольких дней после перенесенного острого инфаркта миокарда. Было показано, что применение рамиприла у таких пациентов снижает риск наступления смерти (в основном по причине сердечно-сосудистых осложнений), а также снижает риск госпитализации в связи с неблагоприятным исходом лечения и прогрессирования до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности (см. Клинические исследования).
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
- E14 Сахарный диабет неуточненный
- I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
- I15 Вторичная гипертензия
- I21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненный
- I23.8 Другие текущие осложнения острого инфаркта миокарда
- I25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная
- I46.1 Внезапная сердечная смерть, так описанная
- I50.0 Застойная сердечная недостаточность
- I50.1 Левожелудочковая недостаточность
- I50.9 Сердечная недостаточность неуточненная
- I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
- N05 Нефритический синдром неуточненный
- N08.3 Гломерулярные поражения при сахарном диабете (E10-14+ с общим четвертым знаком .2)
Противопоказания
Рамиприл противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному ДВ или любому другому ингибитору АПФ (например, пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек при проведении терапии любым другим ингибитором АПФ).
Не рекомендуется одновременное применение рамиприла с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием рамиприла должен быть незамедлительно прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ЛС во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона терапию рамиприлом следует прекратить за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности может быть целесообразным проведение скринингов плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию рамиприла, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Период лактации
После перорального приема однократной дозы рамиприла 10 мг концентрации рамиприла и его метаболитов в грудном молоке не поддаются определению. Однако поскольку при многократном приеме могут возникать низкие концентрации рамиприла в грудном молоке, которые невозможно предсказать при однократном приеме, не следует назначать рамиприл женщинам в период грудного вскармливания.
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
Данные клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
АГ
Безопасность применения рамиприла оценивали более чем у 4000 пациентов с АГ; из них 1230 пациентов принимали участие в контролируемых исследованиях, проводимых на территории США, а 1107 пациентов — в контролируемых исследованиях, проводимых на территории других стран. Почти 700 из этих пациентов получали лечение в течение не менее 1 года. Показатели общей частоты наблюдаемых побочных эффектов были сходны у пациентов, принимавших рамиприл и плацебо. Наиболее частыми клиническими побочными эффектами (возможно или вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС), о которых сообщали пациенты, получавшие рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований, были головная боль (5,4%), головокружение (2,2%) и повышенная утомляемость или астения (2,0%), но только последний из них встречался чаще у пациентов, принимавших рамиприл, чем у пациентов, принимавших плацебо. В целом побочные эффекты были преходящими и легкой степени тяжести и не зависели от общей дозы в диапазоне доз от 1,25 до 20 мг. Прекращение терапии в связи с возникновением побочных эффектов потребовалось примерно у 3% пациентов (на территории США), получавших рамиприл. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии, были кашель (1,0%), головокружение (0,5%) и импотенция (0,4%). Из наблюдаемых побочных эффектов, возможно или вероятно, связанных с приемом исследуемого ЛС, о которых сообщалось более чем у 1% пациентов, получавших рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований, проводимых на территории США, только астения (повышенная утомляемость) наблюдалась чаще при приеме рамиприла, чем при приеме плацебо (2% (n=13/651) по сравнению с 1% (n=2/286) соответственно).
В ходе плацебо-контролируемых исследований в группе лечения рамиприлом также наблюдалась повышенная частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей и гриппоподобного синдрома, связь которых в то время с применением рамиприла еще не была установлена. Поскольку эти исследования проводились до того, как была выявлена причинно-следственная связь между возникновением кашля и приемом ингибиторов АПФ, причиной возникновения кашля в некоторых из этих случаев можно считать терапию рамиприлом. В ходе более позднего годового исследования усиление кашля наблюдалось почти у 12% пациентов, принимавших рамиприл, причем приблизительно у 4% пациентов потребовалось прекращение терапии.
Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений
Исследование HOPE. Данные по безопасности применения рамиприла, полученные в ходе исследования HOPE, рассматривались как причины окончательного или временного прекращения терапии. Частота возникновения кашля была сходна таковой в исследовании AIRE. Частота возникновения ангионевротического отека была сходна таковой в предыдущих клинических исследованиях (см. «Меры предосторожности»).
Таблица 3
Причины окончательного или временного прекращения терапии в исследовании HOPE
| Показатели | Плацебо, N=4652 | Рамиприл, N=4645 |
| Прекращение терапии в любой момент времени | 32% | 34% |
| Окончательное прекращение терапии | 28% | 29% |
| Причины прекращения терапии | ||
| Кашель | 2% | 7% |
| Артериальная гипотензия или головокружение | 1,5% | 1,9% |
| Ангионевротический отек | 0,1% | 0,3% |
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда
Исследование AIRE. Ниже приведены побочные эффекты (за исключением связанных с отклонениями лабораторных показателей от нормы), которые можно считать, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС и наблюдающимися более чем у 1% пациентов, и более часто при приеме рамиприла. Данные о показателях частоты возникновения взяты из исследования AIRE. Период последующего наблюдения в этом исследовании составлял от 6 до 46 мес.
Таблица 4
Процент пациентов с побочными эффектами, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС, в плацебо-контролируемом исследовании смертности (AIRE)
| Побочный эффект | Плацебо, N=982 | Рамиприл, N=1004 |
| Артериальная гипотензия | 5% | 11% |
| Усиление кашля | 4% | 8% |
| Головокружение | 3% | 4% |
| Стенокардия | 2% | 3% |
| Тошнота | 1% | 2% |
| Ортостатическая гипотензия | 1% | 2% |
| Обмороки | 1% | 2% |
| Рвота | 0,5% | 2% |
| Вертиго | 0,7% | 2% |
| Нарушения функции почек | 0,5% | 1% |
| Диарея | 0,4% | 1% |
Другие побочные эффекты
Ниже приведены другие побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований (менее чем у 1% пациентов, принимавших рамиприл), или более редкие случаи, наблюдавшиеся в пострегистрационный период применения (в некоторых случаях причинно-следственная связь с применением рамиприла не установлена).
