Семоглутин инструкция на препарат

18-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-амино-5-карбоксипентил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-2-оксоэтокси]этокси]этиламино]-1-карбокси-4-оксобутил]амино]-18-оксооктаденоевая кислота

Семаглутид — человеческий агонист рецепторов ГПП-1 (или аналог ГПП-1). Пептидную основу получают путем ферментации дрожжей. Основным механизмом действия семаглутида является связывание с альбумином, чему способствует модификация лизина в положении 26 гидрофильным спейсером и жирной дикислотой C18. Кроме того, семаглутид модифицирован в положении 8 для обеспечения стабилизации против деградации ферментом ДПП-4. Незначительная модификация была проведена в положении 34, чтобы обеспечить присоединение только одной жирной дикислоты. Молекулярная масса составляет 4113,58 г/моль. 

Семаглутид представляет собой гигроскопичный порошок от белого до почти белого цвета.

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается с рецептором ГПП-1, являющимся мишенью для нативного ГПП-1, и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который оказывает множественное действие на регуляцию концентрации глюкозы, опосредованное рецепторами ГПП-1.

Основным механизмом действия, обусловливающим длительный T_1/2 семаглутида, является связывание с альбумином, что приводит к снижению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, фермент ДПП-4 стабилизирует семаглутид против разрушения.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови благодаря механизму, при котором он стимулирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, причем оба процесса зависят от уровня глюкозы. Таким образом, при высоком уровне глюкозы в крови стимулируется секреция инсулина и подавляется секреция глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе.

Фармакодинамика

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови натощак и после приема пищи, а также снижает массу тела. Оценка всех фармакодинамических параметров семаглутида в дозе 1 мг проводилась после 12 нед лечения (включая повышение дозы) при C_ss.

Уровень глюкозы натощак и после приема пищи

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи. У пациентов с диабетом типа 2 лечение семаглутидом в дозе 1 мг привело к снижению уровня глюкозы в плане абсолютного изменения относительно исходного уровня и относительного снижения по сравнению с плацебо на 29 мг/дл (22%) для уровня глюкозы натощак, 74 мг/дл (36%) для уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи и 30 мг/дл (22%) для средней 24-часовой концентрации глюкозы.

Секреция инсулина

У пациентов с диабетом типа 2, получающих семаглутид, секреция инсулина как в первую, так и вторую фазу увеличивается по сравнению с пациентами, получающими плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи. У пациентов с диабетом типа 2 лечение семаглутидом привело к следующему относительному снижению уровня глюкагона по сравнению с плацебо: уровня глюкагона натощак (8%), ответа глюкагона после приема пищи (14–15%) и средней 24-часовой концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижает высокие концентрации глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При приеме семаглутида скорость секреции инсулина у пациентов с диабетом типа 2 и у здоровых добровольцев была аналогичной.

При индуцированной гипогликемии семаглутид не изменял контррегуляторные реакции повышения уровня глюкагона по сравнению с плацебо и не уменьшал снижение уровня С-пептида у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает задержку раннего опорожнения желудка после приема пищи, тем самым снижая скорость поступления глюкозы в кровоток после приема пищи.

Электрофизиология сердца (QTc)

Влияние семаглутида на сердечную реполяризацию было проверено в исследовании влияния на интервал QT. Семаглутид не удлиняет интервал QTc в дозах до 1,5 мг при C_ss.

Фармакокинетика

Всасывание

П/к. Абсолютная биодоступность семаглутида составляет 89%. C_max семаглутида достигается через 1–3 дня после введения дозы.

Аналогичное воздействие достигается при п/к введении семаглутида в область живота, бедра или плеча.

У пациентов с диабетом типа 2 воздействие семаглутида увеличивается пропорционально дозе при еженедельном введении доз 0,5, 1 и 2 мг. Равновесная экспозиция семаглутида достигается через 4–5 нед еженедельного введения. У пациентов с диабетом типа 2 средние популяционно-фармакокинетические расчетные C_ss после еженедельного п/к введения 0,5 и 1 мг семаглутида составляли приблизительно 65,0 и 123,0 нг/мл соответственно. В исследовании, в котором сравнивался семаглутид в дозах 1 и 2 мг, средние C_ss составили 111,1 и 222,1 нг/мл соответственно.

Перорально. При комбинации с салкапрозатом натрия облегчается всасывание семаглутида после перорального приема. Всасывание семаглутида происходит преимущественно в желудке.

Согласно популяционной фармакокинетике, экспозиция семаглутида увеличивается пропорционально дозе. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 средние популяционные фармакокинетические показатели устойчивой концентрации после однократного ежедневного перорального приема 7 и 14 мг семаглутида составили приблизительно 6,7 и 14,6 нмоль/л соответственно.

После перорального приема C_max семаглутида достигается через 1 ч после приема. Стабильная концентрация достигается через 4–5 нед приема.

Согласно расчетам методом популяционного анализа, абсолютная биодоступность семаглутида после перорального приема составляет примерно 0,4–1%.

Распределение

Средний кажущийся V_d семаглутида у пациентов с диабетом типа 2 составляет приблизительно 12,5 л при п/к введении и 8 л при пероральном введении. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы (>99%).

Выведение

Кажущийся клиренс семаглутида у пациентов с диабетом типа 2 составляет приблизительно 0,05 л/ч при п/к введении и 0,04 л/ч после перорального приема. При T_1/2 приблизительно 1 нед семаглутид будет присутствовать в кровотоке в течение приблизительно 5 нед после введения последней дозы.

Метаболизм. Основным путем выведения семаглутида является метаболизм после протеолитического расщепления пептидного остова и последовательного бета-окисления боковой цепи жирной кислоты.

Выведение. Основными путями выведения веществ, связанных с семаглутидом, являются почки и ЖКТ. Примерно 3% дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.

Особые группы пациентов

П/к

На основании популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, раса, этническая принадлежность и почечная недостаточность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–198 кг, оцененное в клинических испытаниях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании с однократной дозой 0,5 мг семаглутида у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было выявлено у пациентов с диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основе данных клинических исследований.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетика семаглутида оценивалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с однократной дозой семаглутида 0,5 мг. Применение семаглутида не изучалось у пациентов детского возраста.

Перорально

На основании популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол, раса, этническая принадлежность, заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 7 и 14 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–188 кг, оцененное в клинических испытаниях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании с введением семаглутида 1 раз/сут на протяжении 10 дней у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было выявлено у пациентов с диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основе данных клинических исследований.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетика семаглутида оценивалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с пероральным введением семаглутида 1 раз/сут на протяжении 10 дней.

Пациенты с заболеваниями верхних отделов ЖКТ. Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или ГЭРБ) не влияют на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании, в котором пациенты с диабетом типа 2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них принимали семаглутид 1 раз/сут в течение 10 дней подряд.

Пациенты детского возраста. Применение семаглутида не изучалось у пациентов детского возраста.

Исследования взаимодействия ЛС

Исследования in vitro показали очень низкий потенциал семаглутида ингибировать или индуцировать ферменты CYP и ингибировать лекарственные транспортеры.

Задержка опорожнения желудка семаглутидом может влиять на всасывание одновременно перорально вводимых ЛС (см. «Взаимодействие»). Потенциальное действие семаглутида на всасывание одновременно перорально вводимых ЛС изучалось в исследованиях при равновесной экспозиции семаглутида в дозе 1 мг.

Иммуногенность при пероральном применении

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимого сравнения частоты образования антител к ЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к ЛС в других исследованиях.

В течение 26–78 нед лечения в 5 клинических исследованиях и 1 клиническом исследовании среди взрослых японцев с сахарным диабетом типа 2 у 14/2924 (0,5%) пациентов, получавших семаглутид, образовались антитела к семаглутиду. Из этих 14 пациентов, получавших терапию семаглутидом, у 7 пациентов (0,2% от общей популяции пациентов, получавших терапию семаглутидом) образовались антитела, которые перекрестно реагировали с нативным ГПП-1. Клинически значимого влияния антител к семаглутиду на его фармакокинетику выявлено не было.

Нет достаточной информации, чтобы охарактеризовать влияние антисемаглутидных антител к семаглутиду на его фармакодинамику, безопасность или эффективность.

Клинические исследования (п/к применение)

Обзор клинических исследований

Семаглутид изучался в виде монотерапии и в комбинации с метформином, метформином и сульфонилмочевиной, метформином и/или тиазолидиндионом и базальным инсулином у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Эффективность семаглутида сравнивалась с плацебо, ситаглиптином, эксенатидом пролонгированного действия и инсулином гларгин.

В большинстве исследований оценивалось применение семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг, за исключением исследования, сравнивающего семаглутид и эксенатид пролонгированного действия, где изучалась только доза 1 мг. В одном исследовании оценивалось применение семаглутида в дозе 2 мг 1 раз/нед.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 семаглутид вызывал клинически значимое снижение HbA_1c от исходного уровня по сравнению с плацебо.

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, ИМТ на исходном уровне, массы тела (кг) на исходном уровне, продолжительности диабета и степени почечной недостаточности.

Монотерапия семаглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В 30-недельном двойном слепом исследовании (NCT02054897) 388 пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 0,5 или 1 мг 1 раз/нед или плацебо. Средний возраст пациентов составил 54 года, 54% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составила 4,2 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 64%, негроидной — 8% и монголоидной — 21%; 30% составляли латиноамериканцы.

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 30 нед привела к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 1).

Таблица 1

Результаты на 30-й нед исследования семаглутида в виде монотерапии у взрослых пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 10%, 7% и 7% пациентов, а во время исследования 20%, 5% и 4% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглтида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,1, 89,8 и 96,9 кг в группах плацебо, семаглутида 0,5 мг и семаглутида 1 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −1,2, −3,8 и −4,7 кг в группах плацебо, семаглутида 0,5 мг и семаглутида 1 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида 0,5 мг составила −2,6 кг (−3,8, −1,5), а в группе семаглутида 1 мг — −3,5 кг (−4,8, −2,2).

Комбинированная терапия

Применение семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Комбинация с метформином и/или тиазолидиндионами. В 56-недельном двойном слепом исследовании (NCT01930188) 1231 пациент с сахарным диабетом типа 2 был рандомизирован на прием семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или ситаглиптина 100 мг 1 раз/сут, все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%). Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 51% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 6,6 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 68%, негроидной — 5% и монголоидной — 25%; 17% составляли латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 56 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с ситаглиптином (таблица 2).

