Ритуксимаб 500 мг инструкция

Содержание

Русское название

Ритуксимаб

Английское название

Rituximab

Латинское название

Rituximabum (род. Rituximabi)

Фармакологическая группа вещества Ритуксимаб

Нозологическая классификация

Код CAS

174722-31-7

Фармакологическое действие

Характеристика

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (IgG₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Фармакология

Применение вещества Ритуксимаб

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Взаимодействие

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м² не изучались.

Способ применения и дозы

В/в. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч).

Меры предосторожности

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Торговые названия с действующим веществом Ритуксимаб

Инструкция по применению Мабтера 500 мг 50 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий

Форма выпуска, упаковка и состав 
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 7.35 мг, полисорбат 80 — 0.7 мг, натрия хлорид — 9 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6.5), вода д/и — до 1 мл.
50 мл — флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (1) — пачки картонные.

Аналоги Мабтера, Ацеллбия, Реддитукс, Ритуксара.

Фармакологическое действие
Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение 2 лет и более после последней дозы препарата).
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера^® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V₁) составляют 0.14 л/сут, 0.59 л/сут и 2.7 л соответственно. Медиана терминального T_1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL₂ ритуксимаба 375 мг/м² в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V₁ зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя C_max возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл, после четвертой инфузий — 486 мкг/мл, после восьмой — 550 мкг/мл. C_min и C_max препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана C_ss препарата выше. Медиана C_ss препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF — International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз
Средняя C_max после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составляет 408 мкг/мл.
Ревматоидный артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя C_max ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т_1/2 — 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс — 0.23 л/сут и V_d в равновесном состоянии — 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя C_max на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю медиана Т_1/2 — 23 дня, средний клиренс — 0.313 л/сут и V_d — 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
V_d и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания 
Неходжкинская лимфома:
рецидивирующая или химиоустойчивая B-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;
фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Хронический лимфолейкоз:
хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит:
среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНОα, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с ГКС.

Режим дозирования
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Т.к. препарат Мабтера^® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера^® физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Препарат Мабтера^® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если препарат Мабтера^® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера^® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
Первоначальная терапия
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м² в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:
8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):
у ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м² 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера^® следует прекратить;
при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м² 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера^® следует прекратить.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера^® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера^®.
Хронический лимфолейкоз
Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера^® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м² в первый день первого цикла, затем 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Мабтера^®.
Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 000/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии препарата Мабтера^® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Ревматоидный артрит
Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию ГКС для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера^®.
Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-CОЭ (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.
Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
Рекомендуемый режим дозирования:
терапию ГКС рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Мабтера^® или непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера^®: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/сут продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 80 мг/сут) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным ГКС может быть продолжена во время и после завершения применения препарата Мабтера^®;
препарат Мабтера^® — 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера^® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii).
Дозирование в особых случаях
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Побочное действие
Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).
Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях
Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^®.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Со стороны психики: нечасто — нервозность, депрессия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G(IgG).
* частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.
* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^®) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)
Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
При терапии препаратом Мабтера^® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.
Со стороны системы кроветворения
Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)
1.7% — тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% — тяжелая нейтропения; 1.1% — анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести).
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера^®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто — повышение и понижение АД; в единичных случаях — нарушения сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера^®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Со стороны нервной системы
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера^®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера^® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести со стороны крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
При повторной терапии частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите
Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.
Со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции* (часто — повышение и понижение АД, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).
* — также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.
Нарушения психики: часто — депрессия, тревога.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперхолестеринемия.
Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера^®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.
У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера^® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением АД. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.
Инфекции. При терапии препаратом Мабтера^® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера^® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.
Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера^®, в т.ч. спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.
Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера^® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера^®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера^®.
Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных реакций при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес — 61.6% (в группе сравнения — 46.9%).
Со стороны ЖКТ: тошнота — 18.2% (в группе сравнения — 20.4%), диарея — 17.2% (в группе сравнения — 12.2%).
Со стороны нервной системы: головная боль — 17.2% (в группе сравнения -19.4%).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы — 17.2% (в группе сравнения — 15.3%), артралгия — 13.1% (в группе сравнения — 9.2%).
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 16.2% (в группе сравнения — 20.4%), лейкопения — 10.1% (в группе сравнения — 26.5%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки — 16.2% (в группе сравнения — 6.1%), слабость — 13.1% (в группе сравнения — 21.4%).
Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор — 12.1% (в группе сравнения — 11.2%).
Нарушения психики: бессонница — 14.1% (в группе сравнения — 12.2%).
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ — 13.1% (в группе сравнения — 15.3%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 13.1% (в группе сравнения — 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения — 6.1 %), диспноэ — 10.1 % (в группе сравнения — 11.2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД — 12.1% (в группе сравнения — 5.1%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 10.1% (в группе сравнения — 17.3%).
Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера^® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера^® в комбинации с в/в ГКС могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных реакций.
Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).
Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера^® соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.
Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера^® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейтропении при повторном применении не исследовалось.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных реакций со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^®. У больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).
Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера^®, а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.
Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков: очень редко — токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.
Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождающиеся или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Противопоказания к применению
гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или белкам мыши;
острые инфекционные заболевания;
выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите;
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
беременность;
период грудного вскармливания;
С осторожностью применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке; нейтропении (менее 1500/мкл), тромбоцитопении (менее 75 000/мкл); при хронических инфекциях.
Применение при беременности и кормлении грудью
Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера^® женщинам при беременности не изучался.
У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб при беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера^® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера^® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера^® не следует применять в период грудного вскармливания.
Применение у детей
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
При назначении для лечения ревматоидного артрита пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Особые указания
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера^®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера^®.
Препарат Мабтера^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о фатальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 0.5-2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера^® появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение АД, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера^® и медикаментозной терапии (в т.ч. в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные препараты и ГКС.
Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера^® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера^® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или с числом циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл, например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на 2 дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 000/мкл.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера^® применяли у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.
Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в т.ч. с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.
Перед назначением препарата Мабтера^® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBcAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата Мабтера^® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера^® следует отменить.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими Мабтеру (16% против 81% и 4% против 76% соответственно; критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера^® (при сравнении с титром антител до лечения).
Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера^® не установлены.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препаратом Мабтера^® больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию ГКС для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.
В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались побочные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение АД и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера^® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто — во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера^® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости ГКС). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера^® следует временно приостановить или отменить.
В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).
Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз ГКС.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и ГКС.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития артериальной гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.
Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.
Гепатит В. При применении препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в т.ч. с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера^® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBcAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения препарата Мабтера^® пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в т.ч. с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера^®. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера^® следует отменить.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.
Перед применением препарата Мабтера^® у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.
Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера^® и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера^® и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).
В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.
Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumoniae, гриппу А, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера^® не изменялось.
Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.
Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера^® не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
При применении препарата Мабтера^® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.
Утилизация
Утилизацию препарата Мабтера^® следует проводить в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить инфузию препарата Мабтера^®, наблюдать за состоянием пациента и назначить развернутый общий анализ крови.