Организм в целом: анафилактоидные реакции (см. «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС: симптоматическая гипотензия (наблюдалась у 0,5% пациентов в исследованиях на территории США) (см. «Меры предосторожности»), обмороки и ощущение сердцебиения.
Со стороны системы кроветворения: панцитопения, гемолитическая анемия и тромбоцитопения.
Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком.
Со стороны почек: острая почечная недостаточность.
У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний почек при приеме рамиприла наблюдалось незначительное, обычно преходящее, повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком (см. «Меры предосторожности»).
Ангионевротический отек: ангионевротический отек наблюдался у 0,3% пациентов в ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США (см. «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ: печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, панкреатит, абдоминальная боль (иногда с изменением уровня ферментов, указывающего на панкреатит), анорексия, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, гастроэнтерит, повышенное слюноотделение и нарушение вкуса.
Со стороны кожи: выраженные реакции гиперчувствительности (проявляющиеся крапивницей, зудом или кожной сыпью, с повышением температуры тела или без него), фоточувствительность, пурпура, онихолизис, пузырчатка, пемфигоид, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны нервной системы и психики: беспокойство, амнезия, судороги, депрессия, тугоухость, бессонница, повышенная возбудимость, невралгия, невропатия, парестезия, сонливость, шум в ушах, тремор, вертиго и нарушение зрения.
Неклассифицированные: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать положительный результат анализа на антинуклеарные антитела, повышенную СОЭ, артралгию/артрит, миалгию, повышенную температуру тела, васкулит, эозинофилию, фоточувствительность, кожную сыпь и другие дерматологические проявления. Кроме того, как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии эозинофильной пневмонии.
Прочие: артралгия, артрит, одышка, отеки, носовое кровотечение, импотенция, повышенное потоотделение, чувство общего недомогания, миалгия и увеличение массы тела.
Данные пострегистрационного применения
В дополнение к побочным эффектам, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, редко сообщалось о случаях развития гипогликемии во время терапии рамиприлом при одновременном применении с гипогликемическими ЛС для перорального приема или инсулином. Причинно-следственная связь не установлена.
Данные клинических лабораторных исследований
Креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови. Повышение уровня креатинина сыворотки крови наблюдалось у 1,2% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось у 0,5% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 3% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Ни в одном из этих случаев не потребовалось прекращение терапии. Повышение этих лабораторных показателей чаще наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, ранее получавших терапию диуретиками, и, исходя из опыта применения других ингибиторов АПФ, можно предположить, что с высокой вероятностью его следует ожидать у пациентов со стенозом почечных артерий (см. «Меры предосторожности»).
Поскольку рамиприл снижает секрецию альдостерона, может наблюдаться повышение содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать препараты калия и калийсберегающие диуретики и проводить частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента (см. «Меры предосторожности»).
Hb и гематокрит. Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. В ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США, ни один пациент не прекратил лечение в связи со снижением уровня Hb или гематокрита.
Прочее (причинно-следственная связь не установлена). Клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных исследований редко были связаны с приемом рамиприла. Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, билирубина сыворотки крови, мочевой кислоты и глюкозы в крови, а также о случаях развития гипонатриемии и единичных случаях лейкопении, эозинофилии и протеинурии. В исследованиях, проводимых на территории США, менее 0,2% пациентов прекратили лечение в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы; все эти случаи были связаны с развитием протеинурии или отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.
Взаимодействие
Диуретики
У пациентов, принимающих диуретики, особенно тех, у кого терапия диуретиками была начата недавно, после начала терапии рамиприлом иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Вероятность возникновения чрезмерного гипотензивного эффекта при применении рамиприла может быть сведена к минимуму путем снижения дозы или прекращения приема диуретика или увеличения потребления соли до начала терапии рамиприлом. Если такие действия невозможны, следует снизить начальную дозу рамиприла (см «Способ применения и дозы»).
ЛС, повышающие содержание калия в сыворотке крови
Одновременное применение рамиприла с другими ЛС, повышающими содержание калия в сыворотке крови, может привести к гиперкалиемии. У таких пациентов рекомендуется частый контроль содержания калия в сыворотке крови.
Другие ЛС, оказывающие влияние на ренин-ангиотензиновую систему
Как правило, следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (см. «Меры предосторожности»).
Не рекомендуется назначать алискирен одновременно с рамиприлом пациентам с сахарным диабетом (см. «Противопоказания»).
Препараты лития
Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне терапии препаратами лития; поэтому рекомендуется частый контроль концентрации лития в сыворотке крови. Если пациент также принимает диуретик, риск токсического действия лития может возрасти.
Препараты золота
В редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидных реакций (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получающих терапию препаратами золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая рамиприл.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2
У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может привести к ухудшению функции почек, в т.ч. возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию рамиприлом и НПВС.
Прием НПВС может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая рамиприл.
Ингибиторы mTOR
Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).
Передозировка
Пероральное введение рамиприла крысам и мышам в однократных дозах 10–11 г/кг было связано со значительной летальностью. У собак пероральные дозы до 1 г/кг вызывали лишь легкое расстройство ЖКТ. Доступные данные о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными клиническими проявлениями передозировки будут являться симптомы, связанные с артериальной гипотензией.
Лечение: метод лабораторного определения концентрации рамиприла и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным, и такой метод в любом случае не играет установленной роли в лечении передозировки рамиприла. Данные, позволяющие предположить физиологические действия (например, направленные на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение рамиприла и его метаболитов, отсутствуют. Также неизвестно, какие из этих веществ, если таковые вообще имеются, могут быть эффективно выведены из организма с помощью гемодиализа.
Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке рамиприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект рамиприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку рамиприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.
Способ применения и дозы
Перорально.
АГ
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, не принимающих диуретики, составляет 2,5 мг 1 раз/сут. Следует корректировать дозу в зависимости от ответа на терапию показателя АД. Стандартный диапазон поддерживающих доз составляет от 2,5 мг до 20 мг/сут, принимаемых в виде одной дозы или в два приема в равных дозах. У некоторых пациентов, принимающих рамиприл 1 раз/сут, может наблюдаться снижение антигипертензивного эффекта к концу интервала между приемами. У таких пациентов следует рассмотреть возможность увеличения дозы или приема препарата по схеме 2 раза/сут. Если при монотерапии рамиприлом не удается достичь контроля АД, можно добавить диуретик.
Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений
Начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз/сут в течение 1 нед, затем рамиприл принимают в дозе 5 мг 1 раз/сут в течение следующих 3 нед, а затем, при хорошей переносимости, дозу следует повысить до поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут. Если пациент страдает АГ или недавно перенес инфаркт миокарда, рамиприл можно принимать по схеме дробного приема (2 раза/сут).
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда
Для лечения пациентов, перенесших инфаркта миокарда, у которых наблюдаются признаки застойной сердечной недостаточности, рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 2 раза/сут (5 мг/сут). Пациентов, у которых при такой схеме приема наблюдается артериальная гипотензия, можно перевести на прием рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза/сут. Через 1 нед приема начальной дозы при хорошей переносимости дозу следует увеличить до целевой дозы — 5 мг 2 раза/сут, с интервалом увеличения дозы примерно в 3 нед.
После приема начальной дозы рамиприла пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем в течение не менее 2 ч и до стабилизации показателей АД в течение еще не менее 1 ч. По возможности следует снизить дозу сопутствующего диуретика, т.к. это может снизить вероятность развития артериальной гипотензии. Развитие артериальной гипотензии после приема начальной дозы рамиприла не исключает последующего тщательного подбора дозы ЛС после эффективного лечения артериальной гипотензии (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).
Меры предосторожности
Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции
Поскольку ЛС, оказывающие воздействие непосредственно на РААС (например, ингибиторы АПФ), влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, пациенты, принимающие эти ЛС (включая рамиприл), предположительно, могут подвергаться риску возникновения различных побочных эффектов, некоторые из которых могут являться серьезными.
Ангионевротический отек
Ангионевротический отек головы и шеи. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. При возникновении стридора гортани или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели терапию рамиприлом следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию. При отеках языка, голосовой щели или гортани, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) (см. «Побочные действия»).
При рассмотрении вопроса о применении рамиприла следует учитывать, что в ходе контролируемых клинических исследований ингибиторы АПФ вызывают более высокую частоту развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. В крупном пострегистрационном исследовании, проведенном на территории США, развитие ангионевротического отека (определяемого как сообщения об ангионевротическом отеке, отеке лица, гортани, языка или горла) наблюдалось у 3/1523 (0,20%) пациентов негроидной расы и у 8/8680 (0,09%) пациентов других рас. Статистически эти показатели не различались.
Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие»).
Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений. Ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства, и симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.
Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации. У 2 пациентов, проходивших десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых на фоне приема ингибиторов АПФ, наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов данных реакций удалось избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ, однако они появились вновь после непреднамеренного возобновления приема АПФ.
Анафилактоидные реакции при использовании высокопоточных мембран. Сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов, получающих терапию ингибитором АПФ, при проведении диализа с применением высокопоточных мембран.
Также сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов во время проведения ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана.
Печеночная недостаточность и нарушение функции печени
В редких случаях применение ингибиторов АПФ, включая рамиприл, ассоциируются с синдромом, первым проявление которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. Если у пациентов развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию рамиприлом следует прекратить.
Поскольку рамиприл метаболизируется до своего активного метаболита, рамиприлата, преимущественно при участии эстераз печени, у пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться значительное повышение концентрации рамиприла в плазме крови. Официальных фармакокинетических исследований у пациентов с АГ и нарушениями функции печени не проводилось.
Нарушение функции почек
Вследствие ингибирования РААС у предрасположенных к этому пациентов могут наблюдаться изменения функции почек. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности РААС, поэтому терапия ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может сопровождаться развитием олигурии или прогрессирующей азотемией и в редких случаях приводить к острой почечной недостаточности или летальному исходу.
У пациентов с АГ с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий может наблюдаться повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Опыт применения других ингибиторов АПФ позволяет предположить, что такое повышение будет обратимым после прекращения терапии рамиприлом и/или диуретиками. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии. У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний сосудов почек наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком. Такие явления, вероятнее всего, будут наблюдаться у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы рамиприла и/или прекращении терапии диуретиками.
Нейтропения и агранулоцитоз
В редких случаях терапия ингибиторами АПФ может быть связана с незначительным снижением количества эритроцитов и уровня Hb, количества клеток крови или тромбоцитов. В отдельных случаях могут наблюдаться агранулоцитоз, панцитопения и угнетение функции костного мозга. Гематологические реакции при применении ингибиторов АПФ чаще наблюдаются у пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) (например, СКВ, склеродермией) и почечной недостаточностью. У пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) необходим мониторинг количества лейкоцитов в крови, особенно если заболевание связано с нарушением функции почек.
Артериальная гипотензия
Общие соображения. Применение рамиприла может стать причиной возникновения симптоматической гипотензии, как после приема начальной дозы, так и после увеличения дозы. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, применение рамиприла лишь в редких случаях вызывало артериальную гипотензию у пациентов с неосложненной АГ. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или дефицитом соли в организме вследствие длительной терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. Перед началом терапии рамиприлом следует скорректировать объем межклеточной жидкости и дефицит соли в организме.