Таблица 2

Результаты на 56-й нед исследования семаглутида по сравнению с ситаглиптином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с метформином и/или тиазолидиндионами

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 56-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 7%, 5% и 6% пациентов, а во время исследования 5%, 2% и 19% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,9, 89,2 и 89,3 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и ситаглиптина соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 56-й нед составили −4,2, −5,5 и −1,7 кг для групп семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и ситаглиптина соответственно. Разница с ситаглиптином (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −2,5 кг (−3,2, −1,8), а для семаглутида в дозе 1 мг — 3,8 кг (−4,5, −3,1).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 56-недельном открытом исследовании (NCT01885208) 813 пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих метформин (49%), метформин и сульфонилмочевину (45%) или другие препараты (6%), были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или эксенатида в дозе 2 мг 1 раз/нед. Средний возраст пациентов составил 57 лет, 55% были мужчинами. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 9 лет, а средний ИМТ — 34 кг/м². Представители европеодной расы составили 84%, негроидной — 7%, монголоидной — 2%; 24% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 1 мг 1 раз/нед в течение 56 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с лечением эксенатидом в дозе 2 мг 1 раз/нед (таблица 3).

Таблица 3

Результаты на 56-й нед исследования семаглутида по сравнению с эксенатидом в дозе 2 мг 1 раз/нед у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 56-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 9% и 11% пациентов, а во время исследования 5% и 10% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия в дозе 2 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 96,2 и 95,4 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 56-й нед составили −4,8 и −2,0 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия соответственно. Разница с эксенатидом пролонгированного действия (95% ДИ) для семаглутида в дозе 1 мг составила −2,9 кг (−3,6, −2,1).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 30-недельном открытом исследовании (NCT02128932) 1089 пациентов с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или инсулина гларгин 1 раз/сут на фоне приема метформина (48%) или метформина и сульфонилмочевины (51%). Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 53% были мужчинами. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 8,6 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеодной расы составили 77%, негроидной — 9%, монголоидной — 11%; 20% составили латиноамериканцы.

У пациентов, которым был назначен инсулин гларгин, исходный средний уровень HbA_1c составлял 8,1%, терапию начинали с дозы 10 ЕД 1 раз/сут. Корректировка дозы инсулина гларгин проводилась в течение всего периода исследования посредством самостоятельного измерения уровня глюкозы в плазме натощак перед завтраком, целевая величина составляла от 71 до <100 мг/дл. Кроме того, исследователи могли титровать инсулин гларгин по своему усмотрению между визитами в течение исследования. Только у 26% пациентов дозы были титрованы до цели по первичной конечной точке на 30-й нед, когда средняя суточная доза инсулина составляла 29 ЕД/сут.

Лечение семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 30 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с титрованием инсулина гларгина, реализованным в данном протоколе исследования (таблица 4).

Таблица 4

Результаты на 30-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с инсулином гларгин у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 8%, 6% и 6% пациентов, а во время исследования 4%, 3% и 1% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения, страны и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 93,7, 94,0, 92,6 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −3,2, −4,7 и 0,9 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно. Разница с инсулином гларгин (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −4,1 кг (−4,9, −3,3), а для семаглутида в дозе 1 мг — 5,6 кг (−6,4, −4,8).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 40-недельном двойном слепом исследовании (NCT03989232) 961 пациент с диабетом типа 2, получающий комбинацию семаглутида с метформином или с метформином и сульфонилмочевиной, был рандомизирован на прием семаглутида в дозе 2 мг или семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед. Средний возраст пациентов составлял 58,0 года, 58,6% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 9,5 года, а средний ИМТ — 34,6 кг/м². При рандомизации 53,3% пациентов получали лечение сульфонилмочевиной и метформином. Представители европеодной расы составили 88,1%, негроидной — 4,5%, монголоидной — 7,2%; 11,6% составили латиноамериканцы. Лечение семаглутидом в дозе 2 мг 1 раз/нед в течение 40 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лечением семаглутидом в дозе 1 мг (таблица 5). Пациенты были стратифицированы по региону (Япония/за пределами Японии) при рандомизации.

Таблица 5

Результаты на 40-й нед исследования применения семаглутида в дозе 2 мг по сравнению с дозой 1 мг у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 40-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 3% и 5% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов. Для расчета пропорций подставленные значения дихотомизируются, а знаменателем является число всех рандомизированных пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 98,6 и 100,1 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 40-й нед составили −5,6 и −6,4 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Разница между группами лечения в изменении веса тела от исходного уровня на 40-й нед не была статистически значимой.

Комбинация с базальным инсулином. В 30-недельном двойном слепом исследовании (NCT02305381) 397 пациентов с сахарным диабетом типа 2, недостаточно контролируемым базальным инсулином с метформином или без него, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или плацебо. Пациенты с уровнем HbA_1c ≤8,0% при скрининге снизили дозу инсулина на 20% в начале исследования, чтобы снизить риск гипогликемии. Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 56% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 13 лет, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 78%, негроидной — 5%, монголоидной — 17%; 12% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c после 30 нед лечения по сравнению с плацебо (таблица 6).

Таблица 6

Результаты на 30-й нед исследования применения семаглутида у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с базальным инсулином отдельно или с метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 7%, 5% и 5% пациентов, а во время исследования 14%, 2% и 1% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения, страны и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,9, 92,7 и 92,5 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −1,2, −3,5 и −6,0 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −2,2 кг (−3,4, −1,1), а для семаглутида в дозе 1 мг −4,7 кг (−5,8, −3,6).

Исследование сердечно-сосудистых исходов при применении семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

SUSTAIN 6 (NCT01720446) представляло собой многоцентровое многонациональное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов. В этом исследовании 3297 пациентов с недостаточно контролируемым диабетом типа 2 и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы в группу семаглутида (в дозе 0,5 или 1 мг) 1 раз/нед или плацебо в течение минимального периода наблюдения 2 года. В исследовании сравнивался риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) между группами семаглутида и плацебо, когда они добавлялись и применялись одновременно со стандартным лечением диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Первичной конечной точкой MACE было время до первого появления трехкомпонентного составного исхода, который включал смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте ≥50 лет, имеющие установленные, стабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хронические заболевания почек или сердечную недостаточность II и III классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или в возрасте ≥60 лет, имеющие другие указанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 1940 пациентов (58,8%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек, 353 (10,7%) — только хроническую болезнь почек, 442 (13,4%) — и сердечно-сосудистые заболевания, и болезни почек; у 562 пациентов (17%) были сердечно-сосудистые факторы риска без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек. В исследовании у 453 пациентов (13,7%) были заболевания периферических артерий. Средний возраст на исходном уровне составил 65 лет, 61% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 13,9 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составили 83%, негроидной — 7%, монголоидной — 8%; 16% составили латиноамериканцы. Сопутствующие заболевания пациентов в этом исследовании включали, помимо прочих, сердечную недостаточность (24%), гипертонию (93%), ишемический инсульт (12%) и инфаркт миокарда (33%) в анамнезе. В общей сложности 98,0% пациентов завершили исследование, а жизненный статус был известен в конце исследования у 99,6%.

Для первичного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса для проверки не меньшей эффективности семаглутида по сравнению с плацебо по времени до первого MACE с использованием предела риска 1,3. В плане статистического анализа предварительно указывалось, что дозы 0,5 и 1 мг будут объединены. Ошибка первого типа контролировалась в нескольких тестах с использованием иерархической стратегии тестирования.

Семаглутид значительно снизил частоту возникновения MACE. Расчетное отношение рисков для времени до первого MACE составило 0,74 (95% ДИ: 0,58, 0,95) (таблица 7).

Эффект лечения для основного комбинированного критерия оценки и его компонентов в исследовании SUSTAIN 6 показан в таблице 7.

Таблица 7

Эффект лечения MACE и его компонентов, медианное время наблюдения в исследовании 2,1 года

^aМодель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса, с лечением в качестве фактора и стратификацией по признакам сердечно-сосудистых заболеваний, лечения инсулином и почечной недостаточности.

Клинические исследования (пероральное применение)

Обзор клинических исследований

Семаглутид изучался в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (Sodium-Glucose Linked Transporter of type 2, SGLT-2), инсулинами и тиазолидиндионами у пациентов с диабетом типа 2. Эффективность семаглутида сравнивалась с плацебо, эмпаглифлозином, ситаглиптином и лираглутидом.

Семаглутид также изучался у пациентов с диабетом типа 2 с легким и умеренным нарушением функции почек.

У пациентов с диабетом типа 2 семаглутид способствовал клинически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо.

На эффективность семаглутида не влияли исходный возраст, пол, раса, этническая принадлежность, ИМТ, масса тела, продолжительность диабета и степень почечной недостаточности.

Монотерапия семаглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02906930) 703 пациента с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 3, 7 или 14 мг 1 раз/сут или плацебо. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 51% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составила 3,5 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 75%, негроидной — 5% и монголоидной — 17%; 26% составляли латиноамериканцы.

Монотерапия семаглутидом в дозах 7 и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привела к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 8).

Таблица 8

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида в монотерапии у взрослых пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,6%, 8,6% и 8,6% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 15%, 2% и 1% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 88,6, 89,0 и 88,1 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −1,4, −2,3 и −3,7 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 7 мг составила −0,9 кг (−1,9, −0,1), а в группе семаглутида в дозе 14 мг — −2,3 кг (−3,1, −1,5).

Комбинированная терапия

Применение семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Комбинация с метформином. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02863328) 822 пациента с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, все в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 50% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 7,4 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 86%, негроидной — 7% и монголоидной — 6%; 24% составляли латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с эмпаглифлозином в дозе 25 мг 1 раз/сут (таблица 9).

Таблица 9

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида по сравнению с эмпаглифлозином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 4,6% и 3,7% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 1,9% и 1,2% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 91,9 и 91,3 кг в группах семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −3,8 и −3,7 кг в группах семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Разница с эмпаглифлозином (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 14 мг составила −0,1 кг (−0,7, −0,5).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02607865) 1864 взрослых пациента с диабетом типа 2, получающих метформин или метформин и сульфонилмочевину, были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 3 мг, семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг или ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 53% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 8,6 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 71%, негроидной — 9%, монголоидной — 13%; 17% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 7 мг и семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лечением ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (таблица 10).

Таблица 10

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,8%, 6,2% и 4,5% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 2,4%, 1,1% и 2,8% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 91,3, 91,2 и 90,9 кг в группах семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −2,2, −3,1 и −0,6 кг в группах семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Разница с ситаглиптином (95% ДИ) составила −1,6 кг (−2,0 −1,1) и −2,5 кг (−3,0, −2,0), в группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг соответственно.

Комбинация с метформином или метформином и ингибиторами SGLT-2. В 26-недельном двойном слепом исследовании с двумя плацебо (NCT02863419) 711 взрослых пациентов с диабетом типа 2, получающих метформин или метформин и ингибиторы SGLT-2, были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг 1 раз/сут, лираглутида в дозе 1,8 мг для в/в введения 1 раз/сут или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, 52% составили мужчины.

Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 7,6 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеодной расы составили 73%, негроидной — 4%, монголоидной — 13%; 6% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо. Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лираглутидом в дозе 1,8 мг (таблица 11).

