Ренгалин инструкция отзывы врачей

Современный подход к решению проблемы кашля при острых респираторных инфекциях у взрослых

Статьи

Опубликовано в журнале:

«ФАРМАТЕКА»; 4; 2016; стр. 35-41.

И.Л. Клячкина
Кафедра пульмонологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Представлен обзор исследований эффективности и безопасности применения Ренгалина — отечественного инновационного препарата для комплексного лечения любого вида кашля при острой респираторной вирусной инфекции. Результаты исследований показали, что комбинированный состав препарата обеспечивает его эффективное и безопасное комплексное противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия, способствует предупреждению полипрагмазии, минимизируя лекарственную нагрузку на организм. А также делает терапию кашля удобной для врача и пациента, снижает стоимость лечения.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, кашель, препараты для лечения кашля, Ренгалин

MODERN APPROACH TO SOLVE PROBLEMS WITH COUGH IN ACUTE RESPIRATORY INFECTIONS IN ADULTS

I.L. Klyachkina
Department of Pulmonology SBEI FPE Russian Medical Academy of Postgraduate Education of RMPH, Moscow

The article presents a review of studies on the effectiveness and safety of Rengalin — domestic innovative drug for the combined treatment of any kind of cough in acute respiratory infections. The results of studies showed that the combined composition of Rengalin provides its effective and safe complex antitussive, anti-inflammatory and bronchodilator actions, prevents polypharmacy, minimizes drug load on the body, as well as makes cough treatment convenient for the physician and the patient, and reduces the cost of treatment.
Key words: acute respiratory infections, cough, drugs for the treatment of cough, Rengalin

Актуальность проблемы
Несмотря на углубление понимания причин и патогенетических механизмов кашля и бурное развитие фармацевтического рынка, кашель в терапевтической практике по-прежнему остается наиболее частой причиной обращения амбулаторных пациентов за помощью, а наиболее частая его причина — острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) [1]. При этом кашель при ОРВИ неблагоприятно влияет на качество жизни пациента, нарушая его сон, может спровоцировать дисфонию, тошноту, головную боль, инконтиненцию [2]. Вышесказанное делает проблему управления кашлем («cough management») при ОРВИ чрезвычайно острой в рутинной практике.

Врачебные инструменты управления кашлем включают как медикаментозные, так и немедикаментозные (дыхательная гимнастика, постуральный дренаж, физиотерапия, массаж и т.п.) вмешательства. Современные подходы к медикаментозным вмешательствам для управления кашлем при ОРВИ дискутабельны [3]. Однако на терапевтическом приеме чаще всего приходится решать проблему пациента с кашлем при ОРВИ с помощью лекарственных препаратов в связи с нарушенным качеством жизни.

Очевидны преимущества этиотропной терапии кашля при ОРВИ. Однако с учетом преобладания их вирусного генеза и, соответственно, отсутствия этиотропной терапии при большинстве вирусов, на первый план выходит патогенетическая терапия. При оценке существующих ресурсов для управления кашлем налицо огромное количество лекарственных препаратов, включая комбинированные и зачастую с взаимоисключающим механизмом действия. Терапевтическая тактика при кашле на фоне ОРВИ предполагает сегодня использование патогенетических и симптоматических препаратов — противокашлевых центрального и периферического действий, противовоспалительных, антигистаминных, отхаркивающих, муколитиков, бронхолитиков. Выбор препарата для лечения кашля у каждого практикующего врача осложняется крайне существенным моментом — пониманием того, что кашель не только симптом заболевания, но и защитный механизм, позволяющий очищать дыхательные пути.

С практической точки зрения современный «идеальный» препарат для лечения кашля при ОРВИ должен обладать следующими свойствами: не требовать отмены при изменении характера кашля, быть одинаково эффективным на любом этапе заболевания, влиять как на кашлевой рефлекс, так и на воспаление и бронхоспазм, не нарушать бронхиальный дренаж или способствовать выведению мокроты. В данной связи обращает на себя внимание Ренгалин — отечественный инновационный препарат для комплексного лечения любого вида кашля за счет регуляции рефлекторных и воспалительных механизмов его возникновения.

Ренгалин: инновационный подход к терапии кашля при ОРВИ

Благодаря трехкомпонентному составу Ренгалин оказывает регулирующее влияние на брадикининовые, гистаминовые и опиатные рецепторы, которые непосредственно вовлечены в центральные и периферические звенья формирования кашля, что обеспечивает противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия. Именно способность модифицировать реакции лиганд-рецепторного взаимодействия брадикинина с обоими типами брадикининовых рецепторов, гистамина с его рецепторами 1-го типа и воздействовать на опиатные рецепторы позволяет препарату реализовывать патогенетическое действие на различные компоненты кашлевого рефлекса. Ренгалин реализует противокашлевое действие за счет его активных компонентов, обладающих способностью избирательного снижения возбудимости кашлевого центра в головном мозге и ирритантных рецепторов респираторного тракта, а также влияет на периферическое звено кашлевого рефлекса за счет противовоспалительного действия.

Противокашлевое действие препарата дополняется значимыми в патогенезе кашля при ОРВИ противовоспалительным, включая противоотечное и бронхолитическое действия, благодаря подавлению синтеза и высвобождению брадикинина, гистамина, простагландинов, фактора некроза опухоли α, ряда лейкотриенов, а также уменьшению сосудистой проницаемости и гиперпродукции слизи.

Особенности механизма действия Ренгалина позволяют ему оказывать преимущественное воздействие на различные фармакологические мишени в разные фазы ОРВИ. Так, в первом периоде ОРВИ при преобладании т.н. сухого воспаления с высокой возбудимостью кашлевых рецепторов и клиническими проявлениями в виде частого, надсадного кашля на первый план выходит регулирующее влияние на опиатные рецепторы для обеспечения противокашлевого и анальгезирующего действий. Терапевтическое действие препарата на данном этапе проявляется уменьшением кашля и сопровождающих его болевых ощущений. Стоит отметить, что при наличии кодеиноподобного действия у Ренгалина отсутствует риск развития присущих препаратам центрального действия побочных эффектов в виде угнетения дыхания, снотворного действия. Также препарат не вызывает лекарственной зависимости.

В дальнейшем в реализации патогенеза ОРВИ начинает преобладать экссудативно-катаральное воспаление и более значимым становится влияние Ренгалина на рецепторы к брадикинину и гистамину для обеспечения противовоспалительного, бронхолитического, антигистаминного действий, что способствует быстрому купированию кашля и инфекционновоспалительного процесса в дыхательных путях.

Механизм действия препарата обусловливает возможность его применения для решения различных терапевтических задач в управлении как сухим, так и влажным кашлем на всем протяжении ОРВИ. Он практически не имеет противопоказаний и разрешен к применению с 3 лет при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся кашлем, в т.ч. и с бронхоспазмом, продуктивном и непродуктивном кашле при острых респираторных вирусных инфекциях, остром фарингите, ларингите, трахеите, бронхите, хроническом бронхите и других инфекционновоспалительных и аллергических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей.

Особенности применения Ренгалина

Ренгалин выпускается в таблетках для рассасывания и в растворе для приема внутрь, специально разработанном для педиатрической практики. Взрослым рекомендовано применять по 1—2 таблетки на прием сублингвально, вне приема пищи до выздоровления. Причем в зависимости от тяжести состояния частота приема препарата может быть увеличена до 4—6 раз в сутки. В зависимости от выраженности кашля и тяжести состояния пациента рекомендуется индивидуализированный подход к лечению. В случае кратковременных эпизодов кашля, беспокоящих пациента, но не нарушающих его сон, — по 1 таблетке 3 раза в сутки. При частом кашле, нарушающем привычную дневную активность пациента и его сон, — по 2 таблетки 3 раза в сутки. Если же кашель тяжелый, изнуряющий и беспокоит пациента и днем, и ночью, в первые 3 дня можно увеличить число приемов Ренгалина до 6 — по 2 таблетки на прием с последующим переходом на схему по 2 таблетки 3 раза в сутки. Минимальная продолжительность курса лечения составляет 3 дня. И если кашель купировался, прием препарата можно завершить. В случае сохранения кашля прием препарата продолжают до момента прекращения кашля.

Эффективность и безопасность применения Ренгалина в терапии кашля при ОРВИ доказаны в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях как препарата в целом, так и его активных компонентов. В ходе подготовки данного обзора литературы найдено в открытом доступе и проанализировано 13 публикаций с результатами экспериментальных и клинических исследований данного препарата, включая 3 на английском языке [4—11, 13-17].

Ключевые результаты экспериментальных исследований Ренгалина
Ренгалин всесторонне изучен в ходе экспериментальных исследований in vitro, in vivo и ex vivo, проведенных за рубежом и в ведущих научно-исследовательских учреждениях России [4-11]. При исследовании препарата и его компонентов установлено наличие противокашлевого, противовоспалительного, противоотечного, бронхолитического, антиаллергического и анальгезирующего эффектов.

Данные доклинических исследований показали выраженное противокашлевое действие как Ренгалина, так и его компонентов [4, 5]. Экспериментальное изучение кашля проводится с использованием общепринятых лабораторных моделей, наиболее близких к механизмам кашлевого рефлекса у человека. Максимально приближенной к кашлевому рефлексу у человека традиционно считается модель кашля у морских свинок с применением в качестве раздражителя капсаицина и лимонной кислоты. При изучении противокашлевых свойств Ренгалина с использованием в качестве препарата сравнения бутамирата цитрата на модели кашля, вызванного капсаицином, во Всероссийском научном центре по изучению безопасности биологически активных веществ показано, что Ренгалин достоверно более выраженно подавлял кашель по сравнению с исходным уровнем [5]. Также при исследовании противокашлевых свойств всех активных компонентов Ренгалина — релиз-активных антител к брадикинину, гистамину и морфину — на обеих моделях кашля установлена их высокая противокашлевая эффективность. Причем совместное применение данных компонентов в составе Ренгалина способствует усилению противокашлевого эффекта [4, 5].

Результатами экспериментальных исследований подтверждено и противовоспалительное действие Ренгалина [6-11]. Так, например, в серии экспериментов, проведенных в НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН, продемонстрировано выраженное влияние такого компонента Ренгалина, как релиз-активные антитела к гистамину на местную воспалительную реакцию, вызванную медиаторами воспаления гистамином, брадикинином и серотонином. При применении Ренгалина наблюдалось выраженное противоотечное действие, сопоставимое с препаратом сравнения фексофенадином [6, 7].

Подтверждением противовоспалительного действия Ренгалина на клеточном уровне стали результаты исследований, проведенных в НИИ иммунологии (Москва) [8-11]. Показано уменьшение выраженности бронхиального воспаления со снижением количества альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже, а также эозинофилов в крови под действием Ренгалина [8, 9]. Препарат доказанно улучшает гистоморфологическую картину общего воспаления в легких: уменьшает перибронхиальную и перваскулярную эозинофильную и лимфоцитарную инфильтрацию, способствуя снижению общего воспаления в легких на 50% по сравнению с группой животных, не получавших Ренгалин [9-11].

При изучении Ренгалина в НИИ иммунологии (Москва) также были получены доказательства его бронхолитического действия [8-10]. На экспериментальной модели овальбуминовой бронхиальной астмы при сравнении эффективности Ренгалина с дексаметазоном и дезлоратадином было продемонстрировано его действие, сопоставимое с данными препаратами. Причем применение Ренгалина достоверно по сравнению с группой без лечения снижало гипрреактивность бронхов на 45% (p<0,05).