При возникновении чрезмерной артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Терапию рамиприлом обычно можно продолжать после восстановления АД и объема крови.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. У пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда, которые в настоящее время получают терапию диуретиками, после приема начальной дозы рамиприла иногда может развиться симптоматическая гипотензия. Если начальная доза 2,5 мг рамиприла плохо переносится, следует применять рамиприл в начальной дозе 1,25 мг, чтобы избежать возникновения чрезмерной артериальной гипотензии. Следует рассмотреть возможность снижения дозы сопутствующего диуретика для уменьшения частоты возникновения артериальной гипотензии.
Застойная сердечная недостаточность. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, терапия ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерную артериальную гипотензию, которая может привести к возникновению олигурии или азотемии, и в редких случаях к острой почечной недостаточности и летальному исходу. У таких пациентов терапию рамиприлом следует начинать под тщательным медицинским контролем; необходимо внимательно наблюдать пациентов в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы рамиприла или диуретика.
Хирургические вмешательства/анестезия. У пациентов, при проведении хирургического вмешательства или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, рамиприл блокирует образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Артериальная гипотензия, возникающая в результате этого механизма, может быть скорректирована увеличением объема.
Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы
Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не получают каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.
Телмисартан. В исследование ONTARGET были включены 25620 пациентов в возрасте >55 лет с атеросклеротическим заболеванием или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, которые были рандомизированы в отношении монотерапии телмисартаном или рамиприлом или их одновременного приема; медиана последующего периода наблюдения составляла 56 мес. Не наблюдалось каких-либо преимуществ в отношении показателя комбинированной конечной точки — совокупного показателя смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, по сравнению с таковыми, получавшими монотерапию телмисартаном или рамиприлом, но у них наблюдался более высокий показатель частоты клинически значимых нарушений функции почек (летальный исход, повышение в 2 раза уровня креатинина сыворотки крови или диализ) по сравнению с группами, получавшими монотерапию телмисартаном или рамиприлом. Не рекомендуется одновременное применение телмисартана и рамиприла.
Алискирен. Не рекомендуется одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с рамиприлом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Гиперкалиемия
В ходе клинических исследований рамиприла гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови >5,7 мЭкв/л) наблюдалась примерно у 1% пациентов с АГ, принимавших рамиприл. В большинстве случаев это были единичные случаи такого повышения, которые разрешались, несмотря на продолжение терапии. Ни один из этих пациентов не был исключен из исследования по причине возникновения гиперкалиемии. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение других ЛС, повышающих содержание калия в сыворотке крови. У таких пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»).
Кашель
Применение любых ингибиторов АПФ может сопровождаться упорным непродуктивным кашлем, возникающим, предположительно, вследствие ингибирования распада эндогенного брадикинина; кашель всегда прекращался после прекращения терапии. При возникновении кашля терапию ингибиторами АПФ следует рассматривать как возможную причину при проведении дифференциальной диагностики кашля.
Особые группы пациентов
Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию рамиприла. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа. Поскольку рамиприл проникает через плаценту, он может быть выведен из кровообращения новорожденных посредством проведения данных процедур, однако в связи с ограниченным опытом не следует рассматривать их проведение в качестве основного метода лечения таких детей.
Дети. Безопасность и эффективность применения рамиприла у детей не установлены.
У очень молодых крыс после введения однократной дозы рамиприла наблюдалось необратимое повреждение почек.
Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, получавших рамиприл в ходе клинических исследований, проводимых на территории США, 11,0% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 0,2% — в возрасте ≥75 лет. Общих различий в отношении эффективности и безопасности применения рамиприла между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Согласно данным других сообщений о клиническом опыте применения, каких-либо различий в ответах на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.
Согласно результатам одного фармакокинетического исследования, проведенного среди госпитализированных пациентов пожилого возраста, показатели Cmax и AUC рамиприлата в плазме крови выше у пациентов пожилого возраста.
Почечная недостаточность. Фармакокинетическое исследование применения однократной дозы проводилось среди пациентов с АГ и нарушениями функции почек различной степени тяжести, которые получили однократную дозу рамиприла 10 мг. Пациенты были распределены по 4 группам в зависимости от исходного показателя Cl креатинина: с нормальной функцией почек (>80 мл/мин), с нарушениями легкой (40–80 мл/мин), средней (15–40 мл/мин) и тяжелой (<15 мл/мин) степени тяжести. В среднем показатель AUC0–24 для рамиприлата был примерно в 1,7 раза, в 3,0 раза и в 3,2 раза выше соответственно в группах с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с таковым в группе с нормальной функцией почек. В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени начальная доза рамиприла должна быть снижена.
Описание проверено
-
Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
Опыт работы: более 30 лет
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Хартил таблетки — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Данная инструкция действительна с 06.05.2014г
Регистрационный номер:
ЛС-000346-060514
Торговое название:
ХАРТИЛ ®
Международное непатентованное название:
рамиприл
Лекарственная форма:
таблетки
Состав
на 1 таблетку:
Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество: рамиприл 2,5/5/10 мг.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат 2,5/5/10 мг, лактозы моногидрат 155/94/193,2 мг, крахмал прежелатинизированный 1500 30/19,5/39 мг, натрия кроскармеллоза 4/2,6/5,2 мг, натрия стеарил фумарат 2/1,3/2,6 мг, Pigment Blend РВ-24877 4/-/- мг, Pigment Blend РВ-22960 -/2,6/- мг.
Pigment Blend РВ-24877: лактозы моногидрат 3,8 мг, железа оксид желтый 0,2 мг.
Pigment Blend РВ-22960: лактозы моногидрат 2,47 мг, железа оксид красный 0,09 мг, железа оксид желтый 0,04 мг.
Описание:
Таблетки 2,5 мг: Желтые или светло-желтые, возможно с мраморной поверхностью, плоские овальные таблетки с фаской, с риской и гравировкой R2 на одной стороне таблетки, и рисками на боковых поверхностях.
Таблетки 5 мг: Светло-розовые или оранжево-розовые, возможно с мраморной поверхностью плоские овальные таблетки с фаской, с риской и гравировкой R3 на одной стороне таблетки, и рисками на боковых поверхностях.
Таблетки 10мг: Белые или почти белые плоские овальные таблетки с фаской, с риской и гравировкой R4 на одной стороне таблетки, и рисками на боковых поверхностях.
Фармакотерапевтическая группа:
ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
Код ATX С09АА05
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Рамиприл ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), в результате чего (независимо от активности ренина плазмы) развивается гипотензивный эффект (в положении больного «лежа и «стоя») без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Подавление активности АПФ уменьшает уровень ангиотензина II, что ведет, в свою очередь, к снижению секреции альдостерона. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II, за счет устранения отрицательной обратной связи, происходит повышение активности ренина плазмы. Рамиприл действует на АПФ, циркулирующий в крови и находящийся в тканях, в т.ч. сосудистой стенке. Уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) или постнагрузку, давление в легочных капиллярах (преднагрузку); повышает сердечный выброс и увеличивает толерантность к нагрузке.
При длительном применении рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертензией.
Рамиприл уменьшает частоту аритмий при реперфузии миокарда, улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Рамиприл препятствует распаду брадикинина и стимулирует образование оксида азота (NO) в эндотелии.
Антигипертензивный эффект начинается через 1-2 часа после приема препарата внутрь, максимальный эффект развивается в течение 3-6 часов и сохраняется в течение 24 часов.
При ежедневном применении антигипертензивный эффект увеличивается в течение 3-4 недель и сохраняется при длительном лечении (1-2 года). Антигипертензивная эффективность не зависит от пола, возраста и массы тела пациента. У пациентов с острым инфарктом миокарда рамиприл ограничивает зону распространения некроза, улучшает прогноз жизни; уменьшает летальность в ранний и отдаленный периоды инфаркта миокарда, частоту возникновения повторных инфарктов; уменьшает выраженность проявлений сердечной недостаточности, замедляет ее прогрессирование. При длительном приеме (не менее 6 мес.) редуцирует степень легочной гипертензии у пациентов с врожденными и приобретенными пороками сердца.
Рамиприл понижает давление в портальной вене при портальной гипертензии; тормозит микроальбуминурию (в начальных стадиях) и ухудшение почечной функции у пациентов с выраженной диабетической нефропатией. При недиабетической нефропатии, сопровождающейся протеинурией (свыше 3 г/сут) и почечной недостаточностью, замедляет дальнейшее ухудшение функции почек, уменьшает протеинурию, риск повышения уровня креатинина или развития терминальной почечной недостаточности.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Степень всасывания — не менее 50-60% введенной дозы. Почти полностью метаболизируется (в основном — в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит — рамиприлат подавляет активность АПФ примерно в 6 раз сильнее, чем рамиприл. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 2-4 часа. Среди известных неактивных метаболитов — дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет примерно 73% и 56% соответственно. При приеме обычных доз 1 раз в сутки равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается к 4-му дню приема препарата.
Период полувыведения (T1/2) для рамиприла — 5,1 ч, T1/2 для рамиприлата 13-17 часов. Рамиприл имеет многофазный фармакокинетический профиль. После приема внутрь 60% дозы выводится с мочой (в основном в форме метаболитов), а примерно 40% — с калом. Примерно 2% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.
Выведение рамиприла, рамиприлата и неактивных метаболитов с мочой снижается при почечной недостаточности (что повышает концентрацию рамиприлата).
Снижение ферментативной активности в печени при нарушении ее функции приводит к замедлению преобразования рамиприла в рамиприлат, что может вызвать повышение уровня рамиприла.
Показания к применению:
- Артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность.
- Хроническая сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда у больных со стабильной гемодинамикой.
- Диабетическая нефропатия и хронические диффузные заболевания почек (недиабетическая нефропатия).
- Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» у пациентов с ишемической болезнью сердца, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к рамиприлу или любому другому компоненту препарата.
- Ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ.
- Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной почки.
- Артериальная гипотензия или нестабильная гемодинамика.
- Беременность и период лактации.
- Первичный гиперальдостеронизм.
- Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин)
С осторожностью
Гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек);
тяжелая первичная злокачественная артериальная гипертензия;
тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма, терминальная стадия ХСН, декомпенсированное «легочное» сердце, заболевания, требующие назначения глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов (отсутствие клинического опыта) — в т.ч. при системных заболеваниях соединительной ткани, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. на фоне диуретиков и диеты с ограничением потребления Na+), начальные или выраженные проявления дефицита жидкости и электролитов;
состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота),
сахарный диабет,
угнетение костномозгового кроветворения,
состояние после пересадки почки,
пожилой возраст,
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Существует лишь ограниченный опыт применения рамиприла у больных, находящихся на диализе.
Способ применения и дозы:
Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая большим количеством жидкости (примерно 1 стакан). Таблетки можно принимать независимо от времени приема пищи.
Дозировку следует установить для каждого больного индивидуально с учетом терапевтического эффекта и переносимости.
Таблетки можно разделять пополам, разламывая по риске.
Артериальная гипертензия:
рекомендуемая начальная доза — 2,5 мг один раз в день (ежедневно по 1 таблетке Хартил 2,5 мг). В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Обычная поддерживающая доза составляет 2,5-5 мг в день (1 таблетка Хартил 2,5 мг или 1 таблетка 5 мг).
Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг.
Хроническая сердечная недостаточность:
рекомендуемая начальная доза -1,25 мг один раз в день (ежедневно по 1/2 таблетке Хартила 2,5 мг). В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. При необходимости приема более 2,5 мг препарата, эту дозу можно принимать сразу или разделить на 2 приема.
Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг.
Лечение после инфаркта миокарда:
прием препарата рекомендуется начинать на 3 — 10 день после острого инфаркта миокарда. Рекомендуемая начальная доза, в зависимости от состояния больного и времени, прошедшего после острого инфаркта миокарда, составляет по 2,5 мг 2 раза в сутки (1 таблетка Хартила 2,5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта, начальную дозу можно удвоить до 5 мг (2 таблетки Хартила 2,5 мг или 1 таблетка Хартила 5 мг) 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг.
При непереносимости препарата следует снизить дозу.
Недиабетическая или диабетическая нефропатия:
рекомендуемая начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки (ежедневно по 1/2 таблетке Хартила 2,5 мг). В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. При необходимости приема более 2,5 мг препарата, эту дозу можно принимать сразу или разделить на два приема.
Рекомендуемая максимальная суточная доза — 5 мг.
Профилактика инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечнососудистых нарушений:
рекомендуема начальная доза — 2,5 мг один раз в день . В зависимости от переносимости препарата, через одну неделю приема дозу следует повысить вдвое по сравнению с начальной. Эту дозу следует вновь удвоить после 3 недель приема.
Рекомендуемая поддерживающая доза — 10 мг один раз в день.
Особые группы пациентов
Пожилые больные: применение рамиприла у пожилых больных, принимающих диуретики и/или с сердечной недостаточностью, а также нарушения функции печени или почек, требует особого внимания. Дозировку следует устанавливать индивидуальным подбором доз в зависимости от реакции на препарат.
Больные с почечной недостаточностью: при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина от 20 до 50 мл/мин в расчете на 1,73 м2 поверхности тела) начальная доза обычно составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки Хартил 2,5 в сутки).
Максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг. Если клиренс креатинина не измерен, его можно вычислить по уровню креатинина сыворотки крови с применением уравнения Кокрофта (Cockroft):
Для мужчин: клиренс креатинина (мл/мин) = [масса тела в кг х (140 -возраст) / 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)].
Для женщин: результат вычисления по приведенному выше уравнению умножить на 0,85.
Нарушения функции печени: при нарушениях функции печени может одинаково часто наблюдаться сниженный или повышенный эффект на прием препарата Хартил, поэтому на ранних стадиях лечения больные с нарушениями функции печени нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. Максимальная суточная доза в таких случаях не должна превышать 2,5 мг.
У больных, получающих диуретическую терапию, из-за риска значительного снижения артериального давления (АД) следует рассмотреть возможность временной отмены или хотя бы снижения дозы диуретиков, не менее чем за 2-3 дня (или больший срок, в зависимости от продолжительности действия диуретиков) До начала приема препарата Хартил.
Для больных, ранее получавших диуретики, обычно начальная доза составляет 1,25 мг.
Побочное действие
Со стороны сердечно сосудистой системы:
снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, редко — аритмия, усиление нарушения кровообращения органов, вызванные сужением кровеносных сосудов. При чрезмерном снижении АД, в основном у больных с ишемической болезнью сердца и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия или инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом).
Со стороны мочеполовой системы:
развитие или усиление почечной недостаточности, усиление существующей протеинурии, уменьшение объема мочи (в начале приема препарата), снижение либидо.
Со стороны центральной нервной системы:
головокружение, головная боль, слабость, сонливость, парестезии, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения; при использовании в высоких дозах — бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, обмороки.
Со стороны органов чувств:
вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.
Со стороны пищеварительной системы:
тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, повышенной чувствительности или воспаления слизистой оболочки щек, панкреатит, редко — гепатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени с развитием острой печеночной недостаточности.
Со стороны дыхательной системы:
«сухой» кашель, бронхоспазм (у пациентов с повышенной возбудимостью кашлевого рефлекса), одышка, ринорея, ринит, синусит, бронхит. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; редко -ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка (пемфигус), серозит, онихолиз, васкулит, миозит, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.
Со стороны органов кроветворения:
анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия. Может произойти снижение числа эритроцитов. Депрессия костного мозга. Прочие: судороги, алопеция, гипертермия, потоотделение.
Лабораторные показатели:
гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, крайне редко — повышение титра антинуклеарного фактора.
Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких.
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность.
Лечение: в случае легкой передозировки — промывание желудка, введение адсорбентов и сульфата натрия (желательно в течение 30 минут после приема).
При острой передозировке: контроль и поддержка жизненноважных функций в условиях отделения интенсивной терапии; при снижении АД — введение катехоламинов и ангиотензина II. Больного уложить на спину с возвышенным положением ног, вводить дополнительные количества жидкости и натрия.
Неизвестно, ускоряют ли выведение рамиприла форсированный диурез, гемофильтрация и коррекция рН мочи. Это следует учитывать при рассмотрении возможности гемодиализа и гемофильтрации (см. также раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Аллопуринол, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, вызывающие изменения крови:
повышение риска нарушений со стороны системы кроветворения.
Противодиабетические препараты (инсулин или производные сульфомочевины):
чрезмерное снижение уровня сахара крови. Этот феномен может быть связан с тем, что ингибиторы АПФ могут повышать чувствительность тканей к инсулину.
Антигипертензивные средства (например, диуретики) или другие средства, обладающие антигипертензивным действием (например, нитраты, трициклические антидепрессанты и анестетики):
возможно усиление антигипертензивного эффекта.
Соли калия и калийсберегающие диуретики, гепарин:
не рекомендуется одновременный прием с рамиприлом из-за риска развития гиперкалиемия.
Соли лития:
повышение уровня лития в сыворотке крови увеличивает риск кардио- и нефротоксичности.
Нестероидные противовоспалительные препараты и соли (натрия):
снижение эффективности ингибиторов АПФ.
Мембраны с высокой гидравлической проницаемостью и сульфат декстрана:
имеются сообщения об угрожающих жизни анафилактоидных реакциях, иногда переходящих в шок, у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, из полиакрилонитрила) при одновременном введении ингибиторов АПФ. Анафилактоидные реакции также отмечались у пациентов, подвергнутых аферезу липопротеинов низкой плотности с поглощением сульфатом декстрана.
При десенсибилизирующей терапии, проводимой для снижения аллергической реакции на укусы насекомых (например, пчел и ос) во время приема ингибиторов АПФ:
может возникнуть тяжелая, угрожающая жизни анафилактоидная реакция (падение артериального давления, нарушение дыхания, рвота, кожные реакции). Поэтому ингибиторы АПФ нельзя давать больным, получающим десенсибилизирующую терапию.
Алкоголь: рамиприл может усилить действие алкоголя.
Особые указания
Во время лечения препаратом Хартил необходим регулярный медицинский контроль. После приема первой дозы, а также при увеличении дозировки диуретика и/или Хартила больные должны находиться в течение 8 ч. под врачебным наблюдением во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции, рекомендуется многократное измерение АД.
По возможности следует скорректировать дегидратацию, гиповолемию, снижение числа эритроцитов до начала приема препарата. Если эти нарушения носят тяжелый характер, прием рамиприла не следует начинать или продолжать до принятия мер, предупреждающих чрезмерное падение АД и нарушение функции почек.
Тщательное наблюдение требуется больным с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечной артерии или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки), нарушением функции почек, при выраженном снижении АД, в основном у больных с сердечной недостаточностью, а также после трансплантации почки.
Нарушение функции почек можно выявить по повышенным уровням мочевины и креатинина сыворотки крови, особенно если пациент принимает диуретики.
Из-за снижения синтеза ангиотензина II и секреции альдостерона, в сыворотке крови может снизиться уровень натрия и повыситься уровень калия. Гиперкалиемия чаще встречается при нарушении функций почек (например, при диабетической нефропатии) или при одновременном приеме с калий-сберегающими диуретиками.
В случае чрезмерного снижения АД больного следует уложить и приподнять нижние конечности; также может потребоваться введение жидкости и другие меры.
Изменения крови более вероятны у пациентов с нарушенной функцией почек и сопутствующим заболеванием соединительной ткани (например, системной красной волчанкой и склеродермией), а также в случае применения других средств, влияющих на кроветворную и иммунную системы. Уровень натрия в сыворотке крови следует также регулярно проверять у больных, принимающих диуретики одновременно с препаратом Хартил. Следует также регулярно проверять количество лейкоцитов во избежание развития лейкопении. Контроль должен быть более частым в начале терапии и у пациентов, принадлежащих к любой группе риска.
При недостаточности лактазы, галактоземии или синдроме нарушения всасывания глюкозы/лактозы следует учитывать, что каждая таблетка препарата Хартил содержит следующие количества лактозы: таблетки по 1,25 мг содержат 79,5 мг лактозы, таблетки по 2,5 мг — 158,8 мг, таблетки по 5 мг — 96,47 мг, таблетки по 10 мг — 193,2 мг.
Мембраны с высокой гидравлической проницаемостью и сульфат декстрана:
имеются сообщения об угрожающих жизни анафилактоидных реакциях, иногда переходящих в шок, у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, из полиакрилонитрила) при одновременном введении ингибиторов АПФ. Анафилактоидные реакции также отмечались у пациентов, подвергнутых аферезу липопротеинов низкой плотности с поглощением сульфатом декстрана.
Опыт применения рамиприла у детей, больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 20 мл/мин/1.73 м 2 поверхности тела) и у больных во время диализа — ограничен.
Влияние на вождение автотранспорта
В начале лечения снижение АД может повлиять на способность концентрации внимания. В этом случае пациентам рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В дальнейшем степень ограничения определяется для каждого пациента индивидуально.
Форма выпуска:
Таблетки по 2,5, 5 и 10 мг. По 7 таблеток в блистере.
2 или 4 блистера (по 14 или 28 таблеток) в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
При температуре ниже 25°С, в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель (держатель регистрационного удостоверения)
ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС 1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38 ВЕНГРИЯ
Производство:
ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия, 1165 Budapest, Bokenyfoldi ut 118-120 или
Актавис Лтд, Мальта, BLB 016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000
Претензии потребителей направлять по адресу Представительства ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Венгрия) г.Москва 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8,
Купить Хартил таблетки в ГорЗдрав
Купить Хартил таблетки в megapteka.ru
Купить Хартил таблетки в Планета Здоровья
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Хартил® (Hartil®)
💊 Состав препарата Хартил®
✅ Применение препарата Хартил®
Препарат отпускается по рецепту
Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»
Температура хранения: от 2 до 25 °С
⚠️ Регистрационное удостоверение данного продукта заменено
Описание активных компонентов препарата
Хартил®
(Hartil®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2025.01.23
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
|
Препарат отпускается по рецепту |
Хартил® |
Таблетки 5 мг: 14 или 28 шт. рег. №: ЛС-000346 |
|
Таблетки 10 мг: 14 или 28 шт. рег. №: ЛС-000346 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Хартил®
Таблетки светло-розового или оранжево-розового цвета, возможно с мраморной поверхностью, плоские, овальные, с фаской, с риской и гравировкой «R3» на одной стороне и рисками на боковых поверхностях.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 5 мг, лактозы моногидрат — 94 мг, крахмал прежелатинизированный 1500 — 19.5 мг, кроскармеллоза натрия — 2.6 мг, натрия стеарилфумарат — 1.3 мг, пигментная смесь PB-24877 розовая (лактозы моногидрат — 2.47 мг, железа оксид красный — 0.09 мг, железа оксид желтый — 0.04 мг) — 2.6 мг.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, овальные, с фаской, с риской и гравировкой «R4» на одной стороне и рисками на боковых поверхностях.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 10 мг, лактозы моногидрат — 193.2 мг, крахмал прежелатинизированный 1500 — 39 мг, кроскармеллоза натрия — 5.2 мг, натрия стеарилфумарат — 2.6 мг.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит рамиприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.
У пациентов с признаками хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда рамиприл снижает риск внезапной смерти, прогрессирование сердечной недостаточности в тяжелую/резистентную недостаточность и уменьшает число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.
Известно, что рамиприл значительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском вследствие сосудистых заболеваний (ИБС, перенесенный инсульт или заболевания периферических сосудов) или сахарного диабета, у которых имеется как минимум один дополнительный фактор риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение уровня общего холестерина, низкий уровень ЛПВП, курение). Снижает общую смертность и потребность в процедурах по реваскуляризации, замедляет возникновение и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Как у пациентов с сахарным диабетом, так и без него, рамиприл значительно снижает имеющуюся микроальбуминурию и риск развития нефропатии. Эти эффекты отмечаются у пациентов как с повышенным, так и с нормальным АД.
Гипотензивный эффект рамиприла развивается примерно через 1-2 ч, достигает максимума в пределах 3-6 ч, продолжается не менее 24 ч.
Фармакокинетика
При приеме внутрь абсорбция составляет 50-60%, пища не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию. Cmax достигается через 2-4 ч. В печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл), неактивного дикетопиперазина и глюкуронизируется. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Связывание с белками плазмы для рамиприла — 73%, рамиприлата — 56%. Биодоступность после приема внутрь 2.5-5 мг рамиприла — 15-28%; для рамиприлата — 45%. После ежедневного приема рамиприла в дозе 5 мг/сут устойчивая концентрация рамиприлата в плазме достигается к 4 дню.
T1/2 для рамиприла — 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 — 3 ч, затем следует переходная фаза с T1/2 — 15 ч, и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме и T1/2 — 4-5 дней. T1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. Vd рамиприла — 90 л, рамиприлата — 500 л. Почками выводится 60%, через кишечник — 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению КК; при нарушении функции печени замедляется превращение в рамиприлат; при сердечной недостаточности концентрация рамиприлата повышается в 1.5-1.8 раза.
Показания активных веществ препарата
Хартил®
Артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; сердечная недостаточность, развившаяся в первые несколько дней после острого инфаркта миокарда; диабетическая и недиабетическая нефропатия; снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая пациентов с подтвержденной ИБС (с инфарктом в анамнезе или без него), пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, коронарное шунтирование, с инсультом в анамнезе и пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь. Начальная доза — 1.25-2.5 мг 1-2 раза/сут. При необходимости возможно постепенное повышение дозы. Поддерживающая доза устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний к применению и эффективности лечения.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия; редко — боли в груди, тахикардия.
Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль; редко — нарушения сна, настроения.
Со стороны системы пищеварения: диарея, запор, потеря аппетита; редко — стоматит, боли в животе, панкреатит, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит, синусит.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — протеинурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в крови (главным образом у пациентов с нарушением функции почек).
Со стороны системы кроветворения: редко — нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек и другие реакции гиперчувствительности.
Прочие: редко — мышечные спазмы, импотенция, алопеция.
Противопоказания к применению
Выраженные нарушения функции почек и печени, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; первичный гиперальдостеронизм, гиперкалиемия, стеноз устья аорты, беременность, лактация (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ.
Применение при беременности и кормлении грудью
Рамиприл противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек, состоянии после трансплантации почки. У пациентов с сопутствующим нарушением функции почек дозы подбирают индивидуально в соответствии со значениями КК. Перед началом лечения всем больным необходимо проведение исследования функции почек.
Применение у детей
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Особые указания
У пациентов с сопутствующим нарушением функции почек дозы подбирают индивидуально в соответствии со значениями КК. Перед началом лечения всем больным необходимо проведение исследования функции почек. В процессе лечения рамиприлом регулярно осуществляется контроль функции почек, электролитного состава крови, уровня печеночных ферментов в крови, а также картины периферической крови (особенно у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, аллопуринол). Больным, у которых имеется дефицит жидкости и/или натрия, перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений. Во время лечения рамиприлом нельзя проводить гемодиализ с использованием полиакрилонитрильных мембран (повышен риск возникновения анафилактических реакций).
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия, заменителей соли и БАД к пище, содержащих калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.
При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта рамиприла, нарушение функции почек.
При одновременном применении с «петлевыми» или тиазидными диуретиками усиливается антигипертензивное действие. Выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, возникает за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта рамиприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышается риск нарушения функции почек.
При одновременном применении со средствами, оказывающими гипотензивный эффект, возможно усиление гипотензивного эффекта.
При одновременном применении с инсулином, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины, метформином возможно развитие гипогликемии.
При одновременном применении с аллопуринолом, цистостатиками, иммунодепрессантами, прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.
При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации лития в сыворотке крови.
Адрес производителя
|
EGIS Pharmaceuticals , PLC |
Венгрия |
1165 Budapest, Bokenyfoldi ut 118-120, Hungary |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
-
Амприлан®
(KRKA d.d., Novo mesto, Словения) -
Вазолонг
(MICRO LABS, Индия) -
Рамиприл
(ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ, Россия) -
Рамиприл
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь) -
Рамиприл
(АТОЛЛ, Россия) -
Рамиприл
(БИОКОМ, Россия) -
Рамиприл
(ПРАНАФАРМ, Россия) -
Рамиприл-Акос
(СИНТЕЗ, Россия) -
Рамиприл-Акрихин
(Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН, Россия) -
Рамиприл-ВЕРТЕКС
(ВЕРТЕКС, Россия)
Все аналоги
(25)