Таблица 11

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с лираглутидом и плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и ингибиторами SGLT-2

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,6%, 4,2% и 2,5% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 7,7%, 3,2% и 3,5% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

Средний исходный вес тела составил 93,2, 95,5 и 92,9 кг в группах плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,5, −3,1 и −4,4 кг в группах плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) и лираглутидом в дозе 1,8 мг для семаглутида в дозе 14 мг составила −3,8 кг (−4,7 −3,0) и −1,2 кг (−1,9, −0,6) соответственно.

Применение у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренным нарушением функции почек в комбинации с метформином отдельно, сульфонилмочевиной отдельно, базальным инсулином отдельно или метформином в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином

В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02827708) 324 взрослых пациента с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Семаглутид добавлялся к стабильному противодиабетическому режиму пациента до начала исследования. При рандомизации у пациентов, получающих базальный инсулин, доза инсулина была снижена на 20%. Снижение дозы инсулина и сульфонилмочевины допускалось в случае гипогликемии; допускалось постепенное повышение дозы инсулина, но не выше дозы, принятой до начала исследования.

Средний возраст пациентов составлял 70 лет, 48% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 14 лет, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 96%, негроидной — 4%, монголоидной — 0,3%; 6,5% составили латиноамериканцы. У 39,5% пациентов показатель расчетной СКФ составлял от 30 до 44 мл/мин/1,73 м².

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 12).

Таблица 12

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с плацебо у пациентов с умеренным нарушением функции почек

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты, в т.ч. получающие средства экстренной терапии. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 3,7% и 5,5% пациентов, рандомизированных в группы плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 10% и 4,3% пациентов, рандомизированных на прием плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 90,4 и 91,3 кг в группах плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,9 и −3,4 кг в группах плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 14 мг составила −2,5 кг (−3,2, −1,8).

Комбинация с инсулином или инсулином и метформином. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT03021187) 731 взрослый пациент с некомпенсированным диабетом типа 2, получающий инсулин (базальный, базальный/болюс или комбинированный) с метформином или без него, был рандомизирован на прием семаглутида в дозах 3, 7 и 14 мг 1 раз/сут или плацебо 1 раз/сут. При рандомизации всем пациентам снизили дозу инсулина на 20%, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Увеличение дозы инсулина допускалось только до начальной дозы до рандомизации.

Средний возраст пациентов составил 61 год, 54% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 15 лет, а средний ИМТ — 31 кг/м². Представители европеоидной расы составили 51%, негроидной — 7%, монголоидной — 36%; 13% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозах 7 и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с плацебо 1 раз/сут (таблица 13).

Таблица 13

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида в сравнении с плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с инсулином или метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 4,3%, 4,4% и 4,4% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 4,9%, 1,1% и 2,2% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

Средний исходный вес тела составил 86,0, 87,1 и 84,6 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,4, −2,4 и −3,7 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг составила −2,0 кг (−3,0 −1,0) и −3,3 кг (−4,2, −2,3) соответственно.

Исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

PIONEER 6 (NCT02692716) представляет собой многоцентровое многонациональное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. В этом исследовании 3183 взрослых пациента с некомпенсированным диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы на прием семаглутида 14 мг 1 раз/сут или плацебо в течение медианного времени наблюдения 16 мес. В исследовании сравнивался риск развития MACE между группами семаглутида в дозе 14 мг и плацебо, когда они добавлялись и применялись одновременно со стандартным лечением диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Первичная конечная точка MACE представляла собой время до первого появления трехкомпонентного составного исхода, который включал смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте ≥50 лет, имеющие установленные, стабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хронические заболевания почек или сердечную недостаточность II и III классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или в возрасте ≥60 лет, имеющие другие указанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 1797 пациентов (56,5%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек, 354 (11,1%) — только хроническую болезнь почек, 544 (17,1%) — и сердечно-сосудистые заболевания, и болезни почек; у 488 пациентов (15,3%) были сердечно-сосудистые факторы риска без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек. В исследовании у 453 пациентов (13,7%) были заболевания периферических артерий. Средний возраст на исходном уровне составил 66 лет, 68% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 14,9 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составили 72%, негроидной — 6%, монголоидной — 20%; 16% составили латиноамериканцы. Сопутствующие заболевания пациентов в этом исследовании включали, помимо прочих, сердечную недостаточность (12%), ишемический инсульт (8%) и инфаркт миокарда (36%) в анамнезе. В общей сложности 99,7% пациентов завершили исследование, а жизненный статус был известен в конце исследования у 100%.

Для первичного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса для проверки не меньшей эффективности семаглутида в дозе 14 мг по сравнению с плацебо по времени до первого MACE с использованием предела риска 1,3. Ошибка первого типа контролировалась в нескольких тестах с использованием иерархической стратегии тестирования. Была установлена не меньшая эффективность семаглутида по сравнению с плацебо, при этом отношение рисков составило 0,79 (95% ДИ: 0,57, 1,11) в течение медианного времени наблюдения 16 мес. Доля пациентов, перенесших хотя бы одно MACE, составила 3,8% (61/1591) для семаглутида в дозе 14 мг и 4,8% (76/1592) для плацебо.

Семаглутид показан:

— в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом типа 2;

— для снижения риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта) у взрослых с сахарным диабетом типа 2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Ограничения к применению

— Семаглутид не изучался у пациентов с панкреатитом в анамнезе. У таких пациентов следует рассмотреть возможность применения других противодиабетических препаратов (см. «Меры предосторожности»).

— Семаглутид не показан для применения у пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Семаглутид противопоказан пациентам с:

— медуллярной карциномой щитовидной железы в анамнезе у пациента или его родственников или синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 (см. «Меры предосторожности»);

— предшествующей серьезной реакцией гиперчувствительности на семаглутид. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек при приеме семаглутида (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Краткое описание рисков

Данные о связанном с применением семаглутида риске неблагоприятных исходов развития плода ограничены. Существуют клинические соображения относительно рисков некомпенсированного сахарного диабета во время беременности (см. Клинические соображения). На основании данных исследований репродукции животных, применение семаглутида во время беременности может вызывать потенциальные риски для плода. Семаглутид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

У беременных крыс, которым вводили семаглутид во время органогенеза, наблюдалась эмбриофетальная летальность, структурные аномалии и изменения в росте при клиническом воздействии на мать, вычисленном по AUC. У кроликов и яванских макак, которым вводили семаглутид во время органогенеза, наблюдались ранние потери беременности или структурные аномалии при дозах меньше (перорально) или равных (п/к) МРДЧ у кроликов и ≥2-кратной (п/к) и ≥10-кратной (перорально) МРДЧ у макак. Эти результаты совпали с выраженной потерей веса у материнской особи обоих видов животных (см. Данные, полученные на животных).

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6–10% у женщин с предгестационным диабетом с околозачаточным уровнем HbA_1c >7 и, как сообщается, достигает 20–25% у женщин с околозачаточным уровнем HbA_1c >10.

Клинические соображения

Риск для матери и/или плода, вызванный заболеванием

Гипогликемия и гипергликемия чаще возникают во время беременности у пациенток с предгестационным диабетом. Некомпенсированный диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольного аборта, преждевременных родов и осложнений при родах. Некомпенсированный диабет увеличивает фетальный риск серьезных врожденных дефектов, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.

Данные, полученные на животных

В комбинированном исследовании фертильности и эмбриофетального развития на крысах дозы 0,01, 0,03 и 0,09 мг/кг/сут (в 0,06, 0,2 и 0,6 (п/к) или 0,2, 0,7 и 2,1 (перорально) раза превышающие МРДЧ) вводились п/к самцам в течение 4 нед до и во время спаривания, а самкам — в течение 2 нед до спаривания и во время органогенеза до 17-го дня беременности. У родительских особей наблюдалось фармакологически опосредованное снижение набора массы тела и потребления пищи при всех уровнях дозировки. У потомства наблюдалось снижение роста и висцеральные (сосуды сердца) и скелетные (кости черепа, позвонки, ребра) аномалии у плодов при дозах, рассчитанных на человека.

В исследовании эмбриофетального развития у беременных кроликов дозы 0,0010, 0,0025 или 0,0075 мг/кг/сут (в 0,02, 0,2 и 1,2 (п/к) или 0,06, 0,6 и 4,4 (перорально) раза превышающие МРДЧ) вводились п/к на протяжении всего органогенеза с 6-го по 19-й день беременности. Фармакологически опосредованное снижение набора веса и потребления пищи у материнской особи наблюдалось при всех уровнях дозировки. Ранние потери беременности и учащение случаев незначительных висцеральных (почки, печень) и скелетных (сегмент грудины) аномалий плода наблюдались при ≥0,0025 мг/кг/сут при клинически значимых воздействиях.

В исследовании эмбриофетального развития у беременных яванских макак дозы 0,015, 0,075 и 0,15 мг/кг (в 0,5, 3 и 8 (п/к) или 1,9, 9,9 и 29 (перорально) раз превышающие МРДЧ) вводились п/к 2 раза/нед на протяжении всего органогенеза с 16-го по 50-й день беременности. Фармакологически опосредованная, выраженная начальная потеря веса и снижение набора веса и потребления пищи у материнской особи совпали с возникновением спорадических аномалий (позвонки, грудина, ребра) при дозе ≥0,075 мг/кг 2 раза/нед (более чем в 3 (п/к) или 9 (перорально) раз выше воздействия на человека).

В исследовании пренатального и постнатального развития на беременных яванских макаках дозы 0,015, 0,075 и 0,15 мг/кг 2 раза/нед (в 0,3, 2 и 4 (п/к) или 1,3, 6,4 и 14 (перорально) раз превышающие МРДЧ) вводились п/к с 16-го по 140-й день беременности. Фармакологически обусловленная выраженная начальная потеря веса и снижение набора веса и потребления пищи у материнской особи совпали с учащением ранних потерь беременности и привели к рождению немного меньшего потомства при дозе ≥0,075 мг/кг 2 раза/нед (более чем в 2 (п/к) или 6 (перорально) раза выше воздействия на человека).

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет данных о присутствии семаглутида в грудном молоке, воздействии на грудного ребенка или выработку молока. Семаглутид присутствовал в молоке кормящих крыс, однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных для человека неясна (см. Данные). Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать наряду с клинической потребностью матери в семаглутиде и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами на грудного ребенка от применения ДВ или от основного заболевания матери.

Данные

У кормящих крыс семаглутид был обнаружен в молоке на уровнях в 3–12 раз ниже, чем в материнской плазме.

Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности»:

— риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы;

— панкреатит;

— осложнения диабетической ретинопатии;

— гипогликемия при одновременном применении инсулина или секретогенов инсулина;

— острая почечная недостаточность;

— гиперчувствительность;

— острые заболевания желчного пузыря.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

П/к

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований

Данные, приведенные в таблице 14, получены в ходе двух плацебо-контролируемых исследований (1 монотерапия и 1 исследование семаглутида в комбинации с базальным инсулином) у пациентов с диабетом типа 3. Эти данные отражают воздействие семаглутида на 521 пациента и среднюю продолжительность воздействия семаглутида 32,9 нед. Средний возраст пациентов во всех группах лечения составил 56 лет, 3,4%  — пациенты в возрасте ≥75 лет, 55% — мужчины. В исследованиях 71% пациентов составили представители европеоидной, 7% — негроидной и 19% — монголоидной расы; 21% пациентов составили латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,8 лет и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 8,9% пациентов. Функция почек на исходном уровне была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 57,2%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) — у 35,9% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) — у 6,9% пациентов.

Объединенные данные исследований, контролируемые по плацебо и ДВ

Возникновение побочных реакций также оценивалось в более крупной группе пациентов с диабетом типа 2, участвовавших в 7 исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ, включая 2 исследования с участием пациентов японского происхождения, в которых оценивалось применение семаглутида в качестве монотерапии и дополнительной терапии к пероральным препаратам или инсулину. В общей сложности 3150 пациентов с диабетом типа 2 получали семаглутид в течение 44,9 нед. Средний возраст пациентов в разных группах составлял 57 лет, 3,2% были в возрасте ≥75 лет, а 57% составляли мужчины. В этих исследованиях 60% пациентов составляли представители европеоидной, 6% — негроидной, 31% — монголоидной расы; 16% составляли латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,2 года и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 7,8% пациентов. Исходная функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 63,1%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 34,3% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 2,5% пациентов.

Основные побочные реакции

В таблице 14 представлены основные побочные реакции, за исключением гипогликемии, связанные с применением семаглутида в ряде плацебо-контролируемых исследований. Эти побочные реакции возникали чаще при приеме семаглутида, чем при приеме плацебо, и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших семаглутид.

Таблица 14

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших семаглутид

В совокупности плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований, а также в 2-летнем исследовании сердечно-сосудистых исходов типы и частота основных побочных реакций, за исключением гипогликемии, были схожи с перечисленными в таблице 14.

В клиническом исследовании с участием 959 пациентов, получавших семаглутид в дозе 1 или 2 мг 1 раз/нед в дополнение к метформину с сульфонилмочевиной или без нее в течение 40 нед, не было выявлено новых настораживающих явлений.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции со стороны ЖКТ возникали чаще у пациентов, получавших семаглутид, чем плацебо (плацебо — 15,3%, семаглутид 0,5 мг — 32,7%, семаглутид 1 мг — 36,4%). Большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее возникало при повышении дозы. Больше пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (3,1%) и семаглутид 1 мг (3,8%), чем пациентов, получавших плацебо (0,4%), прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.

В исследовании семаглутида в дозах 1 и 2 мг желудочно-кишечные побочные реакции чаще возникали у пациентов, получавших семаглутид в дозе 2 мг (34,0%), по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг (30,8%).

В дополнение к реакциям, представленным в таблице 14, приемом семаглутида были вызваны следующие побочные реакции со стороны ЖКТ, возникающие с частотой <5% (частота указана соответственно: плацебо; 0,5 мг; 1 мг): диспепсия (1,9%, 3,5%, 2,7%), отрыжка (0%, 2,7%, 1,1%), метеоризм (0,8%, 0,4%, 1,5%), ГЭРБ (0%, 1,9%, 1,5%) и гастрит (0,8%, 0,8%, 0,4%).

Другие побочные реакции

Гипогликемия

В таблице 15 приведены данные о частоте возникновения реакций, связанных с гипогликемией по разным признакам, в плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 15

Побочные реакции, связанные с гипогликемией, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2

^aПобочные реакции, определяемые как «тяжелая гипогликемия», — это эпизоды, требующие помощи другого человека.

Гипогликемия наблюдалась чаще при применении семаглутида в сочетании с сульфонилмочевиной (см. «Меры предосторожности»). Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,8% и 1,2% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. Документированная симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 17,3% и 24,4% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг. Тяжелая или подтвержденная уровнем глюкозы в крови симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 6,5% и 10,4% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно.

Реакции в месте инъекции

В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте инъекции (например, дискомфорт, эритема) были зарегистрированы у 0,2% пациентов, получавших семаглутид.

Повышение уровня амилазы и липазы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось среднее повышение уровня амилазы на 13% и липазы на 22% по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения не наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Желчнокаменная болезнь

В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,5% и 0,4% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. У пациентов, получавших плацебо, желчнокаменная болезнь зарегистрирована не была.

Повышение ЧСС

В плацебо-контролируемых испытаниях семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг вызывал среднее повышение ЧСС на 2–3 уд./мин. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось среднее снижение ЧСС на 0,3 уд./мин.

Чрезмерная усталость, дисгевзия и головокружение

Другие побочные реакции, возникающие с частотой >0,4% и вызванные семаглутидом, включали чрезмерную усталость, дисгевзию и головокружение.

Иммуногенность

В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами белковых и пептидных фармацевтических препаратов, у пациентов, получавших лечение семаглутидом, могут вырабатываться антитела к этому ДВ. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. По этим причинам частота образования антител к семаглутиду в исследованиях, описанных ниже, не может напрямую сравниваться с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ДВ.

В ходе исследований гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ, у 32 (1,0%) пациентов, получавших семаглутид, развились антитела к семаглутиду. Из 32 пациентов, получавших семаглутид, у которых развились антитела, у 19 пациентов (0,6% от общей популяции) развились антитела, перекрестно реагирующие с нативным ГПП-1. В настоящее время нейтрализующая активность антител in vitro не определена.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения семаглутида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

ЖКТ: непроходимость кишечника.

Гиперчувствительность: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Гепатобилиарная система: холецистит, холецистэктомия.

Перорально

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований

Данные в таблице 16 получены из 2 плацебо-контролируемых испытаний с участием взрослых пациентов с диабетом типа 2. Эти данные отражают воздействие семаглутида на 1071 пациента со средней продолжительностью воздействия 41,8 нед. Средний возраст пациентов составил 58 лет, 3,9% были в возрасте ≥75 лет, а 52% составили мужчины. В исследованиях 63% составили представители европеоидной, 6% — негроидной и 27% — монголоидной расы; 19% составили латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 9,4 года и имели средний показатель HbA_1c 8,1%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 20,1% пациентов. Исходная предполагаемая функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2) у 66,2%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 32,4% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 1,4% пациентов.

Объединенные данные исследований, контролируемые по плацебо и ДВ

Возникновение побочных реакций также оценивалось в более крупной группе пациентов с диабетом типа 2, участвовавших в 9 исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ. В общей сложности 4116 пациентов с диабетом типа 2 получали семаглутид в течение 59,8 нед. Средний возраст пациентов в разных группах составлял 58 лет, 5% были в возрасте ≥75 лет, а 55% составляли мужчины. В этих исследованиях 65% пациентов составляли представители европеоидной, 6% — негроидной, 24% — монголоидной расы; 15% составляли латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,8 года и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 16,6% пациентов. Исходная функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 65,9%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 28,5% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 5,4% пациентов.

Основные побочные реакции

В таблице 16 представлены основные побочные реакции, за исключением гипогликемии, связанные с применением семаглутида у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ряде плацебо-контролируемых исследований. Эти побочные реакции возникали чаще при приеме семаглутида, чем при приеме плацебо, и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших семаглутид.

Таблица 16

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших семаглутид

В совокупности плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований типы и частота основных побочных реакций, за исключением гипогликемии, были схожи с перечисленными в таблице 16.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции со стороны ЖКТ возникали чаще у пациентов, получавших семаглутид, чем плацебо (плацебо — 21%, семаглутид 7 мг — 32%, семаглутид 14 мг — 41%).

Большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее возникало при повышении дозы. Больше пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг (4%) и 14 мг (8%), чем пациентов, получавших плацебо (1%), прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.

В дополнение к реакциям, представленным в таблице 16, приемом семаглутида были вызваны следующие побочные реакции со стороны ЖКТ, возникающие с частотой <5% (частота указана соответственно: плацебо; 7 мг; 14 мг): вздутие живота (1%, 2%, 3%), диспепсия (0,6%, 3%, 0,6%), отрыжка (0%, 0,6%, 2%), метеоризм (0%, 2%, 1%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (0,3%, 2%, 2%) и гастрит (0,8%, 2%, 2%).

Другие побочные реакции

Панкреатит

По объединенным данным плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований семаглутида, панкреатит был зарегистрирован как серьезное нежелательное явление у 6 пациентов, получавших семаглутид (0,1 события на 100 пациенто-лет), и у 1 пациента, получавшего препарат сравнения (<0,1 события на 100 пациенто-лет).

Осложнения диабетической ретинопатии

По объединенным данным плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований семаглутида, на протяжении исследований пациенты сообщали о побочных реакциях, связанных с диабетической ретинопатией (4,2% — семаглутид и 3,8% — препарат сравнения).

Гипогликемия

В таблице 17 приведены данные о частоте возникновения реакций, связанных с гипогликемией по разным признакам, в плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 17

Побочные реакции, связанные с гипогликемией, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2

^aПобочные реакции, определяемые как «тяжелая гипогликемия», — это эпизоды, требующие помощи другого человека.

Гипогликемия наблюдалась чаще при применении семаглутида в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином.

Повышение уровня амилазы и липазы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших семаглутид в дозах 7 и 14 мг, наблюдалось среднее повышение уровня амилазы на 10% и 13% соответственно, липазы — на 30% и 34% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения не наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Желчнокаменная болезнь

В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1% пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг. У пациентов, получавших семаглутид в дозе 14 мг и плацебо, желчнокаменная болезнь зарегистрирована не была.

Повышение ЧСС

В плацебо-контролируемых испытаниях семаглутид в дозах 7 и 14 мг вызывал среднее повышение ЧСС на 1–3 уд./мин. У пациентов, получавших плацебо, не наблюдалось изменения ЧСС.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения семаглутида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

ЖКТ: непроходимость кишечника.

Гиперчувствительность: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Гепатобилиарная система: холецистит, желчнокаменная болезнь, требующая холецистэктомии.

ЦНС: головокружение, дисгевзия.

Одновременное применение со стимулятором секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или с инсулином

Семаглутид стимулирует высвобождение инсулина при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов, получающих семаглутид одновременно со стимулятором секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, может быть повышенный риск гипогликемии, включая тяжелую гипогликемию. При начале применения семаглутида следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого стимулятора секреции инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулина, чтобы снизить риск гипогликемии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные реакции»).

Пероральные препараты

Семаглутид вызывает задержку опорожнения желудка и, таким образом, может влиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных препаратов.