Благодаря входящим в состав Ренгалина релиз-активным антителам к гистамину и морфину препарат обладает анальгетическим действием, что было подтверждено в ряде исследований с использованием стандартной модели оценки анальгетической активности — модель «уксусных корчей». При их применении продемонстрировано достоверное снижение болевой чувствительности по сравнению с контролем (p<0,05). Данное фармакологическое действие препарата важно с точки зрения его терапевтического действия при кашле с возможностью коррекции как самого кашля, так и ассоциированных с ним болевых ощущений [12].

Примером детального изучения механизма действия в доклинических условиях Ренгалина могут служить результаты исследования такого его компонента, как релиз-активные антитела к гистамину [6]. В серии экспериментальных исследований in vitro в Бельгии изучена их способность влиять на функциональную активность гистаминовых рецепторов. Доказана достоверная антагонистическая активность релиз-активных антител к гистамину, сопоставимая с референсным антагонистом гистаминовых рецепторов тиоперамидом (р<0,05). Установлено противоаллергическое действие Ренгалина, преимущественно реализуемое благодаря входящим в его состав релиз-активных антител к гистамину — препарат подавляет развитие реакций анафилаксии. А в основе его противоанафилактического действия лежит способность релиз-активных антител к гистамину снижать выработку аллерген-специфических антител классов иммуноглобулина Е (IgЕ), IgG1. При оценке влияния релиз-активных антител к гистамину на анафилактическую секрецию гистамина тучными клетками установлено снижение степени их дегрануляции.

Описанные результаты позволяют сделать заключение, согласно которому экспериментальные исследования Ренгалина доказывают регулирующее действие препарата на молекулы-мишени в реализации механизма его фармакологического действия и подтверждают наличие у препарата наиболее значимых для терапии кашля при ОРВИ противокашлевого, противовоспалительного и бронхолитического действий.

Ренгалин: доказательства клинической эффективности

Полученные в ходе экспериментального изучения Ренгалина результаты нашли подтверждение и при проведении клинических исследований [13—17]. В исследованиях клинической эффективности и безопасности Ренгалина приняли участие более 400 пациентов с кашлем на фоне ОРВИ. Исследования носили преимущественно многоцентровой характер, были рандомизированными и носили сравнительный характер [13—16].

Так, например, опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности Ренгалина в лечении кашля, вызванного ОРВИ, по сравнению с комплексным кодеинсодержащим препаратом Коделак [13]. Исследование проводилось с участием 143 пациентов из 9 центров, включая ГБУ МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, ГБУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ, НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Исходно у всех пациентов был сухой/непродуктивный кашель на фоне ОРВИ (фарингита, ларингита, ларинготрахеита, трахеита, трахеобронхита, бронхита) продолжительностью не менее 12 часов и не более 7 дней. Продолжительность терапии сравниваемыми препаратами составила 7 дней. Ренгалин назначали по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 3 дней, далее по 1 таблетке 3 раза в сутки, Коделак — по 1 таблетке 3 раза в сутки. Начиная с 1-го дня терапии Ренгалин снижал тяжесть дневного и ночного кашля. А выраженный клинический эффект препарат продемонстрировал уже на 3-й день лечения. К завершению семи дней лечения интенсивность кашля уменьшилась почти на 100% и ее динамика была сопоставимой с результатами применения Коделака. Причем в группе Ренгалина отмечена сопоставимая с группой сравнения динамика — доля пациентов без ночного кашля, но с сохранением эпизодов дневного кашля составила 92%, а в группе Коделака — 98% .

Сроки купирования дневного кашля при приеме Ренгалина составили 7,1 суток, ночного — 5,4 (р<0,025).

Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что противокашлевое действие Ренгалина сопоставимо с таковым у Коделака. При этом Ренгалин не вызывал угнетения дыкания, наркогенного или снотворного эффектов.

Ренгалин позволил получить противокашлевой (атитуссивный) эффект в начальном периоде заболевания и протуссивный («оптимизирующий кашель») в последующем, способствовал выздоровлению пациентов от кашля при ОРВИ без развития вторичных бактериальных осложнений (бронхит, пневмония). Отсутствие в данном исследовании побочных эффектов, имеющих достоверную связь с исследуемой терапией, данные мониторинга лабораторных показателей подтвердили высокий уровень безопасности препарата. Он хорошо сочетался с другими препаратами для лечения ОРВИ, а также с терапией сопутствующих (фоновых) заболеваний. Пациенты отметили хорошую переносимость Ренгалина при 100%-ной приверженности терапии.

При сравнении эффективности и безопасности применения Ренгалина и бутамирата цитрата в терапии кашля при ОРВИ проводилось и для таблетированной, и для жидкой форм [14, 15]. В 14 исследовательских центрах РФ с участием 146 пациентов было проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование жидкой лекарственной формы Ренгалина с бутамирата цитратом [14]. Центры проведения исследования включали такие учреждения, как ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», а также ряд других медицинских вузов и амбулаторно-поликлинических учреждений. Сравнение таблетированной формы Ренгалина с бутамирата цитратом проведено в 2 центрах — ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» и НИКИ педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова — с участием 61 пациента [15].

Клиническая оценка Ренгалина при сравнении с бутамирата цитратом в данных исследованиях продемонстрировала следующие результаты:

• Ренгалину присуще клинически выраженное противокашлевое действие: уже с первого дня приема он прогрессивно снижает тяжесть и интенсивность дневного и ночного кашля;
• при частом сухом дневном и ночном кашле противокашлевой эффект Ренгалина наступает быстро и сопоставим с эффективностью бутамирата цитрата, причем как через 3, так и через 7 дней терапии для Ренгалина выявлена тенденция к большей эффективности, чем у бутамирата цитрата;
• уже на 3-и сутки при приеме Ренгалина у 90% пациентов отмечается значительное улучшение или выздоровление [14], а к завершению 7 дней лечения интенсивность кашля уменьшается почти на 100% [15].

Кроме того, при применении Ренгалина сокращается период беспокоящего пациента сухого раздражающего кашля при ОРВИ, что достигается за счет противовоспалительного и протуссивного действий и способствует эффективному излечению от непродуктивного кашля и быстрому переводу его в «остаточный». Показано, что трансформация сухого кашля во влажный произошла у большинства пациентов (66%) к 3-му дню терапии Ренгалином. А у 34% пациентов выраженное противовоспалительное действие Ренгалина позволило к 3-му дню терапии добиться перехода сухого кашля в «остаточный» в виде редких эпизодов покашливания [14].

Также продемонстрирована способность Ренгалина сокращать потребность в муколитической и отхаркивающей терапии при ОРВИ и предупреждать вторичные бактериальные осложнения, распространение (генерализацию) инфекционновоспалительного процесса в респираторном тракте, что связано с отсутствием неблагоприятного влияния на мукоцилиарный клиренс и эвакуацию воспалительного экссудата [14].

Стоит отметить, что благодаря противовоспалительному эффекту Ренгалин уменьшает катаральные явления и благоприятно воздействует на выраженность других проявлений ОРВИ [14-15]. Клинически уже со 2-х суток терапии противовоспалительное действие препарата проявляется достоверно более быстрым снижением повышенной температуры тела по сравнению с бутамирата цитратом [15].

Еще одно сравнительное исследование эффективности и безопасности Ренгалина проведено на базе ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия». Клиническая оценка препарата проводилась в сравнении с фенспиридом с участием 54 пациентов с кашлем при остром бронхите [16]. Результаты исследования свидетельствуют о терапевтическом преимуществе Ренгалина в лечении острого бронхита по сравнению с фенспиридом. Основой для данного вывода стал ряд моментов. Например, статистически значимое уменьшению выраженности дневного кашля (более чем в 2,5 раз) при приеме Ренгалина по сравнению с фенспиридом. Исследование показало, что Ренгалин по сравнению с фенспиридом более чем в 2 раза уменьшает кашлевой индекс. Также Ренгалин отличается более существенным влиянием на выраженность ночного кашля при сопоставимом с фенспиридом действии на его продолжительность, что значимо для обеспечения полноценного сна пациентов с острым бронхитом. При оценке шкалы общего клинического впечатления об улучшении и эффективности установлено, что индекс Ренгалина более чем в 3 раза превосходит таковой фенспирида. Кроме того, авторы отметили, что комплексное действие Ренгалина снижает потребность в жаропонижающих препаратах, минимизируя лекарственную нагрузку на организм пациента и уменьшая стоимость терапии. В исследовании также подтвержден высокий профиль безопасности Ренгалина с отсутствием у него побочных эффектов, хорошей переносимостью и сочетаемостью с жаропонижающими, деконгестантами и другими симптоматическими средствами для лечения острого бронхита, а также антибиотиками.

Стоит отметить, что Ренгалин во всех проведенных исследованиях продемонстрировал высокий профиль безопасности — побочные эффекты отсутствовали у 100% пациентов, на фоне лечения не выявлено отклонений биохимических и общеклинических показателей крови и мочи [13-17]. А благодаря своим свойствам, сочетанию терапевтической эффективности с высокой безопасностью Ренгалин имеет высокий индекс эффективности при оценке врачами [13, 14, 16].

Особенности терапевтического действия Ренгалина в сочетании с его высокой безопасностью позволяют применять его при ОРВИ пациентам с бронхиальной астмой. Недавно опубликована статья с описанием опыта клинического применения Ренгалина в терапии остаточного, постинфекционного кашля при ОРВИ на фоне бронхиальной астмы (БА) [17]. Продемонстрирована высокая эффективность препарата, позволившая купировать кашель уже через 3 дня при приеме по 2 таблетки 3 раза в сутки.

Выводы

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что Ренгалин — комбинированный лекарственный препарат, позволяющий эффективно управлять кашлем вне зависимости от его вида, характера и фазы инфекционно-воспалительного процесса. Данная особенность препарата в первую очередь связана с воздействием его компонентов на различные патогенетические механизмы кашля.

Результаты клинических исследований свидетельствует о том, что сочетанный механизм действия Ренгалина при кашле на фоне ОРВИ позволяет реализовать как противокашлевой эффект, так и протуссивное действие, «оптимизируя» кашель. Прием Ренгалина позволяет быстро переводить сухой кашель во влажный, в дальнейшем обеспечивая его прекращение. Показана эффективность препарата в терапии постинфекционного кашля при ОРВИ на фоне бронхиальной астмы. Установлено, что Ренгалин снижает потребность в муколитических, отхаркивающих, жаропонижающих лекарственных средствах и способствует выздоровлению пациентов при ОРВИ с кашлем без развития вторичных бактериальных осложнений. Доказан высокий профиль безопасности препарата с отсутствием побочных эффектов у 100% пациентов, хорошей переносимостью. Еще одно достоинство Ренгалина — хорошая сочетаемость со всеми группами препаратов, применяемыми для лечения ОРВИ и сопутствующей патологии.