Лекарственное взаимодействие
Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера^® ограничены.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера^®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.
Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.
При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера^® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП — 4.9 на 100 пациенто-лет.
При введении препарата Мабтера^® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Условия хранения 
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С.

Срок годности 
Срок годности — 2 года 6 месяцев. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях — небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко — повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях — облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко — нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Торговое наименование
Мабтера®
Международное непатентованное или группировочное наименование
Ритуксимаб
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Дозировка
500 мг/50 мл
Упаковка
50 мл — флакон (1 шт.) — пачки картонные
Условия отпуска
Отпускают по рецепту
Состав
1 мл препарата содержит:

Действующее вещество

: ритуксимаб — 10 мг;

Вспомогательные вещества

: натрия цитрата дигидрат — 7.35 мг, полисорбат 80 — 0.70 мг, натрия хлорид — 9.00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6.5), вода для инъекций до 1 мл.
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства, антитела моноклональные.
Показания к применению

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СП20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов.
Фолликулярная лимфома I1I-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных взрослых пациентов.
Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию у взрослых пациентов.
СО20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP у взрослых пациентов.
Распространенная СЭ20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов детского возраста (>6 месяцев до <18 лет).

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.
Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-а), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых в комбинации с глюкокортикостероидами. Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста (>2 лет до <18 лет) в комбинации с глюкокортикостероидами для индукции ремиссии.

Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

Пузырчатка обыкновенная средней или тяжелой степени тяжести.
Противопоказания

• Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.
• Острые тяжелые инфекционные заболевания.
• Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
• Детский возраст до 6 месяцев для пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой.
• Детский возраст до 2 лет для пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с неходжкинской лимфомой (за исключением СВ20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы), хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом и пузырчаткой обыкновенной (эффективность и безопасность не установлены).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной.

С осторожностью
Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.
Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года 6 месяцев. Не применять по истечении срока годности.

С подробной инструкцией на Мабтера вы можете ознакомиться на сайте Государственного реестра лекарственных средств.

