Радикава инструкция по применению

Джереми Шефнер, врач, доктор наук ¹ | Терри Хайман-Паттерсон, врач² |Эрик П. Пиоро, врач, доктор наук³ | Мартина Видау-Пазос, врач⁴ | Шон Лиу, доктор наук⁵ | Джефри Джанг, доктор наук ⁶ | Венди Агнезе, доктор фармакологических наук⁷ | Стефен Эппл, врач⁸

¹Неврологический институт Барроу, Феникс, Аризона

²Университет Темпл, Филадельфия, Пенсильвания

³Клиника Кливленда, Кливленд, Огайо

⁴Медицинская школа Дэвида Геффена, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

⁵Мицубиси Танабе Фарма Девелопмент Америка, Инк., Джерси-Сити, Нью-Джерси

⁶ Принстон Фарматек, Принстон Джанкшен, Нью-Джерси

⁷ Ранее Мицубиси Танабе Фарма Америка, Инк., Джерси-Сити, Нью-Джерси

⁸ Мицубиси Танабе Фарма Америка, Инк., Джерси-Сити, Нью-Джерси

Для корреспонденции
Стивен Эппл,Мицубиси Танабе Фарма Америка, Инк.,525 Вашингтон Бульвар, Джерси Сити, Нью-Джерси 07310.
Эл. почта: stephen_apple@mt-pharma-us.com

Информация о финансировании
«Мицубиси Танабе Фарма Америка, Инк.»

Аннотация
Справочная информация: В исследовании фазы 3 у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) наблюдалось значительно меньшее снижение физического функционала при 24-недельном приеме препарата эдаравон по сравнению с плацебо, за которым следовало лечение в открытом режиме в течение дополнительных 24 недель.
Методы: Результаты (изменение функциональной шкалы оценки БАС, ФШОБАС-П, относительно исходного уровня) прогнозировали для пациентов, получавших плацебо (48 недель) и сравнивали с приемом эдаравона в течение 48 недель или приемом эдаравона в течение 24 недель после перехода с плацебо.
Результаты: В общей сложности 123 пациента получали лечение в открытом режиме (для 65 применяли режим – «эдаравон-эдаравон»; и для 58 применяли режим – «плацебо- эдаравон»). Прогнозируемое снижение ФШОБАС-П для плацебо от исходного уровня до 48-й недели было выше, чем для приема препарата эдаравон в течение 48 недель (Р < 0,0001). Что касается пациентов, которые перешли с плацебо на эдаравон, коэффициент смещения ФШОБАС-П достигает соответствующего показателя эдаравона при приеме в течение 48 недель. Для снижения ФШОБАС-П не наблюдалось никаких различий между фактическим и прогнозируемым уровнем эдаравона в течение 48 недели. Выводы: Что касается сравнения с плацебо, данные анализы демонстрируют, что эдаравон обеспечивает пользу пациентам с БАС даже по истечении 6 месяцев приема плацебо, и эффективность сохраняется до 1 года.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
ФШОБАС-П, хроническое заболевание, прогрессирование заболевания, функциональное снижение, линейная регрессия, окислительный стресс

1. ВВЕДЕНИЕ

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – это прогрессирующее и летальное нервно-мышечное заболевание, поражающее около 5 человек на каждые 100 000 населения. ^1,2 Для заболевания характерна дегенерация двигательных нейронов мозга и спинного мозга.¹ Около половины пациентов с БАС умирают в течение 30 месяцев с момента появления симптомов, большинство не проживает более 5 лет. ³В настоящее время рилузол и эдаравон являются единственными вариантами терапии для данного заболевания, одобренными Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).^4-7  Существуют и другие терапевтические средства для симптоматического лечения, а также используются устройства и междисциплинарные стратегии лечения для оказания паллиативной помощи, увеличения продолжительности жизни, улучшения качества жизни и поддержания независимости пациентов в течение максимально долгого периода времени. В условиях отсутствия средства излечения БАС желательно иметь дополнительные варианты терапии, демонстрирующие долгосрочное положительное воздействие. ⁸

Сокращения: БАС, боковой амиотрофический склероз; БАСОО-40, анкета для оценки БАС; ФШОБАС-П. Функциональная шкала оценки БАС, – пересмотренная версия; FDA, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США; ФВС, форсированная вентиляционная способность.

Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs , которая разрешает использование и распространение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована, не используется для коммерческих целей и не подвергается изменениям и адаптации.
© 2019 Авторы. Muscle & Nerve – публикация Wiley Periodicals, Inc.

Считается, что эдаравон действует как акцептор свободных радикалов, что, гипотетически, защищает двигательные нейроны от повреждений, вызванных свободными радикалами и окислительным стрессом.⁹ Пациенты с БАС, принимающие эдаравон, демонстрируют значительно меньшее снижение показателя Функциональной шкалы для оценки больных боковым амиотрофическим склерозом (пересмотренной) (ФШОБАС-П) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо, как на этапе 3 двойного слепого рандомизированного исследования (Исследование 19, MCI186-19).¹⁰ В течение 24-недельного последующего открытого дополнительного исследования, направленного на исследование долгосрочной эффективности и безопасности эдаравона, у пациентов, принимавших эдаравон, сохранилось положительное воздействие на протяжении 48 недель без появление новых или кумулятивных опасений по поводу безопасности.¹¹ Пациенты, принимавшие эдаравон, продемонстрировали значительно лучшие результаты вторичных конечных точек, включая Опросник оценки больных БАС (БАСОО-40), форсированную вентиляционную способность (ФВС) и показатель шкалы Норриса, по сравнению с пациентами плацебо-группы.

В условиях доказанной эффективности эдаравона и его наличия на рынке, практические и этические аспекты ограничивают проведение проспективной рандомизированной плацебо-контролируемой оценки эффективности эдаравона в период свыше 48 недель. Кроме того, полученные ранее данные о долгосрочной эффективности были ограничены пациентами, принимавшими эдаравон в течение 48 недель или 24 недель после приема плацебо, т.е. сравнение с плацебо-группой в течение дополнительных 24 недель было невозможно. В связи с этим для лучшего понимания долгосрочной эффективности терапии с использованием эдаровона у пациентов с БАС был проведен апостериорный анализ последующего открытого дополнительного исследования, в ходе которого сравнивались воздействие приема эдаравона в течение 48 недель с воздействием при приеме плацебо в течение 24 недель с последующим приемом эдаравона в течение 24 недель, и с прогнозируемым воздействием плацебо с исходной точки до недели 48.

• МЕТОДЫ

• Исследование 19 (MCI186‐19) – план исследования

Исследование 19 являлось рандомизированным плацебо контролируемым исследованием двойным слепым методом в параллельных группах. Подробная информация о методологии исследования, этических принципах при проведении исследовании, выборе пациентов (критерии включения и исключения), конечных точках, а также проспективный статистический анализ были ранее подробно описаны NCT01492686).¹⁰¹¹ Пациенты были рандомизировано разделены на группы пациентов, принимавших эдаравон (60 мг), и пациентов, принимавших плацебо в течение 24 недель с последующим открытым дополнительным исследованием в течение 24 недель. Конечной точкой основных параметров эффективности являлось изменение показателя ФШОБАС-П с исходной точки до конца недели 24.

• Апостериорная оценка

Для всех групп исследования было осуществлено несколько линейных регрессионных анализов для прогнозирования результатов плацебо-контролируемого этапа двойным слепым методом с исходной точки до недели 48. Была произведена оценка скорости прогрессирования в течение 24 недель у группы, сразу начавшей прием эдаравона, данная оценка была использована для прогнозирования прогрессирования в течение последующих 24 недель; полученные данные были сопоставлены с фактическим изменением ФШОБАС-П у пациентов, изначально получавших эдаравон в течение 24 недель и продолживших прием эдаравона в течение последующего открытого дополнительного исследования с недели 24 по неделю 48 (группа эдаравон-эдаравон). Скорость прогрессирования в течении первых 24 недель у группы, изначально получавшей плацебо, была использована для прогнозирования прогрессии в течение следующих 24 недель; полученные данные были сопоставлены с фактической скоростью прогрессирования в данной группе, перешедшей на прием эдаравона с недели 24 по неделю 48 (группа плацебо-эдаравон). Таким образом, во временной точке неделя 48 прогнозируемая скорость прогрессирования плацебо могла быть сопоставлена с фактическим прогрессированием в группе плацебо-эдаравон, а также в группе эдаравон-эдаравон, а прогнозируемая скорость прогрессирования в группе эдаравон-эдаравон сопоставлена с фактической скоростью прогрессирования.