Проведенный обзор литературы позволяет сделать следующий вывод: комбинированный состав Ренгалина, обеспечивающий его эффективное и безопасное комплексное противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия, способствует предупреждению полипрагмазии, минимизируя лекарственную нагрузку на организм. А также делает терапию кашля удобной для врача и пациента, снижает стоимость лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. De Blasio F, Virchow J.C., Polverino M., et al. Cough management: a practical approach. Cough (London, England). 2011;7:7.
2. Balbani A.P.S. Cough: neurophysiology, methods of research, pharmacological therapy and phonoaudiology. Intern. Arch. Otorhinolaryngol. 2012;16(2):259-68.
3. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over the counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;11:CD001831.
4. Dugina J.L., Kheifets I.A., Zhavbert E.S., Sergeeva S.A., Epstein O.I. Assessment of efficacy of a novel antitussive drug in capsaicin-induced cough model in guinea pigs. BCPT Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. — Budapest, Hungary. June 26-29, 2011;30.
5. Чурин А.А., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Ермолаева Л.А., Федорова Е.П., Неупокоева О.В., Эпштейн О.И. Исследование противокашлевых свойств препарата ренгалин и его компонентов в модели кашля, вызванного аэрозольным введением капсаицина у морских свинок. XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2013;466-67.
6. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014;1:40-3.
7. Агафонов В.И., Бельский Ю.П., Дугина Ю.Л., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Экспериментальное исследование механизмов действия прогистама. Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2005;630-31.
8. Myslivetc M., Tarasov S., Khaitov M., Epstein O. Management of allergen-induced bronchial asthma and virus-induced asthma exacerbation using release-active rabbit polyclonal antibodies. 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmaclogy. Cape Town, South Africa. 2014;155(Suррl. 1):345.
9. Секирина М.А., Тарасов С.А., Горбунов Е.А. и др. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела. Матер. IX Всеросс. Конф. «Химия и медицина» с молод. науч. школой по орг. химии. Уфа, 2013. C. 108-9.
10. Бабахин А.А., Шершаков Н.Н., Шиловский И.П., Козьмин Л.Д., Хаитов М.Р. Терапевтическая эффективность ренгалина на экспериментальной модели аллергической бронхиальной астмы у мышей. XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2013;286-87.
11. Babakhin A., Shershakova N., Shilovskiy I., Kozmin L., Tarasov S., Sekirina M., Gorbunov E., Epstein O., Khaitov M. Efficacy of a mixture of release-active rabbit polyclonal antibodies to histamine, bradykanin and morphin in the treatment of mouse model of allergic asthma. World Allergy & Asthma Congress. Milan, Italy. June 22-26, 2013(Abstract 60).
12. Basbaum A.I., Bautista D.M., Scherrer G., Julius D. Cellular and Molecular Mechanisms of Pain. Cell. 2009;139(2):267-84.
13. Акопов А.Л.,Александрова Е.Б., Илькович М.М., Петров Д.В., Трофимов В.И. Ренгалин — новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных острыми респираторными инфекциями. Антибиотики и химиотерапия. 2015;60:19-26.
14. Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н., Пак Т.Е., Вальцерович Н.В., Жиглинская О.В., Камаев А.В., Лазарева С.Г., Лалэко С.Л., Мельникова И.М., Михайлова Е.В., Перминова О.А., Сабитов А.У., Спиваковский Ю.М. Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования. Антибиотики и химиотерапия. 2014;59(5-6):16-24.
15. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Козлова Л.А., Доровская Н.Л., Лысанова М.А., Киндякова Е.И., Чистякова Т.Г., Кузнецова Е.А. Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2014;Вып.14:95-9.
16. Игнатова Г.Л., Блинова Е.В., Антонов В.Н., Гребнева И.В., Родионова О.В. Острый бронхит: влияние схемы терапии на течение заболевания. РМЖ. 2016.
17. Распопина Н.А. Острая респираторновирусная инфекция: диагностика и выбор терапии (клиническое наблюдение с комментариями). Справочник поликлинического врача. 2016;2:4-10.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Экспериментально показано, что активные компоненты препарата — антитела к морфину, гистамину и брадикинину, модифицируют лиганд-рецепторное взаимодействие эндогенных регуляторов с соответствующими рецепторами: опиатными рецепторами, рецепторами гистамина и брадикинина. Совместное применение активных компонентов приводит к усилению противокашлевого эффекта.

Кроме противокашлевого действия, комбинированный препарат Ренгалин^® за счет входящих в него активных компонентов оказывает противовоспалительное, противоотечное, антиаллергическое, спазмолитическое (антитела к гистамину и брадикинину) и анальгезирующее (антитела к морфину) действие.

Комбинированный препарат Ренгалин^® путем модификации функциональной активности рецепторов гистамина и брадикинина избирательно снижает возбудимость кашлевого центра продолговатого мозга, тормозит центральные звенья кашлевого рефлекса. Угнетая центры болевой чувствительности в таламусе, блокирует передачу болевых импульсов к коре головного мозга. Ингибирует поток болевой импульсации с периферии вследствие уменьшения высвобождения тканевых и плазменных альгогенов (гистамина, брадикинина, простагландинов и др.). В отличие от наркотических анальгетиков не вызывает угнетения дыхания, лекарственной зависимости, не обладает наркогенным и снотворным действием.

Облегчает проявления острого фарингита, ларингита и бронхита, уменьшая бронхоспазм. Купирует системные и местные симптомы аллергических реакций за счет влияния на синтез и высвобождение гистамина и брадикинина из тучных клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ренгалин^® была продемонстрирована в рамках многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Ренгалин^® в лечении кашля, вызванного острыми вирусными заболеваниями дыхательных путей.

Противокашлевая эффективность препарата заключалась в уменьшении периода болезни, в течение которого пациента беспокоил кашель. Антитуссивный эффект препарата Ренгалин^® по общей продолжительности кашля был сопоставим с активностью препарата Коделак (р<0.025). Сроки полного купирования кашля (дневного и ночного) составили в среднем 7.2±1.0 суток (против 7.0±1.1 в группе препарата Коделак).

Эффективность применения препарата Ренгалин^® проявлялась в выраженном снижении интенсивности кашля, начиная с первых суток лечения. В итоге семи дней терапии выраженность кашля снизилась на -3.1±0.9 баллов (против -3.1±1.0 баллов в группе препарата Коделак, что было сопоставимо; р<0.05), составив к окончанию курса лечения 0.2±0.5 баллов в обеих группах. Противокашлевое действие препарата Ренгалин^® подтверждалось положительной динамикой числа кашлевых толчков на протяжении всего периода терапии (-10.7±14.5 в сутки; в группе препарата Коделак -8.4±11.0).

В итоге лечения непродуктивный сухой частый кашель, который у 44% больных нарушал их повседневную активность и сон, полностью излечился у 76% пациентов, у остальных участников исследования сохранился в виде единичного («остаточного кашля»).

Положительные изменения состояния пациентов с кашлем на фоне острой респираторной инфекции отразились на качестве их жизни и сна. Оценка с помощью опросника SF-36 показала улучшение и физического, и психологического компонентов здоровья через 7 дней лечения препаратом Ренгалин^® в среднем на 10%. Итоговая положительная динамика показателя качества сна за неделю, так же как и динамика суммарных оценок качества жизни на фоне лечения препаратом Ренгалин^®, была сопоставима с результатами приема препарата Коделак (р<0.025).

Мониторинг нежелательных явлений и лабораторных показателей подтвердил безопасность препарата Ренгалин^®. В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений при применении препарата. Одно нежелательное явление в виде умеренного увеличения числа эозинофилов, по мнению врача-исследователя, имело маловероятную связь с проводимой терапией.

Эффективность и безопасность препарата Ренгалин^® была продемонстрирована в рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования в параллельных группах эффективности и безопасности препарата Ренгалин^® в лечении кашля у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

В скобах указаны данные по выборке Per Protocol (PP).

Применение препарата Ренгалин^® в дополнение к базисной терапии в течение 4 недель привело к уменьшению тяжести кашля у значимо большего процента пациентов, по сравнению с группой плацебо, в которой пациенты лечились только препаратами базисной терапии. Доля пациентов, ответивших на лечение препаратом Ренгалин^®, составила 83.6 [85.7]% (против 72.6 [72.7]% в группе плацебо; р=0.0422 [p=0.0163]). Двукратное снижение тяжести кашля через 4 недели лечения отмечено у 42.2 [43.8]% пациентов группы препарата Ренгалин^® (против 32.7 [32.7]% в группе плацебо; р=0.1373 [p=0.0907]). Прием препарата Ренгалин^® в течение 4 недель значимо уменьшил влияние ХОБЛ на жизнь пациентов: суммарный балл САТ снизился на 3.3±4.2 [3.6±3.9] баллов (против 2.5±4.1 [2.5±4.2] в группе плацебо), разница между группами составила 0.79±4.16 [1.04±4.02] баллов (р=0.0870 [р=0.0416]).

Препарат Ренгалин^® не оказывал отрицательного влияния на показатели жизненно важных функций пациентов, в т.ч. ЧСС, ЧД, САД и ДАД. Число пациентов с НЯ, относящихся к различным кодам MedDRA, не имело значимых различий между двумя группами (группа препарата Ренгалин^®, группа плацебо). Частота распределения НЯ в зависимости от степени тяжести (p=1.00) и достоверности причинно-следственной связи с препаратом (p=1.00) также не различалась в двух группах. Не зарегистрировано ни одного НЯ с достоверной связью с исследуемым препаратом.

Не выявлено случаев взаимодействия препарата Ренгалин^® с препаратами базисной терапии ХОБЛ (м-холинолитиками, агонистами β₂-адренорецепторов короткого и длительного действия, ИГКС) и препаратами сопутствующей терапии, в т.ч. антагонистами рецепторов ангиотензина, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторам, диуретиками, агонистами имидазолиновых рецепторов, статинами, антиагрегантами, пероральными гипогликемическими препаратами, нитратами и нитратоподобными средствами, альфа-адреноблокаторами, корректорами нарушений мозгового кровообращения, ноотропными препаратами, комбинированными пероральными контрацептивами. Лечение хорошо переносилось пациентами и имело высокий процент комплаентности.

Данные доклинической безопасности

Доклинические исследования безопасности на половозрелых и неполовозрелых животных, включающие оценку токсичности при однократном и повторном введениях, генотоксичности, репродуктивной токсичности, а также аллергизирующих и местнораздражающих свойств, не выявили наличия у препарата Ренгалин^® токсичных или потенциально опасных для человека эффектов.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Релиз-активные антитела к брадикинину, гистамину и морфину в составе Ренгалина модифицируют активность лиганд-рецепторного взаимодействия с В1 и В2 рецепторами брадикинина, с Н1 гистаминовыми рецепторами и с опиатными рецепторами, оказывая регулирующее влияние на центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса:

релиз-активные антитела к брадикинину способствуют скорейшему разрешению или уменьшению или снижению воспаления в респираторном тракте и оказывают влияние на формирование кашлевого рефлекса за счет подавления синтеза и освобождения брадикинина и расслабления гладкой мускулатуры органов дыхания,

— релиз-активные антитела к гистамину влияют на гистамин-зависимую активацию гистаминовых рецепторов, уменьшают сосудистую проницаемость, гиперпродукцию слизи и снижают отек слизистой оболочки респираторного тракта,

— релиз-активные антитела к морфину регулируют активность кашлевого центра через опиоидные рецепторы (в частности, µ-рецепторы), оказывают угнетающее действие на болевой центр и периферическую болевую импульсацию, обеспечивая анальгезирующее действие (рисунок 1).

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Рисунок 1. Активные компоненты и фармакологические мишени Ренгалина.

Регулирующее влияние компонентов Ренгалина на конкретные рецепторы приводит к усилению противокашлевого эффекта при их комбинации в препарате.