• Купить МАБТЕРА 500 мг/50 мл, 50 мл №1 (концентрат для приготовления раствора для инфузий) в Екатеринбурге можно в Аптеке №375 или сделав заказ на apteka375.ru.
• Цена на МАБТЕРА 500 мг/50 мл, 50 мл №1 (концентрат для приготовления раствора для инфузий) в Екатеринбурге и в Свердловской области.
• МАБТЕРА в наличии в Аптеке №375 по адресу г. Екатеринбург, ул. Новгородцевой, 11Б. Доставка лекарственных средств курьером запрещена действующим законодательством РФ.
• Купить МАБТЕРА 500 мг/50 мл, 50 мл №1 (концентрат для приготовления раствора для инфузий) в Челябинске

Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

· Инфузионные реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли), см. раздел «Особые указания».

· Инфекции, см. раздел «Особые указания».

· Сердечно-сосудистые нарушения, см. раздел «Особые указания».

Также среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (см. раздел «Особые указания».).

Список побочных реакций в виде таблицы

Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в таблице 1. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до< 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

НЛР, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для которых частота не может быть оценена, перечислены как «неизвестно».

Таблица 1

НЛР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией

Нежелательные явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы во время клинических исследований, однако встречались с той же или меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом, по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки, озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.

В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.

Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С.

Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.

Были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0%  у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.

Гематологические нежелательные реакции

Гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее не леченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.

Исследования у неполучавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1×109/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.

В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб  и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.

В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Были зафиксированы случаи развития интерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.

Неврологические расстройства

У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Желудочно-кишечные расстройства

Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

Концентрация IgG

В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких пациентов снизилась до 36%.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень редко.

Особые категории больных — монотерапия ритуксимабом

Старшая возрастная группа (≥ 65 лет):

Частота и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивное опухолевое поражение

Зафиксирована более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп одинакова.

Повторная терапия

Доля пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).

Особые категории больных – комбинированное лечение ритуксимабом

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Общий профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита определен на основании данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, установленный из материалов клинических исследований ритуксимаба (см раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции перечислены в таблице 2. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до<  1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Среди нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции наблюдались редко (0,5% пациентов) и преимущественно во время начального курса.

В периоде пострегистрационного наблюдения помимо реакций, обнаруженных в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были зафиксированы случаи проявления ПМЛ (см. раздел «Особые указания») и реакции по типу сывороточной болезни.

Таблица 2 Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом пациентов с ревматоидным артритом.

Многократная терапия

Профиль НЛР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом, сходен с профилем НЛР, возникших после первого применения. Частота всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций (наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения), обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее частыми в первые 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции оказались наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией при введении ритуксимаба (таблица 2).

В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24 часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями. Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению с контрольными группами.

Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том числе, по поводу системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.

У пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита B (см. раздел неходжкинская лимфома). У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко (см раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных реакций со стороны сердца.

Неврологические нарушения

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Нейтропения

Зафиксированы случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести. Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после введения ритуксимаба (см. раздел «Особые указания»). У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо, развилась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.

Отклонения лабораторных показателей

У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, возникала гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста информации нет.

Опыт при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Сводная таблица нежелательных явлений

Нежелательные лекарственные реакции, приведенные в таблице 3, проявлялись у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб.

Таблица 3 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения в регистрационном клиническом исследовании

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионная реакция при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите определялась как любое нежелательное явление, возникшее в популяции оценки безопасности в течение 24 часов после инфузии и сочтенное исследователями как связанным с инфузией. Среди пациентов, получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные реакции. Все инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.

Инфекции

У пациентов, получавших ритуксимаб, общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной первичной конечной точке. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

Злокачественные новообразования

Частота развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб , составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

Сердечно-сосудистые события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и фибрилляция предсердий (3%) (см раздел «Особые указания»).

Неврологические нарушения

При аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была зафиксирована у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В группе ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на исходный момент, имели низкие уровни IgA, IgG и IgM, соответственно. В группе циклофосфамида таких пациентов оказалось 25%, 50% и 46%, соответственно.

У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты случаев инфекционных заболеваний или числа серьезных инфекций.

Нейтропения

У 24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических исследований не изучалось.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен летальный исход.

Представление данных о потенциальных нежелательных реакциях

Сообщение о потенциальных нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным действием. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения риска и пользы лекарственного средства.

Контактные данные для направления информации о потенциальных нежелательных реакциях:

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Ботаническая, 12

Тел/факс (7212)908051, e-mail: kphk@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz