Препарат топирамат инструкция по применению

1 таблетка
содержит:

Активное вещество:

Топирамат
— 25,0 мг или 100,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы
моногидрат (сахар молочный) — 89,26 мг или 205,9 мг, целлюлоза микрокристаллическая
— 21,45 мг или 58,50 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) —
1,43 мг или 3,90 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) —
1,43 мг или 7,80 мг, магния стеарат — 1,43 мг или 3,90 мг;

Состав оболочки:

Для дозировки 25 мг
— Опадрай II белый [поливиниловый спирт (E1203) — 40,0%, титана диоксид
(E171) — 25,0%, макрогол (полиэтиленгликоль) (E1521) — 20,2%, тальк (E553b) —
14,8%] — 2,962 мг, эмульсия симетикона 30% [вода — 50,0–69,5%,
полидиметилсилоксан — 25,5–33,0%, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат —
3,0–7,0%, метилцеллюлоза — 1,0–5,0%, силикагель — 1,0–5,0%] — 0,038 мг;

Для дозировки 100 мг
— Опадрай II оранжевый [поливиниловый спирт (E1203) — 40,0%, титана
диоксид (E171) — 22,0%, макрогол (полиэтиленгликоль) (E1521) — 20,2%, тальк
(E553b) — 14,8%, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый
(E110) — 3,0%] — 9,875 мг, эмульсия симетикона 30% [вода — 50,0–69,5%,
полидиметилсилоксан — 25,5–33,0%, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат —
3,0–7,0%, метилцеллюлоза — 1,0–5,0%, силикагель — 1,0–5,0%] — 0,125 мг.

Препарат
принимают внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи.

Для
оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов
рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим
постепенным титрованием до эффективной дозы.

Парциальные или генерализованные тонико-клонические
припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса‑Гасто

Применение в комбинации с другими противосудорожными
препаратами у взрослых пациентов

Минимальная
эффективная доза составляет 200 мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет
от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым пациентам
может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг.

Рекомендуется
начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной
дозы. Подбор дозы начинают с 25–50 мг, принимая их на ночь в течение
1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу
можно увеличивать на 25–50 мг и принимать ее в два приема. При подборе
дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов
эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для
достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топирамат не обязательно
контролировать его концентрацию в плазме крови.

Данные
рекомендации по дозе применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых
людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. раздел «Особые указания»).

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3‑х
лет

Рекомендуемая
суммарная суточная доза препарата Топирамат в качестве средства дополнительной
терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы
необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1
до 3 мг/кг в день), принимая их на ночь в течение 1 недели. В
дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать
на 1–3 мг/кг и принимать ее в два приема. При подборе дозы необходимо
руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг обычно
хорошо переносится.

Эпилепсия (в том числе впервые диагностированная)

Монотерапия: общие положения

При
отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии
топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту
припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие
противосудорожные препараты по соображениям безопасности, рекомендуется снижать
их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующих ПЭП на одну треть каждые
2 недели.

При
отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени,
будут возрастать концентрации топирамата в крови. В таких ситуациях, при
наличии клинических показаний, дозу препарата Топирамат можно снизить.

Монотерапия: взрослые

В
начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топирамат перед
сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на
25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не
переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между
повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо
руководствоваться клиническим эффектом. Начальная доза при монотерапии
топираматом у взрослых составляет 100 мг в сутки, а максимальная суточная
доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными
формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в
сутки. Данные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая
пожилых пациентов без заболеваний почек.

Монотерапия: дети

Детям
в возрасте старше 3‑х лет в первую неделю лечения следует давать
топирамат в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с
интервалом в 1–2 недели на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят
на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно
повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы.
Величина дозы и скорости ее повышения должны определяться клиническим
результатом.

Рекомендуемый
диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3‑х лет
составляет 100–400 мг/сутки. Детям с недавно диагностированными
парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

Мигрень

Рекомендуемая
общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет
100 мг, принимаемая в 2 приема. В начале лечения пациент должен
принимать по 25 мг препарата Топирамат перед сном в течение 1 недели.
Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если
пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы
между увеличениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы
необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

У
некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе
топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные
суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам
с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение
дозы. Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и
поддерживающей дозы.