Поскольку комплексное действие Ренгалина реализуется за счет комбинированного влияния его компонентов на основные патогенетические механизмы возникновения и поддержания кашля – центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса и воспаление в респираторном тракте – применение препарата эффективно в лечении любого вида кашля: сухого, влажного, остаточного. Благодаря регуляторному действию на уровне рецепторов, Ренгалин эффективен на любой стадии инфекционно-воспалительного процесса при острой респираторной инфекции (ОРИ): в продрому, острый период и стадию выздоровления. Ренгалин обладает способностью подавлять сухой кашель, связанный с гиперреактивностью рецепторов, а при наличии воспалительного процесса эффективно переводит непродуктивный кашель в продуктивный. Данная особенность действия Ренгалина позволяет решать разные терапевтические задачи при лечении пациентов с сухим/непродуктивным и влажным/продуктивным кашлем в течение всего периода ОРИ (рисунок 2).

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Рисунок 2. Особенности действия Ренгалина при разном характере кашля.

Ренгалин практически не имеет противопоказаний и разрешен к применению у детей с 3 лет при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся кашлем, в том числе и с бронхоспазмом — продуктивном и непродуктивном кашле при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), остром фарингите, ларингите, трахеите, бронхите, хроническом бронхите и других инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей.

Ренгалин производится как в таблетированной форме – в виде таблеток для рассасывания, так и в жидкой лекарственной форме (раствора для приема внутрь), специально разработанной для лечения кашля у детей. Препарат рекомендуется применять по 1-2 таблетке сублингвально или 1-2 чайной ложки (5-10 мл) 3 раза в сутки вне приёма пищи до выздоровления с возможностью увеличения кратности приема до 4-6 раз в сутки в зависимости от тяжести состояния пациента (рисунок 3).

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Рисунок 3. Схема приема Ренгалина.

При применении Ренгалина, в зависимости от выраженности кашля и тяжести состояния пациента рекомендуется дифференцированный, индивидуализированный подход к терапии. Так, в случае кратковременных эпизодов кашля, беспокоящих пациента, но не нарушающих его сон — по 1 таблетке (1 чайной ложке, 5 мл) 3 раза в день. В случае частого кашля, нарушающего привычную дневную активность пациента и его сон — по 2 таблетки (2 чайных ложки, 10 мл) 3 раза в день. В случае тяжелого, изнуряющего кашля, беспокоящего пациента и днем и ночью, первые 3 дня можно увеличить количество приемов до 6, назначая по 2 таблетки (2 чайных ложки, 10 мл) на прием, а затем перейти на схему по 2 таблетки (2 чайных ложки, 10 мл) 3 раза в день. Минимальная длительность курса приема — 3 дня и если кашель купировался, то прием можно завершить. Если кашель сохраняется, то прием Ренгалина продолжается до момента, когда кашель перестает беспокоить пациента.

Ренгалин делает комфортной терапию кашля при ОРИ и для врача, избавляя его от необходимости подбора и замены препарата в зависимости от типа кашля и фазы заболевания, и для пациента, ускоряя выздоровление, улучшая качество жизни и повышая приверженность к терапии. Применение Ренгалина позволяет избежать полипрагмазии в лечении кашля при ОРИ с минимизацией лекарственной нагрузки на организм и снижает стоимость лечения.

В многоцентровых рандомизированных исследованиях у детей и взрослых клинически доказано, что Ренгалин оказывает противокашлевое и «оптимизирующее кашель» действие — уменьшает его выраженность и продолжительность, ускоряет переход сухого кашля во влажный, способствуя его быстрому купированию, снижает риск бактериальных осложнений (рисунок 4).

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Рисунок 4. Клинически доказанные эффекты Ренгалина при ОРИ.

В статье «Ренгалин – новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных с острыми респираторными инфекциями» (А.Л. Акопов с соавт., 2015 г.) приведены данные клинического исследования, проведенного в 9 центрах РФ. В ходе исследования была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности Ренгалина и кодеинсодержащего препарата Коделак® в лечении кашля при ОРИ у взрослых. У всех участников исследования был сухой/непродуктивный кашель на фоне ОРИ (фарингита, ларингита, ларинготрахеита, трахеита, трахеобронхита, бронхита) продолжительностью от 12 часов и до 7 дней. Приведенные в статье результаты доказывают, что прогрессивное снижение интенсивности дневного и ночного кашля начинается уже с первого дня применения Ренгалина, а его противокашлевая активность сопоставима с Коделаком® (р<0,025). По окончанию 7-дневного курса приема Ренгалина тяжесть кашля уменьшилась почти на 100%. Непродуктивный/сухой частый кашель полностью излечился у 76% пациентов; у остальных пациентов группы Ренгалина сохранялся в виде «остаточного кашля» (однократные кратковременные эпизоды кашля в течение суток). При этом Ренгалин способствовал выздоровлению пациентов от кашля при ОРИ без развития вторичных бактериальных осложнений (бронхит, пневмония). Также на фоне приема Ренгалина отмечено улучшение качества жизни и ночного сна при 100%-ной приверженности пациентов к лечению. Ренгалин не вызывал угнетения дыхания, наркогенного или снотворного эффектов, хорошо переносился пациентами и сочетался с другими лекарственными средствами для терапии ОРИ и фоновой патологии. Ренгалин эффективен на протяжении всего периода инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях и позволяет получить противокашлевой (антитуссивный) эффект в начальном периоде острой респираторной инфекции и протуссивный («оптимизирующий кашель») эффект в последующем периоде заболевания. По оценке врачей Ренгалин иммет высокий индекс эффективности. Сделан вывод о том, что комбинированный состав Ренгалина и взаимодополняющее действие его компонентов позволяет достигнуть основной терапевтической цели при кашле на фоне ОРИ – излечения от кашля.

Доказана эффективность и безопасность применения Ренгалина и в лечении кашля при ОРИ у детей.

Н.А. Геппе, Е.Г.Кондюрина с соавт. в статье «Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования» (2014 г.) приводят результаты применения жидкой лекарственной формы Ренгалина в терапии кашля при ОРИ (ринит, фарингит, ларингит, ларинготрахеит, трахеит) в педиатрической практике. В 14 исследовательских центрах проведено сравнительное с Синекодом® рандомизированное клиническое исследование безопасности и эффективности Ренгалина в лечении кашля у детей в возрасте от 3 до 17 лет с клинически подтвержденной ОРИ (ринит, фарингит, ларингит, ларинготрахеит, трахеит) и сухим/непродуктивным кашлем продолжительностью от 12 часов до 3 суток. В ходе данного исследования доказано, что Ренгалин быстро уменьшает кашель, что способствует нормализации сна — через 3 дня доля пациентов группы Ренгалина со значимым улучшением/выздоровлением по результатам дневных оценок составила 90%, ночных — 88% (против 81 и 88% в группе Синекода, соответственно). Полное отсутствие ночного кашля наблюдалось уже через 3 дня от начала лечения Ренгалином у 52% пациентов против 34% в группе Синекода (р=0,0003). Доказано, что Ренгалин снижает потребность в дополнительной муколитической терапии — через 3 дня терапии Ренгалином Амброксол назначили 66% больным против 95% в группе Синекода (p<0,0001). Установлено, что, помимо кашля, Ренгалин оказывает влияние на выраженность других клинических проявлений ОРИ и предотвращает ее генерализацию. Выраженность противокашлевой активности Ренгалина при ОРИ с кашлевым синдромом была сопоставима с Синекодом. Наряду с бысоким уровнем безопасности, по оценке врачей, Ренгалин обладает высоким индексом эффективности.

В статье Ю.Л. Мизерницкого с соавт. «Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями» (сборник «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения», 2014 г.), приведены результаты сравнительного рандомизированного исследования эффективности и безопасности применения таблетированной лекарственной формы Ренгалина у детей от 3 до 10 лет. По сравнению с Синекодом®, Ренгалин способствовал более быстрому переходу непродуктивного сухого кашля в продуктивный влажный, начиная со 2-х суток терапии (р<0,05). Отмечен также положительный противовоспалительный эффект Ренгалина, что подтверждалось более быстрым снижением повышенной температуры тела, начиная со 2-х суток лечения (р<0,05). На фоне терапии Ренгалином не требовалось дополнительного назначения отхаркивающих или муколитических средств. При его применении не зарегистрировано случаев развития аллергических реакций, бактериальных осложнений, обострений сопутствующей хронической патологии. Комбинированный состав препарата Ренгалин позволяет эффективно контролировать кашель, несмотря на клинические различия его вариантов – эффективен в лечении как сухого, так и продуктивного влажного кашля при острых респираторных инфекциях, что обусловлено его воздействием его компонентов на различные патогенетические механизмы кашлевого синдрома.

В статье А.Б. Малахова «Ренгалин: новое решение проблемы кашля при острых респираторных инфекциях» приведены данные об особенностях механизма действия Ренгалина. Известно, что при ОРИ на первых этапах развития инфекционно-воспалительного процесса преобладает так называемое «сухое» воспаление с высокой возбудимостью кашлевых рецепторов, что клинически проявляется раздражающим, частым кашлем. В этом периоде заболевания эффект Ренгалина в большей степени опосредован воздействием на опиатные рецепторы. Стоит отметить, что при наличии кодеиноподобного действия Ренгалин лишен риска развития побочных эффектов, характерных для противокашлевых препаратов центрального действия – он не вызывает угнетения дыхания, лекарственной зависимости, не обладает наркотическим и снотворным действием. В дальнейшем, при преобладании в клинической картине ОРИ экссудативно-катарального воспаления становится более значимо регулирующее действие компонентов Ренгалина на брадикиновые и гистаминовые рецепторы. Это, дополнительно к противокашлевому, обеспечивает противовоспалительное, бронхолитическое действие, и, соответственно, уменьшение выраженности отека, нормализацию отхождения мокроты, что способствует быстрому купированию кашля.

В обзоре литературы по актуальным представлениям о патогенезе кашля при ОРИ «Новое решение проблемы выбора препарата для патогенетически обоснованной терапии кашля у детей» (Карпова Е.П., 2015 г.) рассмотрены современные подходы к терапии кашля на примере нового и инновационного по своей технологии производства лекарственного препарата Ренгалин. Приведены данные о результатах экспериментальных и клинических исследований, подтверждающие, что Ренгалин регулирует рефлекторный и воспалительных механизмы возникновения кашля при ОРИ. Благодаря комбинированному составу и модулирующему действию его компонентов на брадикининовые, гистаминовые и опиатные рецепторы, Ренгалин обладает противокашлевым, противовоспалительным и бронхолитическим действием и эффективен при любом кашле – сухом, влажном, остаточном – на всех стадиях инфекционно-воспалительного процесса. В статье сделан вывод, что Ренгалин имеет оптимальный набор свойств, необходимых для успешной борьбы с кашлем у детей. А доказано высокая эффективность и безопасность Ренгалина позволяют его рекомендовать к широкому использованию при ОРИ с кашлевым синдромом у детей.

Механизм действия Ренгалина расшифрован и доказан в ходе доклинических исследований в России и за рубежом.

Выраженное противокашлевое действие Ренгалина доказано на различных стандартных моделях кашля, включая капсаицин-индуцированную – значимую с точки зрения влияния препарата на хеморецепторы (С-волокна), реагирующие на воспалительные стимулы (например, брадикинин, гистамин), и индуцированную лимонной кислотой, в больше степени отражающей влияние препарата на механорецепторы (А-волокна), реагирующие на ирританты (например, мокроту). Опубликованные научные данные, включая результаты исследований Dugina J.L. с соавт. (2011), Чурина А.А. с соавт. (2013) («Assessment of efficacy of a novel antitussive drug in capsaicin-induced cough model in guinea pigs» и «Исследование противокашлевых свойств препарата ренгалин и его компонентов в модели кашля, вызванного аэрозольным введением капсаицина у морских свинок»), свидетельствуют о доказанном в ходе сравнительного слепого экспериментального исследования выраженном противокашлевом действии Ренгалина. Причем, выраженность эффекта Ренгалина не уступала и даже превосходила препарат сравнения бутамират цитрат.

В публикациях результатов исследований, выполненных в НИИ иммунологии (г. Москва) под руководством Шиловского И.П. и Хаитова М.Р., «Терапевтическая эффективность ренгалина на экспериментальной модели аллергической бронхиальной астмы у мышей» (Бабахин А.А. с соавт., 2013 г.), «Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела» (Секирина М.А. с соавт., 2013 г.) и «Management of allergen-induced bronchial asthma and virus-induced asthma exacerbation using release-active rabbit polyclonal antibodies» (Myslivetc M. с соавт., 2014 г.) приведены доказательства противовоспалительного и бронхолитического действия Ренгалина. При его применении уменьшалась выраженность воспаления в бронхах, снижалось количество альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в бронхиальных смывах, уменьшалась относительная эозинофилия и лимфоцитоз в периферической крови, а результаты гистоморфологической оценки общего воспаления в легких свидетельствовали о его снижении на 50% по сравнению с контрольной группой. Также Ренгалин уменьшает количество IgG в сыворотке крови и не вызывает повышение уровня IgE. Бронхолитическое действие препарата нашло подтверждение в экспериментальных условиях с использованием модели овальбумин-индуцированной бронхиальной астмы — применение Ренгалина способствует статистически достоверному снижению гиперреактивности бронхов сопоставимо с эффектами дексаметазона и дезлоратадина по сравнению с группой без лечения.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

РЕНГАЛИН

Регистрационный номер ЛСР – 006927/10

Торговое название

Ренгалин

Лекарственная форма

таблетки для рассасывания.

Состав (на 1 таблетку)

Активные вещества:

Антитела к брадикинину аффинно очищенные – 0,006 г*

Антитела к гистамину аффинно очищенные – 0,006 г*

Антитела к морфину аффинно очищенные – 0,006 г*

Вспомогательные вещества: изомальт 0,506 г, целлюлоза микрокристаллическая 0,0275 г, магния стеарат 0,0055 г, лимонная кислота безводная 0,005225 г, кремния диоксид коллоидный 0,00275 г, цикламат натрия 0,00275 г, сахарин натрия 0,000275 г.

* наносятся на изомальт в виде смеси трех активных водно-спиртовых разведений субстанции, разведенной соответственно в 100¹², 100³⁰, 100⁵⁰ раз.

Описание

Таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, с риской на одной плоской стороне, с цельными краями; от белого до почти белого цвета.

На плоской стороне с риской нанесена надпись MATERIA MEDICA, на другой плоской стороне нанесена надпись RENGALIN.

Фармакотерапевтическая группа

Другие противокашлевые препараты

Код АТХ R05DB

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Экспериментально показано, что компоненты препарата модифицируют активность лиганд-рецепторного взаимодействия эндогенных регуляторов с соответствующими рецепторами: антитела к морфину – с опиатными рецепторами; антитела к гистамину – с H1 гистаминовым рецепторами; антитела к брадикинину – с B1 рецепторами брадикинина; при этом совместное применение компонентов приводит к усилению противокашлевого эффекта.

Кроме противокашлевого действия, комплексный препарат за счет входящих в него компонентов оказывает противовоспалительное, противоотёчное, антиаллергическое, спазмолитическое (антитела к гистамину, антитела к брадикинину) и анальгезирующее действие (антитела к морфину).

Комплексный препарат Ренгалин за счет модификации гистамин-зависимой активации Н1–рецепторов и брадикинин-зависимой активации B2 – рецепторов избирательно снижает возбудимость кашлевого центра продолговатого мозга, тормозит центральные звенья кашлевого рефлекса. Угнетая центры болевой чувствительности в таламусе, блокирует передачу болевых импульсов к коре головного мозга. Ингибирует поток болевой импульсации с периферии вследствие уменьшения высвобождения тканевых и плазменных альгогенов (гистамина, брадикинина, простогландинов и др.). В отличие от наркотических анальгетиков не вызывает угнетения дыхания, лекарственной зависимости, не обладает наркогенным и снотворным действием.

Облегчает проявления острого фарингита, ларингита и бронхита, уменьшая бронхоспазм. Купирует системные и местные симптомы аллергических реакций за счет влияния на синтез и высвобождение гистамина и брадикинина из тучных клеток.

Фармакокинетика

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание сверхмалых доз антител в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики препарата Ренгалин.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения Ренгалина у беременных и в период грудного вскармливания не изучалась. При необходимости приема препарата следует учитывать соотношение риск/польза.

Способ применения и дозы

Внутрь. На один приём — 1 таблетку (держать во рту до полного растворения). Применять по 1-2 таблетке 3 раза в сутки вне приёма пищи. В зависимости от тяжести состояния в первые три дня частота приёма может быть увеличена до 4-6 раз в сутки.

Побочное действие

Возможны реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

Передозировка

При случайной передозировке возможны диспепсические явления, обусловленные входящими в состав препарата наполнителями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Случаев несовместимости с другими лекарственными средствами до настоящего времени не зарегистрировано.

Особые указания

Ренгалин не оказывает влияния на способность управления транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Наименование, адрес производителя лекарственного препарата/организации, принимающей претензии

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ»; Россия, 127473, г. Москва, 3-й Самотечный пер., д. 9. Тел./факс: (495) 684-43-33.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

РЕНГАЛИН

Торговое название

Ренгалин

Лекарственная форма

раствор для приема внутрь

Состав (на 100 мл) раствора для приема внутрь

Активные вещества:

Антитела к брадикинину аффинно очищенные 0,12 г*

Антитела к гистамину аффинно очищенные 0,12 г*

Антитела к морфину аффинно очищенные 0,12 г*

* вводятся в виде смеси трех активных водных разведений субстанции, разведенной соответственно в 100¹², 100³⁰, 100⁵⁰ раз.

Вспомогательные вещества: мальтитол 6,0 г, глицерол 3,0 г, сорбат калия 0,165 г, лимонная кислота безводная 0,02 г, вода очищенная до 100 мл.

Описание

Бесцветная или почти бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Другие противокашлевые препараты.

Код АТХ: R05DB

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Экспериментально показано, что компоненты препарата модифицируют активность лиганд-рецепторного взаимодействия эндогенных регуляторов с соответствующими рецепторами: антитела к морфину (компонент препарата) модифицируют активность лиганд-рецепторного взаимодействия эндогенных регуляторов с опиатными рецепторами; антитела к гистамину – с Н1 гистаминовыми рецепторами; антитела к брадикинину – с рецепторами брадикинина; при этом совместное применение компонентов приводит к усилению противокашлевого эффекта.

Кроме противокашлевого действия, комплексный препарат за счет входящих в него компонентов оказывает противовоспалительное, противоотёчное, антиаллергическое, спазмолитическое (антитела к гистамину, антитела к брадикинину) и анальгезирующее действие (антитела к морфину).

Комплексный препарат Ренгалин за счет модификации гистамин-зависимой активации Н1-рецепторов брадикинин-зависимой активации В1 и В2-рецепторов избирательно снижает возбудимость кашлевого центра продолговатого мозга, тормозит центральные звенья кашлевого рефлекса. Угнетая центры болевой чувствительности в таламусе, блокирует передачу болевых импульсов к коре головного мозга. Ингибирует поток болевой импульсации с периферии вследствие уменьшения высвобождения тканевых и плазменных альгогенов (гистамина, брадикинина, простагландинов и др.). В отличие от наркотических анальгетиков не вызывает угнетения дыхания, лекарственной зависимости, не обладает наркогенным и снотворным действием.

Облегчает проявления острого фарингита, ларингита и бронхита, уменьшая бронхоспазм. Купирует системные и местные симптомы аллергических реакций за счет влияния на синтез и высвобождение гистамина и брадикинина из тучных клеток.

Фармакокинетика

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание сверхмалых доз антител в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики препарата Ренгалин.

Показания к применению

Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся кашлем и бронхоспазмом. Продуктивный и непродуктивный кашель при гриппе и ОРВИ, остром фарингите, ларинготрахеите, остром обструктивном ларингите, хроническом бронхите и других инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей.

Противопоказания

Детский возраст до 3-х лет.

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Наследственная непереносимость фруктозы (вследствие наличия в составе мальтитола).

С осторожностью: сахарный диабет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения Ренгалина у беременных и в период грудного вскармливания не изучалась. При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Соотношение польза/риск определяется лечащим врачом.

Способ применения и дозы

Внутрь. На один прием – 1-2 чайных ложки (5-10 мл) – вне приема пищи. Желательно держать раствор во рту перед проглатыванием для максимального эффекта препарата.

Применять по 1-2 чайных ложки 3 раза в сутки. В зависимости от тяжести состояния в первые три дня частота приёма может быть увеличена до 4-6 раз в сутки.

Длительность терапии зависит от тяжести заболевания и определяется лечащим врачом.

Побочное действие

Возможны реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата. Если указанные побочные эффекты усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

При случайной передозировке возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), обусловленные входящими в состав препарата наполнителями (мальтитол, глицерол).

Лечение – симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В ходе проведенных клинических исследований не было получено данных о взаимодействии препарата Ренгалин с лекарственными средствами, применявшимися в качестве сопутствующей терапии.

Особые указания

Больным сахарным диабетом следует помнить, что каждая чайная ложка (5 мл) препарата содержит 0,3 г мальтитола, что соответствует 0,02 хлебным единицам (ХЕ). Для метаболизма мальтитола необходим инсулин, хотя благодаря медленному гидролизу и всасыванию в желудочно-кишечном тракте потребность в инсулине мала. Энергетическая ценность мальтитола 10 кДж или 2,4 ккал/г, что существенно меньше, чем у сахарозы. Энергетическая ценность одной чайной ложки препарата составляет приблизительно 5,7 кДж (1,37 ккал).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не изучалось.

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь.

По 100 мл во флаконы из стекла марки ОС или окрашенного стекла, укупоренные крышками с контролем первого вскрытия, с капельницей из полиэтилена. Каждый флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Наименование, адрес производителя лекарственного препарата/организации, принимающей претензии

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ»; Россия, 127473, г. Москва, 3-й Самотечный пер., д. 9. Тел./факс: (495) 684-43-33.

Адрес места производства лекарственного препарата

Россия, 454139, г. Челябинск, ул. Бугурусланская, д. 54.

Острый бронхит: влияние схемы терапии на течение заболевания (Г.Л. Игнатова, Е.В. Блинова, В.Н. Антонов, И.В. Гребнева, О.В. Родионова, 2016 г., опубликовано в журнале «РМЖ»).

Новое решение проблемы выбора препарата для патогенетически обоснованной терапии кашля у детей (Е.П.Карпова, 2015 г., опубликовано в журнале «Вопросы практической педиатрии»).

Современный подход к решению проблемы кашля при острых респираторных инфекциях у детей (Б.М.Блохин, 2016 г., опубликовано в журнале «Вопросы современной педиатрии»).

Ренгалин – новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных с острыми респираторными инфекциями» (А.Л. Акопов и соавт., 2015 г.) .

Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования» (Н.А. Геппе, Е.Г.Кондюрина и соавт., 2014 г.)

Современная парадигма ведения пациентов с кашлем» (Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельникова, 2016 г., опубликовано в журнале «Медицинский совет»)

Сравнительная эффективность терапии инфекционного и постинфекционного кашля при острых респираторных инфекциях у взрослых» (М.В. Вершинина, А.А. Хоменя, Г.И. Нечаева, 2016 г., опубликовано в журнале «РМЖ»)

Кашель — один из наиболее частых симптомов заболеваний респираторного тракта, вызывает дискомфорт у детей и тревогу их родителей. В большинстве случаев причиной острого кашля в детском возрасте являются респираторные инфекции вирусной этиологии [1–3]. В первые дни заболевания сухой, непродуктивный кашель может быть болезненным, навязчивым, нарушать дневную активность и сон больного ребенка. Несмотря на разнообразие лекарственных средств для лечения кашля, терапия этого симптома представляет определенные трудности.

Лечение кашля прежде всего состоит в ликвидации его причины [1, 4]. Но в случае острой респираторной инфекции (ОРИ), причиной которых являются вирусы, проведение этиотропной терапии затруднено ввиду отсутствия противовирусных препаратов целенаправленного действия. Выбор лекарственного препарата для патогенетической и симптоматической терапии кашля зависит от его характера и интенсивности, а также от возраста ребенка. Современные подходы в лечении кашля складываются из мероприятий по улучшению дренажной функции бронхов и восстановлению адекватного мукоцилиарного клиренса [1, 5, 6].

При наличии сухого мучительного кашля возникает необходимость в назначении противокашлевых средств — препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс [1, 7–10]. С этой целью применяют ненаркотические препараты центрального действия, среди которых предпочтение отдают наиболее безопасным лекарственным средствам [11]. Тем не менее длительность их применения ограничивается тремя-четырьмя днями, так как через это время кашель, как правило, трансформируется во влажный и возникает потребность в дополнительном назначении препаратов, улучшающих эластичность мокроты и облегчающих ее отделение.

Решение данной проблемы возможно в случае применения лекарственных средств, оказывающих сочетанное воздействие и на сухой, и на влажный кашель. Таким средством является комплексный препарат Ренгалин производства ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия). Активные компоненты препарата Ренгалин — поликлональные, аффинно очищенные антитела к брадикинину, гистамину и морфину в виде технологически обработанных (потенцированных) сверхвысоких разведений, которые оказывают влияние на различные патогенетические звенья кашлевого рефлекса [12, 13]. Препарат обладает релиз-активностью, которая высвобождается в результате технологической обработки исходных антител. Полученные разведения антител не блокируют активность своих мишеней, а модифицируют ее, оказывая непосредственное воздействие на молекулы-мишени и связанные с ними биологические эффекты. Препарат оказывает влияние на центральное и периферическое звенья кашлевого рефлекса, а также на воспаление и бронхиальную обструкцию, обладает анальгезирующим и антиаллергическим действием.

Модулирующее влияние релиз-активных (РА) антител к морфину на лиганд-рецепторное взаимодействие эндогенных опиатов с опиатными рецепторами реализуется в снижении возбудимости кашлевого центра (в продолговатом мозге) и периферических ирритантных рецепторов в дыхательных путях. В отличие от наркотических анальгетиков данный компонент препарата не вызывает угнетения дыхания, привыкания, лекарственной зависимости, не обладает наркогенным и снотворным действием. При развитии воспалительного процесса в респираторном тракте действие РА-антител к гистамину на Н₁— и Н₄-гистаминовые рецепторы приводит к снижению выраженности сосудистых реакций и воспаления. Модифицирующее влияние РА-антител к брадикинину на В₂-рецепторы брадикинина проявляется в бронхолитическом эффекте.

Помимо противокашлевого, противовоспалительного и бронхолитического действия препарат проявляет противоотечную, антиаллергическую и анальгезирующую активность. Комбинация трех компонентов Ренгалина обеспечивает терапевтическую активность за счет влияния на центральные и периферические патогенетические звенья кашлевого рефлекса. Сочетанное действие компонентов препарата приводит к усилению противокашлевого эффекта. Препарат не обладает непосредственным отхаркивающим и муколитическим эффектами, однако за счет бронхолитического и противоотечного действия облегчает отхождение мокроты, то есть проявляет протуссивную активность. Таким образом, Ренгалин, воздействуя на различные патогенетические звенья кашлевого рефлекса, используется в лечении и сухого (непродуктивного), и влажного (продуктивного) кашля [12, 14–16].

Ранее были опубликованы промежуточные результаты исследования новой жидкой лекарственной формы Ренгалина — раствор для приема внутрь, специально разработанной для детей [17]. В данной публикации представлены данные завершившегося клинического исследования.

Цель исследования

Главной целью настоящего клинического исследования являлась оценка эффективности и безопасности жидкой лекарственной формы Ренгалина в лечении кашля при ОРИ верхних дыхательных путей у детей. Вторичной целью была оценка сопоставимости противокашлевого эффекта препаратов Ренгалин (антитела к брадикинину аффинно очищенные, антитела к гистамину аффинно очищенные, антитела к морфину аффинно очищенные) производства ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) и Синекод (бутамират) производства Novartis Consumer Health (Швейцария), в первые три дня заболевания. Кроме того, в ходе исследования оценивалось влияние данных препаратов на длительность непродуктивного кашля и сроки появления продуктивного кашля.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведено рандомизированное параллельно-групповое открытое сравнительное проспективное многоцентровое клиническое исследование. Все родители/усыновители пациентов, а также участники в возрасте 14 лет и старше были ознакомлены с информацией об исследовании и подписывали соответствующую для родителей/усыновителей и для детей в возрасте 14 лет и старше форму информированного согласия. Исследование проводилось в 15 клинических центрах, расположенных в разных городах России, в том числе в Москве, Санкт-Петербурге, Ярославле, Перми, Саратове, Екатеринбурге, Новосибирске в период с августа 2013 г. по март 2015 г.

Участники, соответствующие критериям включения/невключения, были рандомизированы в две группы: 1-ю — группу исследуемой терапии (Ренгалин) и 2-ю — группу терапии сравнения (Синекод). Рандомизация проводилась с помощью генератора случайных чисел, исходя из соотношения исследуемых групп 1:1. По завершении трехдневной терапии пациенты 1-й группы продолжали прием Ренгалина, но доза препарата была в 2 раза меньше, чем начальная (по 1 мерной ложке 3 раза в день). Пациентам 2-й группы отменяли прием Синекода, сироп 1,5 мг/мл, поскольку рекомендуемая длительность его применения не должна превышать 3–4 дня. Начиная с четвертого дня пациентам обеих групп при наличии показаний (кашель с отделением вязкой мокроты) врач назначал муколитик Лазолван (амброксол) производства Boehringer Ingelheim International (Германия), сироп 15 мг/5 мл, в возрастной дозировке. Наблюдение за пациентами продолжалось еще в течение 3 дней, общая продолжительность лечения и наблюдения составила до 8 суток. Пациенты трижды осматривались врачом — на 1-й (визит 1), 4-й (визит 2) и 8-й (визит 3) дни. В течение 7 суток родитель/усыновитель пациента и/или пациент старше 14 лет вели дневник, заполняли размещенную в нем «Шкалу тяжести кашля», регистрировали число эпизодов дневного и ночного кашля, описывали характер кашля (сухой/непродуктивный или влажный/продуктивный), результаты измерения температуры тела утром и вечером.

Исходно и по завершении терапии оценивались общеклинические и биохимические анализы крови и мочи.

Критерии соответствия. Критериями включения амбулаторных пациентов в исследование были клинические симптомы ОРИ верхних дыхательных путей — острого фарингита, ларингита, ларинготрахеита, трахеита. Выраженность непродуктивного кашля, которую оценивали в баллах по специализированной «Шкале тяжести кашля» (табл. 1) [4, 18], должна была составлять 4 балла и более (частый, болезненный кашель, оказывающий влияние на повседневную активность ребенка либо нарушающий ночной сон), продолжительность кашля — от 12 часов до 3 дней, что являлось показанием для назначения противокашлевой терапии.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Пациент не включался в исследование, если у него отмечался влажный/продуктивный кашель; ОРИ нижних дыхательных путей, бронхообструктивный синдром, острая дыхательная недостаточность; подозрение на бактериальную инфекцию; обострение/декомпенсация хронических заболеваний, включая хронические заболевания органов дыхания. Кроме того, критериями невключения были наличие в анамнезе воспалительных, дегенеративных, демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, полиневропатии, эпилепсии, злокачественных новообразований, сахарного диабета, наследственной непереносимости фруктозы (вследствие наличия в составе исследуемого препарата мальтитола), аллергии/непереносимости любого из компонентов лекарственных препаратов, используемых в лечении; курение, употребление родителями/усыновителями/пациентом наркотиков, алкоголя, беременность/нежелание соблюдать методы контрацепции сексуально активными пациентами, психические заболевания пациента/родителей/усыновителей, участие в других клинических исследованиях в течение 3 предшествующих месяцев.

В процессе лечения пациентам разрешался прием препаратов для симптоматической терапии ОРИ верхних дыхательных путей, включая жаропонижающие, противовирусные препараты, витамины, сосудосуживающие капли в нос, при необходимости врачи назначали дезинтоксикационную терапию и антибактериальные средства (в случае развития бактериальных осложнений), допускалось применение других лекарственных препаратов, которые не входили в список запрещенных препаратов. К запрещенным препаратам в исследовании были отнесены противокашлевые, антигистаминные, бронхолитические, отхаркивающие препараты, глюкокортикостероиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, а также средства, влияющие на рвотный рефлекс, на активность кашлевого центра в центральной нервной системе; лекарства, содержащие Н₁-гистаминоблокаторы. При этом за 1 месяц до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования (с момента подписания информированного согласия и начала скрининга) не разрешалась любая терапия, способная повлиять на выраженность кашля у пациента.

Первичными конечными точками исследования являлись улучшение или полное исчезновение кашля. Критерием улучшения считалось снижение баллов по шкале тяжести кашля до 2 баллов днем и 1 балла ночью, критерием выздоровления — полное отсутствие кашля в течение суток. Кроме того, оценивались длительность сухого/непродуктивного кашля и сроки появления первых эпизодов продуктивного кашля, а также общая продолжительность кашля. Дополнительно определяли динамику выраженности катарального синдрома, долю пациентов с генерализацией респираторной инфекции и бактериальными осложнениями, степень удовлетворенности препаратом лечащими врачами.

Методы регистрации результатов лечения. Для определения выраженности кашля применяли специализированную шкалу оценки его тяжести (табл. 1). Родители/усыновители или сами пациенты старше 14 лет регистрировали в дневнике пациента число эпизодов дневного и ночного кашля, описывали характер кашля (сухой/непродуктивный или влажный/продуктивный), результаты измерения температуры тела утром и вечером. Выраженность других симптомов ОРИ оценивалась по 4-балльной шкале, где 0 — отсутствие симптома, 1 — легкая, 2 — средняя, 3 — тяжелая степень. Оценка эффективности лечения проводилась на основании индекса эффективности шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale — Efficiency Index, CGI-EI), отражающего терапевтическую эффективность и частоту побочных эффектов проводимой терапии.