П/к. В клинических фармакологических исследованиях семаглутид не оказывал влияния на всасывание принимаемых перорально препаратов в какой-либо клинически значимой степени (см. «Фармакология»). Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном применении пероральных препаратов с семаглутидом.

Перорально. В исследовании лекарственного взаимодействия экспозиция левотироксина увеличивалась на 33% (90% ДИ: 125–142) при совместном применении с семаглутидом (см. «Фармакология»).

П/к, перорально.

П/к

Начальная доза семаглутида составляет 0,25 мг 1 раз/нед в течение 4 нед. Дозировка 0,25 мг предназначена для начала лечения и не является эффективной для гликемического контроля.

Через 4 нед приема дозу 0,25 мг следует увеличить до 0,5 мг 1 раз/нед.

Перорально

Начальная доза семаглутида составляет 3 мг 1 раз/сут в течение 30 дней. Дозировка 3 мг предназначена для начала лечения и не является эффективной для гликемического контроля.

Через 30 дней приема дозу 3 мг следует увеличить до 7 мг 1 раз/сут.

Доза может быть увеличена до 14 мг 1 раз/сут, если необходим дополнительный гликемический контроль после как минимум 30 дней приема 7 мг.

Переход пациентов на другую ЛФ

Пациенты, получавшие семаглутид в форме таблеток 14 мг/сут, могут быть переведены на п/к инъекции семаглутида 0,5 мг 1 раз/нед. Пациенты могут начать прием семаглутида для инъекций на следующий день после приема последней дозы таблеток семаглутида.

Пациенты, получавшие п/к инъекции семаглутида 0,5 мг 1 раз/нед, могут быть переведены на семаглутид в форме таблеток в дозе 7 или 14 мг. Пациенты могут начать прием таблеток не ранее чем через 7 дней после последней инъекции семаглутида. Не существует эквивалентной дозы семаглутида в форме таблеток для 1 мг инъекционной формы.

Риск C-клеточных опухолей щитовидной железы

У мышей и крыс семаглутид вызывал зависимое от дозы и продолжительности лечения увеличение частоты возникновения C-клеточных опухолей щитовидной железы (аденом и карцином) после воздействия в течение всей жизни при клинически значимой концентрации в плазме (см. Доклиническая токсикология). Неизвестно, вызывает ли семаглутид C-клеточные опухоли щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы (Medullary Thyroid Carcinoma, MTC), у людей, поскольку значимость для человека вызванных семаглутидом C-клеточных опухолей щитовидной железы у грызунов не была определена.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи MTC у пациентов, получавших лечение лираглутидом, другим агонистом рецепторов ГПП-1; данных в этих отчетах недостаточно, чтобы установить или исключить причинно-следственную связь между MTC и применением агониста рецепторов ГПП-1 у людей.

Семаглутид противопоказан пациентам с MTC в анамнезе у пациента или его родственников или синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2.

Эффективность систематического мониторинга уровня сывороточного кальцитонина или проведения УЗИ щитовидной железы при раннем выявлении MTC у пациентов, получавших лечение семаглутидом, не определена. Такой мониторинг может увеличить вероятность проведения ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на сывороточный кальцитонин и высокой фоновой частоты развития заболеваний щитовидной железы. Значительно повышенный уровень сывороточного кальцитонина может указывать на MTC, и у пациентов с MTC уровень кальцитонина обычно составляет >50 нг/л. Если при измерении уровня сывороточного кальцитонина обнаруживается повышение, пациенту следует пройти дальнейшее обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.

Панкреатит

П/к. В исследованиях гликемического контроля острый панкреатит был подтвержден врачебным заключением у 7 пациентов, получавших семаглутид (0,3 случая на 100 пациенто-лет), и у 3 пациентов, получавших препарат сравнения (0,2 случая на 100 пациенто-лет). Один случай хронического панкреатита был подтвержден у пациента, получавшего семаглутид. В двухлетнем исследовании острый панкреатит был подтвержден врачебным заключением у 8 пациентов, получавших семаглутид (0,27 случая на 100 пациенто-лет), и 10 пациентов, получавших плацебо (0,33 случая на 100 пациенто-лет), в обеих группах на фоне стандартного лечения.

Перорально. В исследованиях гликемического контроля панкреатит был выявлен как серьезная побочная реакция у 6 пациентов, получавших семаглутид (0,1 случая на 100 пациенто-лет), и у 1 пациента, получавшего препарат сравнения (<0,1 случая на 100 пациенто-лет).

После начала приема семаглутида необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную боль в животе, иногда отдающую в спину, которая может сопровождаться рвотой). Если есть подозрение на панкреатит, следует прекратить прием семаглутида и начать соответствующее лечение. Если панкреатит подтвердится, прием семаглутида не следует возобновлять.

Осложнения диабетической ретинопатии

П/к. В двухлетнем исследовании с участием пациентов с диабетом типа 2 и высоким сердечно-сосудистым риском больше случаев осложнений диабетической ретинопатии возникло у пациентов, получавших семаглутид (3,0%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8%). Абсолютное увеличение риска осложнений диабетической ретинопатии было выше среди пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе на исходном уровне (семаглутид 8,2%, плацебо 5,2%), чем среди пациентов без диабетической ретинопатии в анамнезе (семаглутид 0,7%, плацебо 0,4%).

Перорально. В объединенном анализе исследований гликемического контроля с помощью семаглутида пациенты сообщали о побочных реакциях, связанных с диабетической ретинопатией (семаглутид 4,2%, препарат сравнения 3,8%).

Стремительная положительная динамика в гликемическом контроле была связана с временным прогрессированием диабетической ретинопатии. Влияние долгосрочного гликемического контроля с помощью семаглутида на осложнения диабетической ретинопатии не изучалось. Пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе следует наблюдать на предмет прогрессирования диабетической ретинопатии.

Гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина

У пациентов, получающих семаглутид в сочетании со стимулятором секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, может быть повышенный риск гипогликемии, включая тяжелую гипогликемию (см. «Побочные реакции» и «Взаимодействие»).

Риск гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины (или другого одновременно применяемого стимулятора секреции инсулина) или инсулина.

Острое поражение почек

В пострегистрационном периоде были сообщения об остром поражении почек и прогрессировании ХПН, при котором может потребоваться гемодиализ, у пациентов, получавших лечение агонистами рецепторов ГПП-1, включая семаглутид. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы у пациентов без основного заболевания почек. Большинство событий были зарегистрированы у пациентов, у которых наблюдались тошнота, рвота, диарея или обезвоживание. Необходимо контролировать функцию почек при начале применения или увеличении доз семаглутида у пациентов, сообщающих о тяжелых побочных реакциях со стороны ЖКТ.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших семаглутид, были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, ангионевротический отек). Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение семаглутида, немедленно провести соответствующее лечение и наблюдать пациента до исчезновения проявлений и симптомов. Противопоказано применение у пациентов с гиперчувствительностью к семаглутиду в анамнезе (см. «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Анафилаксия и ангионевротический отек были зарегистрированы при применении других агонистов рецепторов ГПП-1. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком или анафилаксией в анамнезе при применении другого агониста рецепторов ГПП-1, поскольку неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к анафилаксии при применении семаглутида.

Острое заболевание желчного пузыря

Острые случаи заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит, были зарегистрированы в исследованиях агонистов рецепторов ГПП-1 и в пострегистрационный период.

П/к. В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,5% и 0,4% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. У пациентов, получавших плацебо, желчнокаменная болезнь не была зарегистрирована.

Перорально. В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1% пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг. У пациентов, получавших семаглутид в дозе 14 мг или плацебо, желчнокаменная болезнь не была зарегистрирована.

При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

П/к. В двухлетнем исследовании канцерогенности на беспородных белых мышах самцам вводили п/к дозы 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (в 2, 11 и 30 раз больше МРДЧ 2 мг/нед на основе AUC), а самкам — 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут (в 1, 2 и 7 раз больше МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы и численное увеличение C-клеточных карцином наблюдалось у самцов и самок при клинически значимом воздействии.

Перорально. В двухлетнем исследовании канцерогенности на беспородных белых мышах самцам вводили п/к дозы 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (в 9,33 и 113 раз больше МРДЧ 14 мг), а самкам — 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут (в 3,9 и 33 раза больше МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы и численное увеличение C-клеточных карцином наблюдалось у самцов и самок при клинически значимом воздействии.

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague Dawley п/к вводились дозы 0,0025, 0,01, 0,025 и 0,1 мг/кг/сут (ниже предела количественного определения, в 0,2, 0,5 и 3 раза выше, чем при МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы наблюдалось у самцов и самок при всех уровнях дозировки, а статистически значимое увеличение C-клеточных МТС наблюдалось у самцов при дозах ≥0,01 мг/кг/сут при клинически значимом воздействии.

Значение данных об образовании C-клеточных опухолей щитовидной железы у крыс для человека неизвестно и не могло быть определено клиническими или доклиническими исследованиями (см. «Меры предосторожности»).

Семаглутид не проявлял мутагенности или кластогенности в стандартной серии тестов на генотоксичность (бактериальная мутагенность (тест Эймса), хромосомная аберрация лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга крысы).

В комбинированном исследовании фертильности и эмбриофетального развития крыс самцам и самкам п/к вводили дозы 0,01, 0,03 и 0,09 мг/кг/сут (в 0,06, 0,2 и 0,6 раза выше МРДЧ). Самцам вводили ДВ в течение 4 нед до спаривания, а самкам — в течение 2 нед до спаривания и в течение органогенеза до 17-го дня беременности. Не наблюдалось никаких эффектов на фертильность самцов. У самок наблюдалось увеличение продолжительности эстрального цикла при всех уровнях дозировки, а также небольшое снижение количества желтых тел при ≥0,03 мг/кг/сут. Эти эффекты, вероятно, являются адаптивной реакцией, вторичной по отношению к фармакологическому воздействию семаглутида на потребление пищи и массу тела.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Необходимо прекратить применение семаглутида у женщин не менее чем за 2 мес до планируемой беременности из-за длительного периода выведения семаглутида.

Дети

Безопасность и эффективность семаглутида у пациентов младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты

П/к. В объединенных исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо и ДВ, 744 (23,6%) пациента, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 102 пациента (3,2%) — в возрасте ≥75 лет. В исследовании SUSTAIN 6, направленном на изучение сердечно-сосудистых исходов, 788 (48,0%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 157 пациентов (9,6%) — в возрасте ≥75 лет.

Перорально. В объединенных исследованиях гликемического контроля 1229 (30%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 199 пациентов (5%) — в возрасте ≥75 лет. В исследовании PIONEER 6, направленном на изучение сердечно-сосудистых исходов, 891 (56%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 200 пациентов (13%) — в возрасте ≥75 лет.