Гемодиализ

Поскольку
топирамат удаляется из плазмы крови при гемодиализе, в дни проведения
гемодиализа следует вводить дополнительную дозу препарата Топирамат, равную
примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на
две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа.
Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик
оборудования, используемого при проведении гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам
с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Нежелательные
реакции приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту
нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и
<1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000,
включая отдельные случаи) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по
имеющимся данным).

Наиболее
частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала
таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе
контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия,
понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи,
бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания,
головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения
памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения,
диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции и инвазии

Очень часто:
назофарингит*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия;

Нечасто: лейкопения,
лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия;

Редко: нейтропения*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто:
гиперчувствительность;

Частота неизвестна:
аллергический отек*, отек конъюнктивы*.

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Часто: анорексия,
понижение аппетита;

Нечасто: метаболический
ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия;

Редко:
гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.

Психические нарушения

Очень часто:
депрессия;

Часто: замедленное
мышление, бессонница, нарушения свободной речи, тревога, спутанность сознания,
дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение,
эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения;

Нечасто: суицидальные
мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые
галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения
сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач,
дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические
атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение
эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое
расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции,
приподнятое настроение;

Редко: мания,
паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.

Нарушения со стороны центральной нервной системы

Очень часто:
парестезии, сонливость, головокружение;

Часто: нарушение
концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства,
нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации
движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение
чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация;

Нечасто: угнетенное
сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение поля
зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная
гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния,
афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное
головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности,
паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть,
аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное
состояние, дистония, ощущение «мурашек» по телу;

Редко: апраксия, нарушение
циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор,
акинезия, отсутствие реакций на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость
зрения, диплопия, нарушение зрения;

Нечасто: уменьшение
остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз,
светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз,
пресбиопия;

Редко: односторонняя
слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение
зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отек век*,
ночная слепота, амблиопия;

Частота неизвестна:
закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижности глаза*.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Часто: вертиго, звон в
ушах, боль в ухе;

Нечасто: глухота,
односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение
слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия,
синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотензия,
ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы;

Редко: феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Часто: одышка, носовое
кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*;

Нечасто: одышка при
физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:
тошнота, диарея;

Часто: рвота, запор,
боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту,
дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит,
дискомфорт в животе;

Нечасто: панкреатит,
метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение
чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота,
дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота,
гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Редко: гепатит,
печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: алопеция,
кожная сыпь, кожный зуд;

Нечасто: ангидроз, нарушение
чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд,
макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит,
припухлость лица;

Нечасто: синдром
Стивенса‑Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный
отек*, локализованная крапивница;

Частота неизвестна:
токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и
соединительной ткани

Часто: артралгия,
мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная
боль в грудной клетке;

Нечасто: припухлость
суставов*, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах;

Редко: дискомфорт в
конечностях*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нефролитиаз,
поллакиурия, дизурия;

Нечасто: обострение
мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении,
гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика,
боли в области почек;

Редко: обострение
мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз*.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

Нечасто: эректильная
дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом
применения

Очень часто:
усталость;

Часто: повышенная
температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое
самочувствие, беспокойство;

Нечасто: гипертермия,
жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей,
чувство опьянения, ощущение беспокойства;

Редко: отек лица,
кальциноз.

Изменение лабораторных показателей

Очень часто:
снижение массы тела;

Часто: увеличение
массы тела*;

Нечасто: кристаллурия,
аномальный результат теста «тандем-походка», лейкопения, повышение активности
печеночных ферментов в сыворотке крови;

Редко: уменьшение содержания
гидрокарбонатов в крови.

Нарушения социального функционирования

Нечасто: нарушение
способности к обучению.

* Нежелательная
реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений.
Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.

Особые группы пациентов

Дети

Ниже
приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых
клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у
взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз,
гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение
засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания,
заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна,
повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, плохое самочувствие, нарушения
походки.

Ниже
приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых
клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия,
психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение
способности к обучению.

Влияние препарата Топирамат на концентрации других ПЭП

Одновременный
прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота,
фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных
концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых
добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации
фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической
полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P₄₅₀ (CYP2Cmeph).
Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются
клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за
концентрацией фенитоина в плазме крови.

В
исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к
ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах
топирамата 100–400 мг в сутки. В процессе и после отмены ламотриджина
(средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не
изменялась.

Воздействие других ПЭП на концентрацию препарата Топирамат

Фенитоин
и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или
отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топирамат может
потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на
достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой
кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме
крови и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Топирамат.

Результаты
этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

↔ = Отсутствие
эффекта.

** = Повышение
концентрации у единичных пациентов.

↓ = Снижение
концентрации в плазме.

НИ = Не
исследовалась.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин:
в исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме крови
при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость
этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене препарата Топирамат
пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить
мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС):
в рамках клинических исследований последствия совместного введения топирамата с
алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались.
Рекомендуется не принимать препарат Топирамат вместе с алкоголем или другими
препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобои продырявленный:
при совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобоя
продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме крови
может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может
понизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Топирамат и
препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы:
в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в
котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон
(1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамата в дозах 50–800 мг
в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в
дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное
дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах
топирамата 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений
не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления «прорывных»
кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные
контрацептивы в сочетании с препаратом Топирамат. Пациенткам, принимающим
эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в
сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена
даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий: у здоровых
добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме
топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с маниакально-депрессивным
психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на
фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки)
AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития
следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон:
исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и
многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с
биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном
применении топирамата в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона,
принимаемого в дозах 1–6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и
33%. При этом фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а
суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9‑гидроксирисперидона)
изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9‑гидроксирисперидона
и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может
иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид:
лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при
раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата
(96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме
топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C_max топирамата
на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не
выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может
потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры
гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии
топираматом.

Метформин:
лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших
метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований
показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит
увеличение C_max и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно,
тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом
снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения C_max
метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с
метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена.
Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не
ясна. В случае добавления или отмены препарата Топирамат у пациентов,
получающих метформин, следует исследовать состояния пациентов, больных сахарным
диабетом.

Пиоглитазон:
лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при
раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено
уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max препарата.
Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита
пиоглитазона также было выявлено снижение C_max и AUC на 13% и на 16%
соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max,
и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном
применении пациентами препарата Топирамат и пиоглитазона, следует исследовать
состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид:
было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения
фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии,
применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки)
у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC
глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция — 4‑транс‑гидроксиглибенкламида
и 3‑цис‑гидроксиглибенкламида (соответственно на 13% и 15%).
Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.
При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или назначении
глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать
состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты:
одновременное применение препарата Топирамат с препаратами, предрасполагающими
к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время
лечения препаратом Топирамат следует избегать применения препаратов,
предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические
изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота:
комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо
переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с
энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают
после отмены одного из препаратов (см. разделы «Особые указания» и «Побочное
действие»). Эта неблагоприятная реакция не вызвана фармакокинетическим
взаимодействием. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может
возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже
35 °C) в сочетании с гипераммониемией, или же независимо. Данное явление
может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и
топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия:
для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между
топираматом и другими лекарственными препаратами (ЛП) был проведен ряд
клинических исследований.

Результаты
этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

^а Выражена
в % от значений C_max и AUC при монотерапии.

↔ = Отсутствие
изменений C_max и AUC (≤15% от исходных данных).

^b При
многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что
может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного
состояния.

ПЭП,
включая препарат Топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к
минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях
дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при
терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг
препарата Топирамат в сутки для профилактики мигрени.

У
детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение
2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена
топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния
пациента.

Как
и в случае применения других ПЭП, у некоторых пациентов, принимающих топирамат,
наблюдается повышение частоты припадков или новые типы припадков. Данное
явление может являться последствием передозировки, снижения концентрации
совместно применяемых ПЭП, прогрессирования заболевания или парадоксального
эффекта.

Скорость
выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У
пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения
устойчивых концентраций в плазме крови может понадобиться от 10 до
15 дней, в отличие от 4–8 дней у пациентов с нормальной функцией
почек.

Как
и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на
клинический эффект (то есть, степень контролирования припадков, отсутствие
побочных эффектов) и учитывать то, что у пациентов с нарушением функции почек
для установления стабильной концентрации в плазме крови для каждой дозы может
понадобиться более продолжительное время.

При
терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза и ангидроза.
Олигогидроз и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию
высокой температуры окружающей среды. В связи с этим при терапии топираматом
очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное
снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут
возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При
лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения нарушений
настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При
применении ПЭП, включая препарат Топирамат, увеличивается риск появления
суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти
препараты по любым из показаний.

В
двойных слепых клинических исследованиях частота развития явлений, связанных с
суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у
пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в
3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2%; у
8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом
исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Таким
образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков
суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо
рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами)
сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков
суицидальных мыслей или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У
некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может
повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним
симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы
уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой
жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе
(в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами,
которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует
соблюдать осторожность при назначении топирамата пациентам с почечной
недостаточностью (КК <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких
пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У
пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с
осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При
применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей
вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты
зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может
обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия глазного
яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот
синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению
хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной
глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения
препарата Топирамат. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая
редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома
наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При
возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной
глаукомой, лечение включает прекращение приема препарата Топирамат, как только
лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на
понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации
внутриглазного давления.

Повышенное
внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может
привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При
назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо
оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения

Дефекты
поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от
наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических
исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля
зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со
зрением во время приема топирамата, следует рассмотреть возможность прекращения
терапии.

Метаболический ацидоз

При
применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с
дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации
гидрокарбонатов в плазме крови ниже нормального уровня при отсутствии
респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов
сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на
почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации
гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может
проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации
обычно слабая или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/л при
использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около
6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике).
В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов
ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения,
предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые
респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические
вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых ЛП) могут быть дополнительными
факторами, усиливающими гидрокарбонат-снижающий эффект топирамата.

У
детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста.
Действие топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной
системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В
связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить
необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в
сыворотке крови. В случае появления симптомов метаболического ацидоза
(например, глубокое куссмаулевское дыхание, диспноэ, анорексия, тошнота, рвота,
повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия) рекомендуется проведение
определения концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении
метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или
прекратить прием топирамата.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение
когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу, и может быть
вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или
противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат,
отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или
прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у
детей недостаточны, и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия

При
применении топирамата отмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или
без нее (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при
применении топирамата является дозозависимым. Гипераммониемия более часто
отмечается при одновременном применении топирамата и вальпроевой кислоты (см.
раздел «Другие лекарственные взаимодействия»). Клиническими симптомами
гипераммониемической энцефалопатии часто являются резкое нарушение сознания
и/или когнитивной функции и летаргия. В большинстве случаев гипераммониемическая
энцефалопатия регрессирует при отмене терапии. У пациентов с развившейся
летаргией или изменениями ментального статуса неясного генеза, получающих
топирамат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии,
рекомендовано принимать во внимание возможность гипераммониемической
энцефалопатии и определить уровень аммиака в крови.

Усиленное питание

Если
пациент теряет массу тела при лечении препаратом Топирамат, то необходимо
рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Топирамат
действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы.
Он также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут
представлять опасность для пациентов, управляющих автомобилем и движущимися
механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция пациента на
препарат.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Топирамат — Биоком — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002685

Торговое наименование препарата

Топирамат

Международное непатентованное наименование

Топирамат

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество: топирамата 25,0 мг или 100,0 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 89,26 мг или 205,9 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 21,45 мг или 58,50 мг, кроскармеллоза на­трия (примеллоза) — 1,43 мг или 3,90 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 1,43 мг или 7,80 мг, магния стеарат — 1,43 мг или 3,90 мг.

состав оболочки: для дозировки 25 мг — Опадрай II белый (поливиниловый спирт (Е1203) — 40,0 %, титана диоксид (Е 171) — 25,0 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) — 20,2 %, тальк (Е553Ь) — 14,8 %) — 2,962 мг, эмульсия симетикона 30 % (вода — 50,0-69,5 %, полидиметилсилоксан — 25,5-33,0 %, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат — 3,0-7,0 %, метилцеллюлоза — 1,0-5,0 %, силикагель — 1,0-5,0 %) — 0,038 мг; для дозировки 100 мг — Опадрай II оранжевый (поливиниловый спирт (Е1203) — 40,0 %, титана диоксид (Е171) — 22,0 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) — 20,2 %, тальк (Е553Ь) — 14,8 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) — 3,0 %) — 9,875 мг, эмульсия симетикона 30 % (вода — 50,0-69,5 %, полидиметилси­локсан — 25,5-33,0 %, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат — 3,0-7,0 %, метилцеллюло­за — 1,0-5,0 %, силикагель — 1,0-5,0 %) — 0,125 мг.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с сероватым оттенком цвета (для дозировки 25 мг) или оранжевого цвета (для дозировки 100 мг), круглые, двояковыпуклые. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе — белый или белый с желтоватым оттенком.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептаческое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК α-рецепторов), a также модулирует активность самих ГАМК а-рецепторов, препятствует активации каина- том чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4- пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-О- аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топира­мата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности. В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вы­званных антагонистом ГАМК-рецепторов — пентилентетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином — аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с дру­гими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клиниче­ской эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Фармакокинетика:

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейность фармакокинекинетики, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата сред­няя максимальная концентрация в плазме (С_mах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (t_max).

После приема 100 мг ¹⁴С-меченого топирамата 81 % радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топи­рамата.

Распределение

Около 13-17 % топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распре­деления обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме жен­щин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами — индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до

50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифи­цированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глю- куронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3 % от общей радиоактив­ности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81 % от приня­той дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизмененного ¹⁴С-топирамата. После приеме 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентра­ций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уве­личивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у паци­ентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя С_mах после многократ­ного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фени-тоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорцио­нально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, па­циентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топи­рамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной началь­ной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиа­лиз может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения кон­центрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием до­полнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1) продолжительность гемодиализа,

2) клиренс используемой системы гемодиализа,

3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с печеночной не­достаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топи­рамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Показания:

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 6-ти лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико- клоническими судорогами.

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или генерализованными тонико-клоническими судо­рогами, а также для лечения судорог на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препаратов топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

— Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

— Период грудного вскармливания.

— Беременность.

— Детский возраст до 3-х лет (в составе комплексной терапии).

— Детский возраст до 6-ти лет (в качестве средства монотерапии).

— Профилактика приступов мигрени во время беременности или у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

С осторожностью:

Почечная / печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Беременность и лактация:

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности «Противоэпилептические препараты Северной Америки» у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в I триместре, повышен риск развития врожденных пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Согласно тому же реестру при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г).

Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке.

Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля эпилептических приступов, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственным препаратом не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при одновременном применении с топираматом.

Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществля­ли на протяжении 2-8 недель.

В составе комплексной терапии

Взрослым: минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200 — 400 мг, кратность приема — 2 раза/сут. Максимальная суточная доза — 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25 — 50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25 — 50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной до­зы, кратность приема — 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозе при­менимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них за­болевания почек (см. раздел «Особые указания»).

Детям от 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1 — 3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1 — 2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо перено­сится.

Монотерапия

При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутст­вующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.

При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потре­боваться снижение дозы топирамата.

Взрослым: лечение начинают с 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу по­вышают с интервалом в 1 — 2 недели на 25 — 50 мг/сут с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от кли­нического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрос­лых с впервые установленной эпилепсией составляем 100 мг/сут, максимальная суточная доза должна быть не более 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.

Детям от 6-ти лет: лечение начинают с дозы 0,5 — 1 мг/кг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5 — 1 мг/кг/день на протяжении 1 — 2 недель, кратность приема — 2 раза/день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на мень­шую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зави­симости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 100-400 мг/сут. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата топирамата перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с ин­тервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения до­зы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топира­мата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточ­ностью рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной или поддержи­вающей дозы.

Гемодиализ: В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).

Печеночная недостаточность: Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Пожилые: У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не тре­буется.

Побочные эффекты:

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой >5 % по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, де­прессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение вни­мания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследо­ваний в >2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повыше­ние аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрес­сия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонли­вость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки. Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у де­тей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Часто­ту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекции: очень часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия эозинофилия; редко — нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии; часто — нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концен­трации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные рас­стройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие; нечасто — афазия, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокруже­ние, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, «мураш­ки» по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобмо­рочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей — психомоторная гиперактивность; редко — апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей — нарушение циркадного ритма сна.

Психические нарушения: очень часто — депрессия, часто — замедленное мышление, спутан­ность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость; нечасто — апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакалъные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидаль­ные попытки, плаксивость; редко — мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей — апатия, плач.