Этическая экспертиза. Исследование проводилось согласно полученному разрешению МЗ РФ № 524 от 20.11.2012 и № 467569–20–1 от 17.12.2014 г. на его продление и было одобрено локальными этическими комитетами медицинских центров, на базе которых проводилось исследование.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Оценка размера выборки для анализа эффективности проводилась с учетом дизайна Non-Inferiority (эффект препарата сравнения значимо превосходит эффект тестируемого препарата) с использованием нулевой гипотезы (H₀): Ef_compare – Ef_test ≥ δ (эффект препарата сравнения клинически значимо превосходит эффект тестируемого препарата), альтернативной гипотезы (H_А): Ef_compare – Ef_test < δ (эффект тестируемого препарата клинически незначимо отличается от эффекта препарата сравнения). Величина клинически значимого различия (margin) эффектов двух препаратов «δ» принималась равной 10% (то есть предполагалось, что эффект Ренгалина сопоставим с эффектом Синекода, если эффект тестируемого препарата не хуже эффекта контрольного препарата более чем на 10%). Мощность статистических критериев «P = (1 – β)» принималась равной 80% (вероятность корректного отвержения нулевой гипотезы равна 0,8). Вероятность ошибки первого рода «α» допускалась менее 5% (вероятность ошибочного принятия альтернативной гипотезы — менее 0,05). Используемые статистические критерии являлись двухсторонними в силу отсутствия апостериорной информации о превосходстве эффекта одного препарата над другим. Расчет размера совокупной выборки проведен исходя из предположений об ожидаемых эффектах по первому основному критерию эффективности.

Методы статистического анализа данных

Эффективность терапии Ренгалином в первые три дня сравнивалась с эффектами противокашлевого препарата центрального действия Синекод с использованием анализа Non-inferiority (отсутствие клинически значимого превосходства препарата сравнения Синекод над тестируемым препаратом Ренгалин). Дополнительно сравнивалась эффективность двух схем лечения в течение семи дней, а также проводился анализ на превосходство (анализ Superiority) после трех и семи дней лечения. Обработка данных и все статистические расчеты по данному протоколу производились с использованием статистического пакета SAS-9.4. На основании данных пациентов, включенных в соответствии со всеми критериями включения/невключения, рандомизированных и получивших хотя бы одну дозу исследуемых препаратов, проводили ITT-анализ эффективности (ITT-анализ). В PP-анализ эффективности включили данные всех пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии со всеми процедурами протокола (РР-анализ). Для оценки различий непрерывных переменных, полученных в двух разных группах, использовался t-критерий Стьюдента (t-test) для независимых выборок; для сравнения пропорций в группах — метод анализа сопоставимости для пропорций, основанный на Z-статистике; применялись стандартные методы частотного анализа: критерий χ² и модификация Cochran-Mantel-Haenszel критерия χ² для множественных сравнений (CMH χ²); однофакторный дисперсионный анализ для повторных измерений (One-way Repeated Measures ANOVA).

Результаты исследования

Характеристика участников исследования

Всего подписали информированное согласие и были включены в исследование 332 пациента. Однако в ходе исследования было выявлено, что 6 пациентов (по 3 из каждой группы) были включены в исследование ошибочно, так как не соответствовали критериям включения. Досрочно завершили участие в исследовании еще 30 пациентов (n = 8 в группе Ренгалина и n = 22 в группе Синекода), их данные были исключены из анализа эффективности по разным причинам: в группе Ренгалина — невозможности следовать требованиям протокола (n = 1), необходимости назначения запрещенных препаратов (n = 3), нежелательного явления, требующего отмены препарата (n = 1), серьезного отклонения от протокола — прием менее 75% дозы исследуемого препарата (n = 3); в группе Синекода — из-за невозможности следовать требованиям протокола (n = 5), необходимости назначения запрещенных препаратов (n = 2), желания родителей досрочно завершить участие в исследовании (n = 2), нарушения комплаентности — прием менее 75% дозы исследуемого препарата (n = 13). Таким образом, ITT-анализ эффективности проводили на основании данных 326 пациентов (161 пациент группы Ренгалина и 165 — из группы Синекода), выборку для РР-анализа составили 296 пациентов, в том числе 153 — группы Ренгалина и 143 — группы Синекода (результаты РР-анализа приведены в квадратных скобках).

Возрастная структура участников исследования в двух группах была сопоставима, средний возраст составил 9,6 ± 4,1 года. Клиническая картина заболевания у всех детей характеризовалась симптомами, типичными для острого инфекционного процесса верхних отделов респираторного тракта — острого фарингита, ларингита, трахеита или ларинготрахеита. Основным проявлением заболевания был сухой/непродуктивный кашель, средняя продолжительность которого на момент скрининга в группах Ренгалина и Синекода была одинаковой — 1,3 ± 0,5 суток. Средние значения исходной выраженности кашля также были равными и составили 5,7 ± 1,3 и 5,7 ± 1,2 балла. Как показал статистический анализ, длительность и выраженность непродуктивного кашля, тяжесть других клинических проявлений ОРИ у пациентов в группах Ренгалина и Синекода исходно были сопоставимы. По частоте сопутствующих заболеваний и применения препаратов сопутствующей терапии группы также значимо не различались.

Основные результаты исследования

Оценка эффективности

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что лечение Ренгалином оказывало быстрое положительное влияние на кашель и было сопоставимо с эффектами Синекода (табл. 2). Значимое улучшение или полное купирование кашля уже по окончании трех дней терапии Ренгалином было отмечено у 65% [68%] пациентов (против 54% [53%] детей, лечившихся три дня Синекодом). Результаты терапии Ренгалином были не только достоверно сопоставимы с противокашлевой активностью Синекода (z = 4,0; р < 0,0001), но и значимо ее превосходили (р = 0,0122).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

На 7-й день лечения Ренгалином кашель как днем, так и ночью был минимальным или полностью отсутствовал у большинства детей группы (96% [97%]), в группе сравнения аналогичный показатель составил 88% [88%] пациентов (z = 5,8; р < 0,0001 [z = 6,1; р < 0,0001]). Дополнительный анализ показал, что эффективность терапии в группе Ренгалина, пациенты которой завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом (РР-выборка), была не только сопоставимой, но и значимо превосходила результаты лечения в группе сравнения (точный критерий Фишера, р = 0,0067).

Среди пациентов, принимавших Ренгалин, непродуктивный кашель не трансформировался во влажный, а полностью купировался либо переходил в «остаточный» у 52% [53%] против 17% [14%] в группе Синекода (p < 0,0001 [p < 0,0001]).

Анализ средних значений общей продолжительности кашля при ОРИ верхних дыхательных путей продемонстрировал схожие результаты лечения. Было показано, что общая продолжительность кашля в группах Ренгалина и Синекода составила 5,8 ± 0,1 [5,8 ± 0,1] и 5,8 ± 0,1 [5,9 ± 0,1] дня (z = 9,6; p < 0,0001 [z = 11,5; p < 0,0001]). Полученные данные подтверждают, что количество потребовавшихся для излечения от кашля дней составило в среднем около 6 и было значимо сопоставимо в обеих группах. Таким образом, результаты анализа по первичным конечным точкам доказывают, что Ренгалин в жидкой лекарственной форме эффективен в лечении кашля у детей с ОРИ, а его противокашлевая активность не только сопоставима с препаратом Синекод, но и значимо превосходит эффекты препарата сравнения.

В соответствии с запланированным алгоритмом лечения через 3 дня от начала терапии дополнительное назначение амброксола (Лазолван) потребовалось менее половине пациентов, принимавших Ренгалин (48% [47%]), в то время как после 3 дней приема Синекода амброксол был назначен подавляющему большинству (83% [86%]) детей. Таким образом, применение Ренгалина у детей с ОРИ способствовало эффективному лечению непродуктивного кашля и трансформации сухого кашля в остаточный кашель без образования вязкой мокроты, требующей назначения муколитиков. Полученные результаты подтверждались данными статистического анализа на сопоставимость двух схем терапии (z = 9,2; p < 0,0001 [z = 9,9; p < 0,001]) и превосходство 3 дней лечения Ренгалином над Синекодом (p < 0,0001 [p < 0,001]).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

На рис. 1 и 2 представлена динамика тяжести кашля в течение дня и ночи за время участия в исследовании. Сравнение показателей тяжести дневного кашля с помощью математической модели «площадь под кривой» показало, что суммарно за все 7 дней лечения выраженность кашля у детей группы Ренгалина (13,1 ± 3,4 [13,0 ± 3,3] баллы × дни) была не только значимо сопоставима с аналогичным параметром у пациентов группы Синекода (13,7 ± 4,0 [13,8 ± 3,7] баллы × дни) (t = 4,8; p < 0,0001 [t = 5,4; p < 0,0001]), но и превосходила результаты лечения препаратом сравнения с последовательной заменой на Лазолван (t = 2,08; p = 0,04). Статистический анализ суммарных показателей тяжести ночного кашля также показал достоверную сопоставимость данных в двух группах терапии (t = 2,8; p = 0,005 [t = 3,6; p < 0,0004]. Результаты дополнительного теста в PP-подвыборке на «превосходство» показали значимые результаты по данным и параметрического (t = 2,1; p = 0,04), и непараметрического (χ² = 4,7; p = 0,03) методов, что подтверждало значимое преимущество 7-дневной схемы терапии с применением Ренгалина (в виде монотерапии в течение 7 дней либо в комбинации с Лазолваном с 4-го по 7-й дни), по сравнению с последовательным назначением Синекода (3 дня) и Лазолвана (4 дня).

На фоне проводимой терапии выраженность катарального синдрома (заложенность и выделения из носа, чихание, боль в горле, кашель) у пациентов обеих групп постепенно снижалась. Так, через 3 дня лечения состояние большинства пациентов характеризовалось незначительной представленностью респираторных симптомов. Суммарная тяжесть явлений катара дыхательных путей в группе Ренгалина через 3 дня лечения была 3,3 ± 1,9 [3,3 ± 1,9] балла, в группе Синекода — 3,4 ± 1,7 [3,4 ± 1,7] балла. По окончании 7-дневного курса терапии респираторная симптоматика была минимально выражена у отдельных пациентов, составляя 0,7 ± 0,9 [0,6 ± 0,8] балла в группе Ренгалина и 0,9 ± 1,0 [0,9 ± 1,0] балла в группе Синекода. Результаты статистического анализа свидетельствовали о том, что обе схемы лечения (1-я — монотерапия Ренгалином в течение 7 дней или в сочетании с Лазолваном; 2-я — последовательный прием Синекода и Лазолвана) одинаково воздействуют на выраженность катаральных симптомов.

Несмотря на позитивные сдвиги в лечении кашля у 2 (1%) пациентов группы Синекода было выявлено ухудшение течения ОРИ с появлением симптомов со стороны нижних дыхательных путей (пневмония, n = 1 и бронхит, n = 1) на 4-й день участия в исследовании. Применение в этих случаях препарата, подавляющего кашлевой рефлекс, по-видимому, способствовало задержке эвакуации воспалительного экссудата и дальнейшему распространению инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте. Среди пациентов, получавших Ренгалин, случаев генерализации респираторной инфекции не было зарегистрировано. Анализ сопоставимости для пропорций, основанный на z-статистике, показал, что обе группы (выборки ITT и РР) не отличались по числу пациентов с развитием симптомов со стороны нижних дыхательных путей в течение периода заболевания (z = 13,2; p < 0,0001 [z = 11,6; p < 0,0001]).