• Статистика апостериорного анализа

Отношения между изменением ФШОБАС-П и временем визуализированы при помощи линейного регрессионного анализа для каждой группы исследования. Для оценки разницы между группами в изменении ФШОБАС-П на неделе 48 была использована смешанная линейная модель с ковариатами линейного коэффициента времени, группы, исходной точки, взаимодействия времени и терапии, а также случайного свободного коэффициента.

• РЕЗУЛЬТАТЫ

• Пациенты и исходные характеристики

Всего в исследовании приняло участие 137 пациентов, которые были рандомизировано разделены на группу, принимавшую эдаравон (кол-во = 69), и группу, принимавшую плацебо (кол-во = 68), на двойном слепом этапе. На исходной точке были хорошо сбалансированы демографические характеристики и характеристики исходной точки, за исключением пола (мужской) и Классификации степени тяжести БАС Японии ^1011. Вкратце, средний возраст составил около 60 лет, средняя длительность заболевания на момент отбора в исследование составляла 1 год. Среднее значение (SD) показателя ФШОБАС-П у пациентов в эдаравон-группе и плацебо-группе составило, соответственно, 41,9 (2,4) и 41,8 (2,2) в исходной точке. Двойной слепой этап завершили 127 пациентов, из них 123 пациента (65 пациентов из эдаравон-группы [эдаравон-эдаравон] и 58 пациентов из плацебо-группы [плацебо-эдаравон]) продолжили участие на этапе активной терапии. В этих группах, 53 пациента группы эдаравон-эдаравон и 40 пациентов группы плацебо-эдаравон завершили последующий открытый дополнительный этап исследования с активной терапией.¹¹ Шесть пациентов умерли во время исследования, все случая были оценены как «отсутствие объективной возможности» в том, что касается отношения к исследованию препарата.¹¹

• Апостериорный анализ

Прогнозируемое изменение показателя ФШОБАС-П от исходной точки до недели 48 было значительно выше для плацебо-группы по сравнению с эдаравон-группой (Рисунок 1). Это также очевидно при измерении скорости снижения показателя ФШОБАС-П до недели 48 (наклон кривых): скорость снижения значительно выше для прогноза плацебо-группы по сравнению с прогнозом эдаравон-группы (Рисунок 2). Прогноз для плацебо-группы также имеет значительно большее изменение (снижение) показателя ФШОБАС-П от исходной точки до недели 48 по сравнению с фактическими результатами группы эдаравон-эдаравон (пациенты, изначально отнесенные в эдаравон-группу и участвующие в последующем открытом дополнительном исследовании) (Рисунок 1). Соответствующие данные снижения ФШОБАС-П приведены в Рисунке 2. Скорость снижения показателя ФШОБАС-П у группы плацебо-эдаравон (пациенты, изначально отнесенные в плацебо-группу и затем принимавшие эдаравон в течение 24-недельного последующего открытого дополнительного исследования) была значительно меньше прогнозируемой скорости снижения показателя ФШОБАС-П у плацебо-группы, и была сходна со скоростью снижения показателя ФШОБАС-П у пациентов, принимавших только эдаравон (Рисунок 2). При сопоставлении фактических данных группы эдаравон-эдаравон и прогнозируемой оценки эдаравон-группы, не наблюдалось разницы ни в изменении показателя ФШОБАС-П с исходной точки по неделю 48 (Рисунок 1), ни в скорости снижения ФШОБАС-П (Рисунок 2).

Картинка с сайта: alsportal.ru

РИСУНОК 1

Изменение показателя ФШОБАС-П от исходной точки до недели 48. Среднее изменение показателя ФШОБАС-П от исходной точки до недели 48 для измеренных значений фактической терапии, а также прогностических оценок [Рисунок в цвете см. wileyonlinelibrary.com]

• ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящий апостериорный анализ показал, что изменение показателя ФШОБАС-П сохранялось на значительно более низком уровне у эдаравон-группы по сравнению с плацебо-группой вплоть до недели 48, вне зависимости от того, сравнивались ли прогнозируемые оценки (разница 34%) или фактические показатели группы эдаравон-эдаравон и прогнозируемой плацебо-группы (разница 38%). Учитывая значительную разницу между фактическими показателями эдаравон-группы и плацебо-группы, отмеченными в неделю 24 (−5,0 против −7,5, минимальная среднеквадратическая ошибка = 2,5, P = 0,0013; разница 33%),¹⁰ данные результаты позволяют предположить, что положительное воздействие эдаравона по сравнению с плацебо сохранялось на протяжении 48 недель терапии. Кроме того, функциональное снижение было ниже у пациентов, перешедших с приема плацебо на прием эдаравона на неделе 24, по сравнению с пациентами, которые сохранили бы прием плацебо до недели 48 (-10,9 против -13,0). ¹¹ Следует отметить, что только около 15% пациентов плацебо-группы соответствовали исходным критериям включения (показатель ФШОБАС, ФВС≥80%, длительность болезни ≤2 года) до начала последующего открытого дополнительного исследования на неделе 24 (неопубликованные данные), что позволяет предположить возможное положительное воздействие эдаравона на пациентов, у которых болезнь могла прогрессировать сильнее. Коэффициент снижения в недели 24 по 48 у пациентов группы плацебо-эдаравон также аналогичен коэффициенту снижения у пациентов, изначально отнесенных в эдаравон-группу и продолживших прием эдаравон в последующем открытом дополнительном исследовании в недели 24-48 (группа эдаравон-эдаравон), подтверждая положительное воздействие эдаравона у пациентов с БАС, начавших прием препарата на более позднем этапе болезни.¹²

Картинка с сайта: alsportal.ru

Картинка с сайта: alsportal.ru

РИСУНОК 2

Изменение показателей ФШОБАС-П при фактической терапии и прогнозируемые оценки с исходной точки до недели 48. Изменения показателей ФШОБАС-П отражены для пациентов, принимавших эдаравон или плацебо до недели 24, и прогноз оценки до недели 48. Также показаны изменения показателя ФШОБАС-П у пациентов, которые либо продолжили прием эдаравона, либо перешли с приема плацебо на эдаравон в конце недели 24 до недели 48. Количество пациентов в каждой группе исследования в каждый момент времени указано в нижней части графика. Линейные уравнения регрессии выражены в единицах ФШОБАС-П/месяц [Рисунок в цвете см. wileyonlinelibrary.com]

• Ограничения исследования

Модель линейной регрессии и смешанная линейная модель были использованы для исследования долгосрочной эффективности и безопасности эдаравона. Хотя этот подход продемонстрировал последовательность результатов при сравнении фактической терапии и прогнозируемой терапии, необходимо с осторожностью подходить к интерпретации клинических аспектов данного апостериорного анализа. Модель линейной регрессии и смешанная линейная модель также предполагают, что ФШОБАС-П изменяется во времени от исходной точки линейно в сторону сокращения. Более ранний отчет о последующем открытом дополнительном исследовании в течение 24 недель показал, что показатель ФШОБАС-П изменялся практически линейно от исходной точки по неделю 48 в группе эдаравон-эдаравон.¹¹ Исходя из предположения о линейном изменении, изменение ФШОБАС-П от исходной точки с недели 24 по неделю 48 было спрогнозировано путем экстраполяции результатов периода с недели 4 по неделю 24. Хотя данное предположение представляется разумным, существуют данные, что функциональное снижение может происходить нелинейно и ранние и поздние этапы могут иметь различную скорость снижения. ¹³‘¹⁵ Для лучшего освещения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования данных программы клинической разработки, включая иные конечные точки.

• ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящего апостериорного анализа позволяют предполагать возможность длительного эффекта от приема эдаравона и сохранения долгосрочной эффективностью сроком до 1 года. Текущие и запланированные исследования углубят наше понимание долгосрочной безопасности и эффективности эдаравона для лечения пациентов с БАС.