В целом различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами выявлено не было, но нельзя исключить бoльшую чувствительность у некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность

П/к. Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида. У пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Перорально. Безопасность и эффективность семаглутида оценивались в 26-недельном клиническом исследовании, включавшем 324 пациента с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73м²). У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию ХПН, не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Инструкция по применению Семавик 0,25 мг/ 0,5 мг/ 1 мг/доза 3 мл 1 шт. раствор для подкожного введения шприц-ручка в комплекте с иглами 4 шт.

Состав
В 1 мл препарата содержится:

Действующее вещество: семаглутид 1,34 мг;

Вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфата дигидрат — 1,42 мг, пропиленгликоль — 14,0 мг, фенол — 5,5 мг, хлористоводородная кислота разведенная 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% — для коррекции pH до 7,4, вода для инъекций — до 1 мл.

Аналог импортного препарата Оземпик, Ребелсас.Аналоги Квинсента.

Фармакологическое действие

Семаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р), произведённым методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae с последующей очисткой.

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р. ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже.

ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые (СС) и микроциркуляторные эффекты.

В отличие от нативного ГПП-1, продлённый период полувыведения семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его подкожно (п/к) 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4.

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Снижается также инсулинорезистентность, возможно, за счёт уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приёму пищи с высоким содержанием жиров.

В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (АД) и уменьшал воспаление.

В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.
Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) привела к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении: концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 часа после приёма пищи (4,1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приёма пищи (0,6-1,1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция бета-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы. После внутривенного струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трёхкратным и двукратным повышением, соответственно, и увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.
Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8-21%), постпрандиальной) глюкагонового ответа (14-15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиальной) опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.
Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), дулаглутидом и инсулином гларгин). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счёт потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18-35 % во время трёх последовательных приёмов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приёма пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на приём пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1,5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение СС заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2. 

Фармакокинетика

T_1/2 семаглутида равен приблизительно 1 неделе. T_max в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы лекарственного средства. AUC достигалась спустя 4-5 недель однократного еженедельного применения. После п/к введения семаглутида в дозах 0.5 мг и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 нмоль/л и 30 нмоль/л, соответственно. Экспозиция для доз семаглутида 0.5 мг и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе. При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция. Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%. Средний объем распределения семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12.5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (> 99%). Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи. ЖКТ и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3- через кишечник. Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0.05 л/ч. С элиминационным T_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы лекарственного средства.

Показания активных веществ препарата Семавик
Препарат Семавик® показан для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве: монотерапии; комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) – метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом, у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии; комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии семаглутидом и метформином. Препарат Семавик® показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события – см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Оценка влияния на ССС»).

Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

П/к в живот, бедро или плечо. Применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи. При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3-х дней (> 72 часов). Начальная доза составляет 0.25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0.5 мг 1 раз в неделю.

Побочное действие
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия при совместном применении с инсулином или производным сульфонилмочевины; часто — гипогликемия при совместном применении с другими ПГГП, снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, нечасто — дисгевзия.
Со стороны органа зрения: часто — осложнения диабетической ретинопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение ЧСС.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — холелитиаз.
Местные реакции: реакции в месте введения.
Системные реакции: утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности липазы, повышение активности амилазы, снижение массы тела.
Противопоказания к применению

Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном; множественная эндокринная неоплазия 2 типа; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; печеночная недостаточность тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность IV ФК (в соответствии с классификаций NYHA).
С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан для применения при нарушении функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан для применения при нарушении функции почек

Применение у детей

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Особые указания

Применение противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Лекарственное средство не заменяет инсулин.

Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, так как тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.

При применении агонистов ГИ-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Пациенты, получающие лекарственное средство в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии.

Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. .

В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГТИП-1, лираглутида, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГГП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и о симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса). Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЖЩ (у пациентов с МРЖЩ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы. Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное средство не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Лекарственное взаимодействие

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных средств. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.

Вещества, добавленные к лекарственному средству, могут вызвать деградацию семаглутида. Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с инфузионными растворами.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Защищать от света. Не замораживать.


Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °С или при температуре от 2 °С до 8 °С (в холодильнике) в течение 6 недель. Не замораживать. После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.


Препарат Оземпик® следует предохранять от воздействия избыточного тепла и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.

Действующее вещество

Семаглутид

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Семуглин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационным номер:

ЛП-008864-121224

Торговое наименование:

Семуглин

Международное непатентованное или группировочное наименование:

семаглутид

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: семаглутид 1,34 мг;
вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфата дигидрат 1,42 мг, пропиленгликоль 14,00 мг, фенол 5,50 мг, раствор хлористоводородной кислоты 1 М до pH 7,4, раствор натрия гидроксида 1 М до pH 7,4, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

гипогликемическое средство – аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Код АТХ:

A10BJ06.

Фармакологические свойства

Препарат Семуглин содержит в качестве действующего вещества семаглутид, который представляет собой химически синтезированный пептид и является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р).

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р. ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными и поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые (СС) и микроциркуляторные эффекты.

В отличие от нативного ГПП-1, продлённый период полувыведения семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его подкожно (п/к) 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает or метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4.

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Также снижается инсулинорезистентность, возможно, за счёт уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приёму пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения, и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (АД) и уменьшал воспаление.

В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) приводила к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении: концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 часа после приёма пищи (4,1 ммоль/л; 37%): средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приёма пищи (0,6-1,1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция бета-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы. После внутривенного струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трёхкратным и двукратным повышением, соответственно, и увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8-21%), постпрандиального глюкагонового ответа (14-15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), дулаглутидом и инсулином гларгин) (см. раздел «Клиническая эффективность и безопасность»). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счёт потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калории и выбор продуктов питания

Пo сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18-35% во время трёх последовательных приёмов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приёма пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на приём пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1,5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение СС заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2.

Эффективность и безопасность семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых КИ 3а фазы. Из них пять КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели СС исход. В дополнение были проведены два КИ семаглутида 3 фазы с участием японских пациентов.

В дополнение было проведено исследование 3b фазы для сравнения эффективности и безопасности семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг один раз в неделю с дулаглутидом 0,75 мг и 1,5 мг один раз в неделю, соответственно. Также было проведено КИ 3b фазы с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2).

Терапия семаглутидом продемонстрировала устойчивые, статистически превосходящие и клинически значимые улучшения показателя HbA_1c и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечением с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом ЗВ и дулаглутидом).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения индекса массы тела (ИМТ) и массы тела (кг), длительность сахарного диабета (СД) и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Кроме того, было проведено КИ 3b фазы с целью изучения действия/влияния семаглутида по сравнению с инсулином аспарт, оба в качестве дополнения к метформину и оптимизированной терапии инсулином гларгин 100 ЕД.

Монотерапия

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 недель по сравнению с плацебо привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1,5%, -1,6% против 0%, соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (-2,5 ммоль/л, -2,3 ммоль/л против -0,6 ммоль/л, соответственно) и массы тела (-3,7 кг, -4,5 кг против -1,0 кг, соответственно).

Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона)

Терапия семаглутидом 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 56 недель по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1,3%, -1,6% против -0,5%, соответственно). ГПН (-2,1 ммоль/л, -2,6 ммоль/л против -1,1 ммоль/л, соответственно) и массы тела (-4,3 кг, -6,1 кг против -1,9 кг, соответственно). Терапия семаглутидом 0,5 мг и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала систолическое АД от исходного значения в 132,6 мм рт.ст. (-5,1 мм рт.ст., -5,6 мм рт.ст, против -2,3 мм рт.ст., соответственно). Изменений диастолического АД не происходило.

Семаглутид по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Терапия семаглутидом 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (-1,5% против -1,1%), ГПН (-2,2 ммоль/л против -1,9 ммоль/л) и массы тела (-4,6 кг против -2,3 кг), соответственно.

Терапия семаглутидом 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (-1,8% против -1,4%), ГПН (-2,8 ммоль/л против -2,2 ммоль/л) и массы тела (-6,5 кг против -3,0 кг), соответственно.

Семаглутид по сравнению с эксенатидом ЗВ, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины

Терапия семаглутидом 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель но сравнению с эксенатидом ЗВ 2,0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1,5% против -0,9%). ГПН (-2,8 ммоль/л против -2,0 ммоль/л) и массы тела (-5,6 кг против -1,9 кг), соответственно.

Семаглутид по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1-2 ПГГП (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины)

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1,2%, -1,6% против -0,8%, соответственно) и массы тела (-3,5 кг, -5,2 кг против +1,2 кг, соответственно).

Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для семаглутида 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (-2,7 ммоль/л против -2,1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для семаглутида 0,5 мг (-2,0 ммоль/л против -2,1 ммоль/л).

Доля пациентов, у которых наблюдались тяжёлые или подтверждённые (<3,1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении семаглутида 0,5 мг (4,4%) и семаглутида 1 мг (5,6%) по сравнению с инсулином гларгин (10,6%).

Больше пациентов достигли показателя HbA_1c <7% без тяжёлых или подтверждённых эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении семаглутида 0,5 мг (47%) и семаглутида I мг (64%) по сравнению с инсулином гларгин (16%).

Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1,4%, -1,8% против -0,1%, соответственно), ГПН (-1,6 ммоль/л, -2,4 ммоль/л против -0,5 ммоль/л, соответственно) и массы тела (-3,7 кг, -6,4 кг против -1,4 кг, соответственно). Частота тяжёлых или подтверждённых эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении семаглутида и плацебо. Доля пациентов с показателем HbA_1c ≤ 8% на скрининге, сообщивших о тяжёлых или подтверждённых (<3,1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении семаглутида по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем HbA_1c > 8% на скрининге.

Семаглутид по сравнению е плацебо в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином)

Терапия семаглутидом в дозе 1 мг раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо раз в неделю в течение 30 недель привела к статистическому значимому снижению показателей HbA_1c (-1,5% против -0,1%, соответственно), ГПП (-2,2 ммоль/л против 0 ммоль/л, соответственно) и массы тела (-4,7 кг против -0,0 кг, соответственно).

Семаглутид по сравнению с инсулином аспарт в качестве дополнения к терапии инсулином гларгин в комбинации с метформином

В 52-недельное открытое КИ было рандомизировано 1748 пациентов в соотношении 1:1 с неадекватно контролируемым СД2 после 12-недельного подготовительного периода на терапии инсулином гларгин и метформином для применения семаглутида (0,5 мг, либо 1,0 мг) 1 раз в неделю или инсулина аспарт 3 раза в сутки. Включённая популяция имела среднюю продолжительность диабета 13,4 года и средний показатель HbA_1c 8,6% с целевым показателем HbA_1c 6,5-7,5%. На 52-й неделе показатель HbA_1c снизился на 1,5% при применении семаглутида и на 1,2% на терапии инсулином аспарт. Количество эпизодов тяжёлых гипогликемий в обеих группах терапии было низким (4 эпизода при применении семаглутида и 7 эпизодов на терапии инсулином аспарт).

Средняя исходная масса тела снизилась на 4,1 кг при применении семаглутида и увеличилась на 2,8 кг на терапии инсулином аспарт, а расчетная разница в лечении составила -6,99 кг (95% ДИ от -7,41 до -6,57) на 52-й неделе.

Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины

На 30-й неделе КИ (см. подраздел «Оценка влияния на ССС») была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30-й неделе показатель HbA_1c снизился на 1,6% и на 1,5% при применении семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг, соответственно, и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинация с предварительно смешанным инсулином ±1-2 ПГГП

На 30-й неделе КИ (см. подраздел «Оценка влияния на ССС») была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без 2-х ПГГП). На 30-й неделе показатель HbA_1c снизился на 1,3% и на 1,8% при применении семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг, соответственно, и снизился на 0,4% при применении плацебо.

Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя HbA_1c

До 79% пациентов достигли цели лечения в отношении снижения показателя HbA_1c <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении семаглутида по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид ЗВ, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.

Доля пациентов, достигших показателя HbA_1c менее 7% без тяжёлых или подтверждённых эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении семаглутида в дозах 0,5 мг и I мг (до 66% и 74%, соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), оксенатид 3R (20%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0,75 мг (44%) и дулаглутид 1,5 мг (58%).

Масса тела

Монотерапия семаглутидом 1 мг или терапия в комбинации с 1-2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6,5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом ЗБ, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2-х лет.

После одного года терапии потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (46% и 13%) и 1 мг (до 62% и 24%), по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом ЗВ (до 18% и до 4%).

В КП длительностью 40 недель потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (44% и 14%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0,75 мг (23% и 3%). Потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 1 мг (до 63% и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1,5 мг (30% и 8%).

В СС КИ потери массы тела ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (36% и 13%) и 1 мг (47% и 20%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0,5 мг (18% и 6%) и 1 мг (19% и 7%).

ГПН и постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы

Во время всех трёх ежедневных приёмов пищи семаглутид 0,5 мг и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2,8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1,2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трёх приёмов пищи) (в дополнение см. раздел «Фармакодинамика»).

Функция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность

В ходе терапии семаглутидом 0,5 мг и 1 мг произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-В) и инсулинорезистентности (HOMA-IR) (в дополнение см. раздел «Фармакодинамика»).

Липиды

Во время КН семаглутида наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см. раздел «Фармакодинамика»).

Оценка влияния на ССС

3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском были рандомизированы в двойное слепое КИ длительностью 104 недели на получение семаглутида 0,5 мг или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо 0,5 мг или I мг в дополнение к стандартной терапии СС заболеваний в течение последующих двух лет.

Терапия семаглутидом привела к снижению на 26% риска первичного комбинированного исхода, включающего смерть но причине СС патологии, инфаркт миокарда (ИМ) без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты ИМ без смертельного исхода (26%), но без изменений в частоте смерти по причине СС патологии.

Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно.

Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0,64.

В дополнение к стандартной терапии СС заболеваний терапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг в течение 104 недель привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя HbA_1c (-1,1% и -1,4% против -0,4% и -0,4%, соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении семаглутида 0,5 мг (3,5-5,1 мм рт.ст.) и семаглутида 1 мг (5,4-7,3 мм рт.ст.) в комбинации с ПГГП или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям диастолического АД между семаглутидом и препаратами сравнения.

Фармакокинетика

Период полувыведения семаглутида, равный приблизительно 1 неделе, делает возможным режим дозирования семаглутида 1 раз в неделю.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (С_max) в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата.

Равновесная концентрация препарата (AUC_t/24) достигалась спустя 4-5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 нмоль/л и 30 нмоль/л, соответственно.

Экспозиция для доз семаглутида 0,5 мг и 1 мг увеличивается пропорционально введённой дозе.

При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.

Распределение

Средний объём распределения семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.

Выведение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введённой дозы семаглутида выводится почками, 1/3 – через кишечник.

Приблизительно 3% от введённой дозы выводится почками в виде неизменённого семаглутида.

У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0,05 л/ч. С элиминационным периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печёночной недостаточности.

Возраст

На основании данных, полученных в ходе КИ За фазы, включавших пациентов в возрасте or 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Пол

Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Раса

Раса (европеоидная, негроидная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Этническая принадлежность

Этническая принадлежность (латиноамериканская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида, равные 0,5 мг и 1 мг, обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (лёгкой, средней, тяжёлой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида, равной 0,5 мг. Это также было показано на основании данных КИ 3а фазы для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Печёночная недостаточность

Печёночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида равной 0,5 мг у пациентов с различной степенью печёночной недостаточности (лёгкой, средней, тяжёлой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети и подростки

Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Показания к применению

Препарат Семуглин показан для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) – метформином, метформином и производным сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;
• комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии семаглутидом и метформином.

Препарат Семуглин показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события – см. раздел «Фармакология», подраздел «Оценка влияния на ССС»).

* большие сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном.
• Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.
• Сахарный диабет 1 типа (СД1).
• Диабетический кетоацидоз.

Противопоказано применение препарата Семуглин у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности или ограниченным опытом применения:

• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность тяжёлой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)).

С осторожностью

Препарат Семуглин рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Данные но применению семаглутида у беременных женщин ограничены.

Противопоказано применять семаглутид во время беременности. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного периода полувыведения терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемого наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид проникал в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять семаглутид в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Начальная доза препарата Семуглин составляет 0,25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза препарата Семуглин 0,25 мг не является терапевтической. Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю.

Препарат Семуглин может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами (см. раздел «Клиническая эффективность и безопасность»).

При добавлении препарата Семуглин к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.

При добавлении препарата Семаглутид к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Семуглин не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови.

Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Семуглин и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Семуглин следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Семуглин следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения семаглутида у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени ограничен; применение препарата Семаглутид у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Семуглин у таких пациентов противопоказано.

Дети и подростки

Применение препарата Семуглин у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Способ применения

Препарат Семуглин применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приёма пищи.

Препарат Семуглин вводят п/к в живот, бедро или плечо. Место инъекции может изменяться без коррекции дозы. Препарат Семуглин нельзя вводить внутривенно и внутримышечно.

При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3-х дней (>72 часов). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.

Дальнейшая информация по способу применения содержится в разделе «Руководство по использованию».

Побочное действие

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). В целом, данные реакции были лёгкой или средней степени тяжести и краткосрочными.

HP распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100): редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (< 1 /10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частоты развития НP представлены по снижению степени серьёзности.

Таблица 1. Частота HP при применении семаглутида

^a Гипогликемия, определённая как тяжёлая (требующая помощи другого человека) или симптоматическая в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л.
^b Осложнения диабетической ретинопатии – это сочетание из: необходимости в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимости в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияния в стекловидное тело, развития слепоты, связанной с СД. Частота основана на исследовании СС исходов.
^c Групповой термин, включающий также HP, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.
^d HP из постмаркетинговых источников.

2-летнее исследование СС исходов и безопасности

В популяции пациентов с высоким риском развития СС заболеваний профиль HP был аналогичным таковому в других КИ 3а фазы (описаны в разделе «Клиническая эффективность и безопасность»).

Описание отдельных HP

Гипогликемия

Во время монотерапии семаглутидом не наблюдалось эпизодов тяжёлой гипогликемии. Гипогликемия тяжёлой степени, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Наблюдалось несколько эпизодов тяжёлой гипогликемии при применении семаглутида в комбинации с другими, за исключением производного сульфонилмочевины, ПГГП.

Гипогликемия по классификации Американской диабетической ассоциации наблюдалась у 11,3% (0,3 случая/пациента год) пациентов при добавлении семаглутида в дозе 1,0 мг к терапии ингибитором SGLT2 по сравнению с 2,0% (0,04 случая/пациента в год) пациентов, получавших плацебо. О тяжёлой гипогликемии сообщалось у 0,7% (0,01 события/пациента в год) и 0% пациентов, соответственно.

HP со стороны ЖКТ

Во время терапии семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг у пациентов отмечалась тошнота, диарея и рвота. Большинство реакций были от лёгкой до средней степени тяжести и краткосрочными. HP стали причиной преждевременного выбывания из КИ 3,9% и 5,9% пациентов, соответственно. Чаще всего о HP сообщалось в первые месяцы терапии.

Пациенты с низкой массой тела при лечении семаглутидом могут испытывать больше HP со стороны желудочно-кишечного тракта.

В КИ при одновременном применении ингибитора SGLT2 и семаглутида запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6,7% и 4% пациентов, получавших семаглутид 1,0 мг, соответственно, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространённость этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота развития острого панкреатита, подтверждённого по результатам экспертной оценки, в исследованиях 3а фазы составила 0,3% при применении семаглутида и 0,2% при применении препарата сравнения. В 2-летнем исследовании сердечно-сосудистых исходов частота развития острого панкреатита, подтверждённая по результатам экспертной оценки, составила 0,5% при применении семаглутида и 0,6% при применении плацебо (см. раздел «Особые указания»).

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким СС риском. Длительным течением СД и неадекватным контролем гликемии, подтверждённые случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших семаглутид (3%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%). У пациентов с анамнезом диабетической ретинопатии в начале КИ возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтверждённого анамнеза диабетической ретинопатии количество событий было одинаковым при применении семаглутида и плацебо.

В КИ продолжительностью до 1 года частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была одинаковой в группе семаглутида и препаратов сравнения.

Прекращение лечения по причине HP

Частота прекращения лечения по причине HP составила 6,1% и 8,7% для пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 мг и 1 мг, соответственно, по сравнению с 1,5% для пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми HP, приводившими к прекращению лечения, были нарушения со стороны ЖКТ.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения (таких как сыпь в месте введения, покраснение) у 0,6% и 0,5% пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг, соответственно. Эти реакции носили, как правило, лёгкий характер.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии семаглутидом. В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1-3%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Увеличение частоты сердечных сокращений

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений. У пациентов, получавших семаглутид в исследованиях 3а фазы, наблюдалось среднее увеличение на 1-6 ударов в минуту (уд./мин.) с 72 в начале исследования до 76 уд./мин. В долгосрочном исследовании с участием пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска 16% пациентов, получавших лечение семаглутидом, имели увеличение частоты сердечных сокращений >10 уд./мин. по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо, после 2 лет лечения.

Передозировка

Симптомы

В ходе КИ сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой НР, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Лечение

Специфического антидота при передозировке семаглутидом не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Учитывая длительный период выведения препарата (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования семаглутида in vitro показали очень небольшую вероятность ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и ингибирования транспортёров лекарственных препаратов.

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные препараты, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.

Парацетамол

При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приёма пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC_0-60мин и С_max парацетамола снизились на 27% и 23%, соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC_0-5ч) при этом не изменялась. При одновременном приёме семаглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0,03 мг этинилэстрадиола/0,15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. С_max не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). С_max аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или С_max дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или С_max метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3,5 дней.

Варфарин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения международного нормализованного отношения (МНО) клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось.

Несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Семуглин, могут вызвать деградацию семаглутида.

Препарат Семуглин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с инфузионными растворами.

Особые указания

Применение семаглутида противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Семаглутид не заменяет инсулин.

Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинозависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом ГПП-1Р (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с HP со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, так как тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.

Острый панкреатит

При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия семаглутидом должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Холецистит

Возможен риск развития холецистита, как триггерного состояния, обуславливающего развитие холангита и холестатической желтухи. Во время лечения семаглутидом следует контролировать симптомы, связанные с развитием холецистита.

Гипогликемия

Пациенты, получающие семаглутид в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с наличием диабетической ретинопатии, получающих терапию инсулином и семаглутидом (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины.

Сердечная недостаточность

Отсутствует опыт применения семаглутида у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA. Применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Заболевания щитовидной железы

В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГПП-1, лираглутида, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГПП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и о симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса).

Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЩЖ (у пациентов с МРЩЖ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.

Риск аспирации или аспирационной пневмонии

При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты ГПП-1, возможен риск развития аспирации или аспирационной пневмонии из-за задержки опорожнения желудка и присутствия остаточного желудочного содержимого.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для группы аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключён.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Вспомогательные вещества

Препарат Семуглин содержит пропиленгликоль, который может вызывать симптомы, схожие с приемом алкоголя.

Препарат Семуглин содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 0,25/0,5 мг и 1 мг, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Руководство по использованию

Предварительно заполненная шприц-ручка Семуглин поставляется в двух видах:

Семуглин 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0,25 мг или 0,5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для повышения дозы и поддержания терапевтической дозы 0,5 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора.

Семуглин 1 мг/доза раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы I мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора.

В упаковку препарата Семуглин включены иглы.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать инъекционную иглу после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями.

Шприц-ручка Семуглин предназначена только для индивидуального использования.

Препарат Семуглин нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Препарат Семуглин нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Семуглин можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами, включенными в упаковку.

Всегда после каждой инъекции удаляйте иглу и храните шприц-ручку Семуглин с отсоединённой иглой. Это поможет предотвратить закупорку игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 0,25/0,5 мг/доза; 1 мг/доза.

Первичная упаковка лекарственного препарата

Шприц-ручка 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза

По 3,0 мл препарата помещают в картридж из бесцветного прозрачного стекла 1 гидролитического класса, I типа, обкатанный с одной стороны комбинированным колпачком, состоящим из диска резинового бромбутилового и колпачка алюминиевого, а с другой стороны укупоренный резиновым бромбутиловым или хлорбутиловым плунжером.

Картридж встроен в одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.

На шприц-ручку наклеивают этикетку.

Шприц-ручка 1,0 мг/доза

По 3,0 мл препарата помешают в картридж из бесцветного прозрачного стекла 1 гидролитического класса, I типа, обкатанный с одной стороны комбинированным колпачком, состоящим из диска резинового бромбутилового и колпачка алюминиевого, а с другой стороны укупоренный резиновым бромбутиловым или хлорбутиловым плунжером.

Картридж встроен в одноразовые шприц-ручку для многократных инъекций.

На шприц-ручку наклеивают этикетку.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 шприц-ручке вместе с инструкцией по медицинскому применению и с 8-ю (дозировка 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза) или 4-мя (дозировка 1 мг/доза) одноразовыми иглами, размещенными в ложементе, помещают в пачку из картона. На пачку может быть наклеена этикетка с маркировкой.

Дополнительно на пачку могут быть наклеены два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов.

Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 25 °С или при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в течение 8 недель. Не замораживать. После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света. После 8 недель использования шприц-ручку следует утилизировать с остатками препарата.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель pегистрационного удостоверения:

АО «Фармасинтез-Норд», Россия
Юридический адрес: 194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, помещ. 1-Н.

Производитель:

АО «Фармасинтез-Норд», Россия

Юридический адрес: 194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, помещ. 1-Н.

Адрес производственной площадки: г. Санкт-Петербург, ул. Лётчика Акаева, д. 8, к. 3, стр. 1.

Организация, принимающая претензии от потребителей:

АО «Фармасинтез-Норд», Россия,
197350, г. Санкт-Петербург, ул. Лётчика Акаева, д. 8, к. 3, стр. 1

Руководство по использованию шприц-ручки Семуглин

Предварительно заполненная мультидозовая одноразовая шприц-ручка (далее «шприц-ручка») предназначена для введения препарата Семуглин, раствор для подкожного введения, 1,34 мг/мл.

Шприц-ручка Семуглин представлен в двух видах:

• Семуглин 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0,25 мг или 0,5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для повышения лозы и поддержания терапевтической дозы 0,5 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора, имеет кнопку инъекции красного цвета.
• Семуглин 1 мг/доза раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы 1 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора, имеет кнопку инъекции зеленого цвета.

Пожалуйста, ознакомьтесь с пошаговым руководством по применению шприц-ручек.

Несоблюдение инструкции может привести к набору неточной дозы препарата.

Состав шприц-ручки

Картинка с сайта: medi.ru

Подготовка к применению

1. Потяните колпачок шприц-ручки, чтобы снять его. Не снимайте этикетку с шприц-ручки.

Картинка с сайта: medi.ru

2. Снимите защитную пленку с новой иглы.

Картинка с сайта: medi.ru

3. Прикрутите иглу непосредственно к держателю картриджа

Картинка с сайта: medi.ru

4. Снимите внешний, затем внутренний колпачки иглы. Не выбрасывайте внешний колпачок.

Картинка с сайта: medi.ru

5. Важно перед первым применением подготовить шприц-ручку к использованию, чтобы удалить весь воздух, который может быть внутри картриджа и иглы.
Поверните селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—)

Картинка с сайта: medi.ru

6. Удерживая шприц-ручку по направлению вверх, аккуратно постучите по держателю картриджа, чтобы вспыли пузырьки воздуха. Нажмите на кнопку инъекции и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к «0». «0» должен стоять напротив указателя дозы. Появится капля/несколько капель препарата. Если капля/и отсутствует/ют, повторите шаги 5 и 6.

Картинка с сайта: medi.ru

Теперь шприц-ручка готова к применению.

Если селектор дозы не вернется к нулевой отметке и препарат не появится па кончике иглы, то возможно, что используемая игла шприц-ручки непроходима. В этом случае следует удалить старую иглу и заменить па новую. Затем повторить шаги 5 и 6.

Введение дозы

1. Убедитесь, что указатель на корпусе шприц-ручки показывает на нулевую отметку в окне селектора дозы. Проверните селектор дозы по часовой стрелке для установки необходимой дозы: 0,25 мг или 0,5 мг для шприц-ручки с красной кнопкой инъекции и 1 мг для шприц-ручки с зеленой кнопкой инъекции.

Ошибочный набор дозы препарата в шприц-ручке может быть скорректирован поворотом селектора дозы против часовой стрелки.

2. Введите иглу, пользуясь техникой инъекции, рекомендованной Вашим лечащим врачом. Нажмите спусковую кнопку и продолжайте давить на нее до тех пор, пока нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Посчитайте до 10 и вытащите иглу из кожи.

Картинка с сайта: medi.ru

Во время введения набранной дозы осуществляйте давление на спусковую кнопку большим пальцем кисти руки строго вдоль продольной оси шприц-ручки, не касаясь вращающихся деталей шприц-ручки, в том числе селектора дозы.

Во время введения набранной дозы осуществляйте давление на кнопку инъекции большим пальцем кисти руки строго вдоль продольной оси шприц-ручки, не касаясь вращающихся деталей шприц-ручки, в том числе селектора дозы.

Если селектор дозы остановится до того, как нулевая отметка совместится с указателем – это означает, что Вы не получили необходимую дозу препарата. При этом селектор дозы показывает число единиц, которое должно быть введено до полной дозы препарата.

Удаление иглы

Осторожно наденьте на иглу внешний колпачок и открутите иглу от шприц-ручки.

Картинка с сайта: medi.ru

Всегда проверяйте, чтобы игла была отсоединена. Наденьте колпачок шприц-ручки на место. Утилизация использованных игл должна производиться в соответствии с рекомендациями работников здравоохранения и санитарно-эпидемиологическими нормами.

Картинка с сайта: medi.ru

Замена иглы

При каждой замене иглы следуйте пунктам 5-7.

Методы предосторожности

• Шприц-ручка должна использоваться только после консультации с Вашим лечащим врачом.
• Для предотвращения инфицирования, шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом и не передаваться другому лицу.
• В случае загрязнения резинового диска картриджа продезинфицируйте его антисептиком, дождитесь полного высыхания диска перед установкой иглы.
• Если есть подозрения, что используемый экземпляр шприц-ручки поврежден, следует использовать новую шприц-ручку.
• Перед каждой инъекцией убедитесь, что шприц-ручка содержит нужный препарат, прописанный Вашим лечащим врачом.
• Прочитайте и следуйте инструкции по медицинскому применению препарата. Всегда проверяйте, что шприц-ручка подготовлена к использованию в соответствии с руководством. Нарушение процедуры подготовки шприц-ручки к использованию может привести к введению неточной дозы препарата.
• Для каждой инъекции используйте новую иглу. Сразу после инъекций игла должна быть снята и утилизирована безопасным способом. Если игла останется на шприц-ручке, это может привести к се засорению и повлиять на точность введения дозы.
• Если после отсоединения иглы от шприц-ручки Вы обнаружили утечку препрата, возможно. Вы ввели требуемое количество препарата не полностью. Не пытайтесь восполнить недополученную дозу препрата второй инъекцией, так как в этом случае повышается риск передозировки препарата.

Хранение и утилизация

• Шприц-ручка должна всегда храниться со снятой иглой и в колпачке.
• Шприц-ручку нельзя использовать, ели она находилась вне холодильника больше времени, указанного в инструкции по медицинскому применению.
• Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом храните при температуре не выше 25 °С или при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в течении 8 недель. Не замораживайте. После использования закрывайте шприц-ручку колпачком для защиты от света.
• Очищайте шприц-ручку влажной тканью. Не погружайте шприц-ручку в воду.
• Шприц-ручки, которые не находятся в употреблении, должны храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, но не рядом с морозильной камерой. Защищайте от света. Не замораживайте.
• Храните шприц-ручки в местах, недоступных для детей.
• Утилизируйте использованные иглы в их защитных от прокалывания колпачках или ка рекомендовано лечащим врачом.

Пустые шприц-ручки не должны использоваться повторно. Утилизируйте использованные шприц-ручки без прикрепленных к ним игл и в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)