По оценкам врачей применение препарата Ренгалин приводило к значительному либо явному улучшению состояния и уменьшению тяжести кашля при ОРИ верхних дыхательных путей у детей. Индекс эффективности (соотношение терапевтических и побочных эффектов) составил 3,0 ± 0,6 [3,1 ± 0,5] в группе Ренгалина против 2,8 ± 0,6 [2,8 ± 0,6] в группе Синекода; через 7 дней лечения — 3,8 ± 0,6 [3,8 ± 0,5] и 3,5 ± 0,6 [3,5 ± 0,6] соответственно (рис. 3). О более высокой эффективности лечения в группе Ренгалина по сравнению с группой сравнения свидетельствовали результаты статистического анализа Краскела–Уоллеса: по окончании 3 дней — р = 0,0002 [р < 0,0001], через 7 дней лечения — р = 0,0003 [р = 0,0002]. Таким образом, по оценкам врачей-исследователей, применение Ренгалина для лечения кашля на фоне ОРИ (в виде монотерапии или в сочетании с Лазолваном) более эффективно и безопасно, чем последовательная комбинация двух препаратов (Синекода и Лазолвана).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Оценка безопасности

Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) и лабораторных показателей в ходе исследования показал, что жидкая лекарственная форма Ренгалина (раствор для приема внутрь) — безопасный препарат для лечения кашля у детей с ОРИ верхних дыхательных путей. Всего в течение периода лечения и наблюдения было зарегистрировано 9 случаев НЯ у 6 (3,7%) пациентов группы Ренгалина и 4 НЯ у 4 (2,4%) участников исследования группы Синекода. Частотный анализ показал достоверную сопоставимость между количеством пациентов с НЯ (z = 4,2; p < 0,0001) и частотой НЯ в обеих группах.

По мнению врачей-исследователей, все зарегистрированные в обеих группах НЯ не имели определенной (достоверной) связи с исследуемой терапией; в 4 случаях НЯ в группе Ренгалина и в 2 случаях НЯ в группе Синекода связь с исследуемой терапией отсутствовала; в остальных случаях она была маловероятной/вероятной или возможной. Среди зарегистрированных в группе Ренгалина были отмечены следующие НЯ: инфекционное заболевание (ветряная оспа; n = 1), болезни органов дыхания, грудной клетки и средостения (n = 2; в том числе усиление кашля у ребенка с хроническим аденоидитом, n = 1; острый фаринготонзиллит, n = 1); отклонения от нормы, выявленные при лабораторных исследованиях (в том числе повышение уровня АЛТ у пациента с острым фаринготонзиллитом, n = 1; повышение билирубина в крови, n = 1; повышение числа нейтрофилов (n = 1) и повышение скорости оседания эритроцитов (n = 1) у пациента с ветряной оспой; наличие белка в моче, n = 2). В группе Синекода все 4 НЯ относились с болезням органов дыхания, грудной клетки и средостения (в том числе пневмония, n = 1; бронхит, n = 1; усиление кашля, n = 2 при отсутствии ранее выявленных заболеваний).

Сочетанное использование Ренга­лина с противовирусными и иммуномодулирующими препаратами, антипиретиками и деконгестантами, местными антисептиками и муколитиком амброксолом не приводило к развитию реакций фармакологической несовместимости, антагонистическому или взаимоусиливающему действию.

Обсуждение

Полученные в ходе исследования результаты по эффективности Ренгалина обусловлены его модулирующим влиянием на функциональную активность брадикининовых, гистаминовых и опиатных рецепторов, что обеспечивает воздействие на центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса, а также причину кашля — воспаление в респираторном тракте [3, 4, 13, 15]. Особенностью препарата Ренгалин и его терапевтических эффектов является возможность активировать различные фармакологические мишени, что оказывается полезным в разные фазы ОРИ. В начальном периоде имеет значение балансирующее влияние препарата на опиатные рецепторы для обеспечения противокашлевого и анальгезирующего действия. В последующий период ОРИ, когда преобладает экссудативно-катаральное воспаление, значимо влияние компонентов препарата на брадикининовые и гистаминовые рецепторы. Противовоспалительный, антигистаминный и спазмолитический эффекты способствуют разрешению инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях и более легкому отхождению мокроты, предупреждают распространение патологического процесса в нижние отделы респираторного тракта, помогают не только излечению от кашля, но и выздоровлению пациентов от ОРИ.

Как известно, сухой/непродуктивный кашель при ОРИ верхних дыхательных путей на 3–4 сутки заболевания переходит во влажный/продуктивный кашель, что сопровождается появлением вязкой, трудноотделяемой мокроты. Именно поэтому подавление кашлевого рефлекса с помощью лекарственных препаратов на этом этапе лечения крайне нежелательно и даже опасно по причине возможного развития застоя секрета дыхательных путей и его дальнейшего инфицирования. В этих ситуациях оправдано назначение муколитических препаратов с целью разжижения мокроты и облегчения ее откашливания. Среди пациентов, принимавших Ренгалин, непродуктивный кашель не трансформировался во влажный, а полностью купировался либо переходил в «остаточный» кашель, который не требовал назначения муколитической терапии.

Ограничения исследования

Открытый дизайн рандомизированного сравнительного исследования, с отсутствием двойного слепого контроля, позволяет объективно оценить сопоставимость двух схем терапии, но снижает уровень доказательности превосходства Ренгалина над Синекодом.

Заключение

Проведенное исследование подтвердило эффективность и безопасность жидкой лекарственной формы Ренгалина (раствор для приема внутрь) для лечения кашля у детей с острыми респираторными инфекциями. Комплексный препарат для «управления кашлем» Ренгалин, воздействуя на различные патогенетические звенья кашлевого рефлекса за счет модификации лиганд-рецепторного взаимодействия эндогенных регуляторов с соответствующими рецепторами, оказывает эффект в лечении острого сухого и влажного кашля.

Значимый антитуссивный эффект препарата при частом сухом кашле, нарушающем дневную активность и ночной сон больного ребенка, наступает быстро, в течение трех дней терапии. По выраженности противокашлевой активности Ренгалин сравним с эффектами Синекода. Но, в отличие от Синекода, который назначается только при сухом кашле, в случае появления влажного кашля требуется его отмена и назначение муколитических и отхаркивающих препаратов, Ренгалин можно применять в течение всего периода респираторной инфекции, сопровождающейся кашлем. Ренгалин способствует эффективному излечению от непродуктивного кашля и быстрому переводу его в «остаточный» и может применяться в лечении продуктивного кашля. Помимо противокашлевого действия, Ренгалин оказывает положительное влияние на выраженность других проявлений острой респираторной инфекции, снижая клинические проявления катара верхних дыхательных путей. Ренгалин предупреждает распространение инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте и развитие осложнений со стороны нижних дыхательных путей, так как не оказывает негативного воздействия на мукоцилиарный клиренс и опосредованные им процессы эвакуации воспалительного экссудата из дыхательных путей. По оценкам врачей-исследователей лечение кашля на фоне респираторной инфекции, включающее применение Ренгалина (в течение 7 дней) либо его комбинацию с Лазолваном (с 4-го по 7-й дни) более эффективно, чем последовательное применение двух препаратов (Синекод 3 дня, затем Лазолван 4 дня).

Мониторинг НЯ и лабораторных показателей подтверждают безопасность препарата. Применение Ренгалина не вызывает побочных реакций, характерных для противокашлевых препаратов центрального действия: седативного и снотворного эффектов, угнетения дыхания, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, привыкания и лекарственной зависимости. Ренгалин хорошо сочетается с препаратами других классов для симптоматической терапии ОРИ. Анализ полученных результатов достоверно показал, что жидкая форма Ренгалина является безопасным лекарственным средством для лечения кашля у детей. Сочетание анти- и протуссивной активности в одном лекарственном средстве (Ренгалин) оказалось не только эффективным, но и полностью безопасным для детей.

Литература

1. Самсыгина Г. А. Кашель у детей и его лечение // Педиатрия. 2015. № 1. С. 37–41.
2. Романцов М. Г., Мельникова И. Ю., Ершов Ф. И. Респираторные заболевания у часто болеющих детей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 160 с.
3. Footitt J., Johnston S. L. Cough and viruses in airways disease: mechanisms // Pulm Pharmacol Ther. 2009. Vol. 22 (2). P. 108–113.
4. Чучалин А. Г., Абросимов В. Н. Кашель. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 160 с.
5. Chang C. C., Platter G. M. R., Brightling C. E. et al. An empiric integrative approach to the management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006. Vol. 129 (1). P. 222–231.
6. Dicpinigaitis P. V., Colice G. L., Goolsby M. J. et al. Acute cough: a diagnostic and therapeutic challenge // Cough. 2009. Vol. 5. P. 11.
7. Bolser D. C. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006. Vol. 129 (1). P. 238–249.
8. Chang C. C., Cheng A. C., Chang A. B. Over-the-counter (OTC) medications to reduce cough as an adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.
9. Irwin R. S., Baumann M. H., Bolser D. C. et al. Diagnosis and management of cough. Executive Summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006. Vol. 129. 1S-23S.
10. Smith S. M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings // Cochrane Database Syst Rev. 2014. Nov 24. P. 11: CD001831.
11. Ровкина Е. И. Симптоматическая терапия как важнейшее звено терапии кашля // Лечащий Врач. 2012. C. 4.
12. Ковалева В. Л., Зак М. С., Эпштейн О. И., Сергеева С. А. Исследование влияния сверхмалых доз антител к брадикинину на кашлевой рефлекс у интактных и иммунизированных морских свинок / Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2003. C. 721.
13. Эпштейн О. И., Ковалева В. Л., Зак М. С., Дугина Ю. Л. Сверхмалые дозы антител к медиаторам воспаления: противокашлевые свойства антител к брадикинину, гистамину и серотонину // Бюлл. эксперим. биол. 2003. Прил. 1. C. 61–64.
14. Карпова Е. П. Новое решение проблемы выбора препарата для патогенетически обоснованной терапии кашля у детей // Вопросы практической педиатрии. 2015. Том 10 (6). C. 61–67.
15. Эпштейн О. И., Штарк М. Б., Дыгай А. М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Монография. М.: Издательство РАМН, 2005.
16. Жавберт Е. С., Дугина Ю. Л., Эпштейн О. И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований // Детские инфекции. 2014. № 1. С. 40–43.
17. Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Галустян А. Н. и др. Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2014. Том 59 (5–6). C. 16–24.
18. Hsu J. Y., Stone R. A., Logan-Sinclair R. B. et al. Coughing frequency in patients with persistent cough: assessment using a 24 hour ambulatory recorder // Eur. Respire. J. 1994. Vol. 7. P. 1246–1253.

Н. А. Геппе*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Г. Кондюрина**^{, 1}, доктор медицинских наук; профессор
А. Н. Галустян***, кандидат медицинских наук
Т. Е. Пак***, кандидат медицинских наук
Н. Б. Бальцерович****
О. В. Жиглинская#
А. В. Камаев#, кандидат медицинских наук
С. Г. Лазарева##
С. Л. Лалэко###
И. М. Мельникова####, доктор медицинских наук; профессор
Е. В. Михайлова&, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Перминова&&, кандидат медицинских наук
А. У. Сабитов&&&, доктор медицинских наук, профессор
Ю. М. Спиваковский&, кандидат медицинских наук
О. В. Шамшева&&&&, доктор медицинских наук, профессор
Н. Л. Черная####, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
*** ФГБОУ ВО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
**** ГБУЗ ДГП № 45, Санкт-Петербург
# СПб ГБУЗ ГП № 44, Санкт-Петербург
## ООО «Альянс Биомедикал-Русская группа», Санкт-Петербург
### ГБУЗ ДГБ № 22, Санкт-Петербург
#### ФГБОУ ВО ЯГМУ МЗ РФ, Ярославль
& ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов
&& ГБУЗ ПК ГДП № 5, Пермь
&&& МАУ ДГКБ № 11, Екатеринбург
&&&& ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: condur@ngs.ru