Со стороны органа зрення: часто — нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; не­часто — блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, уменьшение остроты зрения, повышенное слезотечение, мидриаз, светобоязнь; редко — нарушение аккомодации, глаукома, амблиопия, отек век, мерцательная скотома, зрительные агнозии, односторон­няя слепота, преходящая слепота, ночная слепота; частота неизвестна — закрытоугольная глаукома, нарушения подвижности глаз, макулопатия,

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго, боль в ушах, звон в ушах; нечасто — глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, ощущение сердце­биения, в т.ч. синусная, «приливы» крови, гипотония, в т.ч. ортостатическая; редко — фе­номен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, заложенность носа, носовое кровоте­чение, кашель, у детей — ринорея; нечасто — дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной об­ласти, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, паре­стезии в ротовой полости, гастрит; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в ротовой полости, кровоточивость де­сен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в ротовой полости, полидипсия, повы­шение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области; редко — гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности печеночных фер­ментов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно- мышечная боль в области грудной клетки; нечасто — скованность мышц, припухлость сус­тавов, боль в боку, мышечная усталость; редко — дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто — конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мо­чеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — конкременты мочеточни­ков, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; не­часто — ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; нечасто — поли­морфная эритема, параорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивена- Джонсона; очень редко — генерализованный отек; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: нечасто — кристаллурия, редко — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Прочие: очень часто — уменьшение массы тела; часто — астения, увеличение массы тела; нечасто — метаболический ацидоз, похолодание конечностей, кальциноз; редко — гриппоподобные заболевания.

Передозировка:

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия, тяжелый метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяже­лыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выве­дения топирамата из организма — гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное по­вышение объема потребляемой жидкости.

Взаимодействие:

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилентических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину мо­жет вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19 сис­темы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у ко­торого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо сле­ дить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию (Css) последнего при дозах топи­рамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необ­ходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызы­вает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следователь­но, не требует изменения дозы. Результаты описанных взаимодействий представлены в таблице № 1.

Другие взаимодействия

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12% при одновременном приеме с топираматом. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.

Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС. В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральными контрацептивами, содержащими в составе норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топира­мата 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития про­рывных маточных кровотечений следует учитывать у пациенток, принимающих топира­мат. Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо преду­предить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менст­руаций.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярным аффективным расстрой­ством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстрой­ством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не из­менялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценива­лось на здоровых добровольцах. Результаты исследований показали, что в этом случае максимальная концентрация (С_mах) топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата — на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствую­щей терапии топираматом.

При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC метформина на 18% и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения С_mах метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия мет формина на фармакокинетику топирамата не ясна.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения С_mах пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение С_mах и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение С_mах и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена.

При применении глибенкламида (5 мг/сут) изолированно или одновременно с топирама- том (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цисгидроксиглибенкламида на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо пе­реносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энце­фалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинети- ческим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлена. Кроме того, при совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммоние­мией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топира­мата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в табли­це № 2.

Таблица № 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между то- пираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

<-> — отсутствие изменений C_max и AUC (< 15% от исходных данных);

** при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновес­ного состояния.

Особые указания:

При необходимости быстрой отмены терапии за пациентами следует установить надле­жащий контроль (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топи- рамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одно­временно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая мо­жет снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во вре­мя физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел «Побочное действие»).

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные мысли и попытки

При применении противосудорожных средств увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препа­раты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суици­дальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имею­щиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении топирамата. В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациен­тов, принимавших топирамат (46 человек из 8652), что почти в 3 раза превышало частоту, наблюдавшуюся при приеме плацебо (0,2 %, 8 человек из 4045).

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо реко­мендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной на­правленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связан­ных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку. Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приеме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожно­стью из-за возможного снижения его клиренса.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутст­вующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение

остроты зрения и (или) боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обна­руживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и ра­дужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются в течение первого месяца применения топирамата. В отличие от пер­вичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры, как правило, приводят к нормали­зации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лече­ния может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оце­нить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (снижение содержания гидрокарбонатов в плазме в отсутствие респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. Степень снижения концентрации обычно легкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг/сут или более и около 6 мг/сут/кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к разви­тию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилеп­тический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкремен­тов и способ привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необхо­димые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется сни­зить дозу или постепенно прекратить прием топирамата.

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Усиленное питание

При лечении топираматом у некоторых пациентов может снижаться масса тела. У пациен­тов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела. Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмот­реть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 и 100 мг.

Упаковка:

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.

По 1,2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ЗАО «Биоком», 355016, Ставропольский край, г. Ставрополь, Чапаевский пр., д. 54, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «Биоком»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)