БЛАГОДАРНОСТЬ
Компания «p‐вэлью коммюникейшнс» оказала поддержку при составлении, редактировании и публикации технических данных, а финансовая поддержка была предоставлена компанией «Мицубиси Танабе Фарма Америка, Инк.» (МТФК). Исследование 19 было профинансировано «Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн» (МТФК), настоящий апостериорный анализ профинансирован МТФА. Вклад МТФА и МТФК в настоящую рукопись отсутствует, за исключением вклада перечисленных авторов.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Дж.Ш., Т.Х.П., Е.П.П. и М.В.П. являются консультантами МТФА. С.Э. является сотрудником МТФА. В.А. является бывшим сотрудником МТФА.  Ш.Л. является сотрудником МТФА. Дж.Дж. работает по контракту с МТФА.

ЗАЯВЛЕНИЕ О СОБЛЮДЕНИИ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ ПРИ ПУБЛИКАЦИИ
Мы подтверждаем, что нами было прочтено заявление Журнала по вопросам, связанным с соблюдением этических норм при публикации, и подтверждаем соответствие настоящего отчета этим принципам.

ССЫЛКИ

1. Браун Р.Х. мл., Аль-Чалаби А. Боковой амиотрофический склероз. Медицинский журнал Новой Англии. 2017;377(16):1602.
2. Мехта П., Кей В., Рэймонд Дж. и соавт. Распространенность бокового амиотрофического склероза – США, 2014 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018; 67(7):216-218.
3. Тэлбот К. Заболевание двигательных нейронов: ключевые характеристики. Pract Neurol. 2009;9(5):303-309.
4. Радикава® (инъекции эдаравона) [листок-вкладыш в упаковке). Джерси Сити, Нью-Джерси: Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн; Август 2017.
5. Рилутек ® (рилузол) [листок-вкладыш в упаковке). Бриджуотер, Нью-Джерси: sanofi-aventis U.S. LLC; ноябрь 2012 г.
6.  Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США Препараты в FDA: Утвержденные препараты FDA. 2019. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020599. Дата доступа – 18 сентября 2019 г.
7.  Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США Препарат, утвержденный FDA для лечения БАС. 2017. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda- approves-drug-treat-als. Дата доступа – 18 сентября 2019 г.
8. Зарей С., Карр К., Рейли Л. и соавт. Комплексный обзор бокового амиотрофического склероза. Международный журнал хирургической неврологии 2015;6:171.
9. Брукс Б.Р., Йоргенсон Дж.А., Ньюхаус Б.Дж., Шефнер Д.М., Агнез У. Эдаравон при лечении бокового амиотрофического склероза: эффективность и доступ к терапии – обсуждение. Am J Manag Care. 2018:24(9 доп.):S175-S186.
10. Рабочая группа от имени Edaravone ALS 19 Study Group. Безопасность и эффективность эдаравона у точно определенных пациентов с боковым амиотрофическим склерозом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет – нейрология. 2017;16(7):505-512.
11. Рабочая группа от имени Edaravone ALS 19 Study Group. Открытое 24-недельное расширенное исследование эдаравона (MCI-186) при БАС. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18(доп. l):55-63.
12. Такеи К., Цуда К., Такахаши Ф., Палумбо Дж. Ретроспектиный анализ периода дополнительного открытого лечения MCI186-19 при БАС. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18(доп. l):64-70.
13. Такоре Н.Дж. Лапин БР, Пиоро Э.П., Объединенный ресурс с открытым доступом – ALSCTC. Тенденции развития нарушений при боковом амиотрофическом склерозе: выводы из когорты клинических исследований БАС с объединенными ресурсами и открытым доступом. Мышечный нерв. 2018;57(6):937-945.
14. Праудфут М., Джонс А., Тэлбот К., Аль-Чалаби А., Тернер Г. ФШОБАС-П в качестве показателя исхода в терапевтических испытаниях и связь с появлением симптомов. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2016;17(5-6):414-425.
15. Гордон Ф., Ченг Б., Салачас Ф. и соавт. Прогрессирование БАС – не линейная, а криволинейная тенденция. Журнал неврологии 2010;257(10):1713-1717.

При цитировании данной статьи: Шефнер Дж., Хайман-Паттерсон Т., Пиоро Е.П. и др. Долгосрочная эффективность эдаравона при боковом амиотрофическом склерозе: Апостериорный анализ Исследования 19 (MCI186-19). Мышечный нерв. 2020;61:218-242. https://doi.org/10.1002/ mus.26740

1 548 Просмотров