Софбувир (Sofbuvir)
💊 Состав препарата Софбувир
✅ Применение препарата Софбувир
Препарат отпускается по рецепту
Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»
Температура хранения: от 2 до 30 °С
Описание активных компонентов препарата
Софбувир
(Sofbuvir)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.07.01
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J05AP08
(Софосбувир)
Лекарственная форма
|
Препарат отпускается по рецепту |
Софбувир |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-006616 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на изломе таблетка белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: гипролоза — 80 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг, мальтитол — 134 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг, повидон К30 — 14 мг.
Состав пленочной оболочки: титана диоксид — 2 мг, макрогол 3350 — 2.1 мг. поливиниловый спирт — 4.2 мг, тальк — 1.7 мг.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.
Фармакокинетика
После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [14С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.
Показания активных веществ препарата
Софбувир
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.
Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.
Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.
Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение софосбувира во время беременности.
Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.
В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.
С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.
Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.
При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Лекарственное взаимодействие
Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.
Адрес производителя
|
ФАРМАСИНТЕЗ , АО |
Россия |
г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Софбувир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг)
Дата последней актуализации: 19.01.2017
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Аналоги (синонимы) препарата Софбувир
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Фармасинтез АО
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2015.
Фармакологическая группа
Характеристика
Нуклеотидный пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C.
RxList.com
Молекулярная масса 529,45. Белое или не совсем белое твердое кристаллическое вещество с растворимостью ≥2 мг/мл в интервале pH 2–7,7 при 37 °C, слаборастворимое в воде.
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия.
Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС50±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность
В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).
Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.
Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.
Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.
Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его Сmах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.
После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.
Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.
Особые группы пациентов
Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.
Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.
Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).
Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.
RxList.com
Фармакодинамика
Электрофизиология сердца. Воздействие софосбувира в дозе 400 и 1200 мг (в 3 раза выше рекомендованной) на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) 4-этапном перекрестном клиническом испытании с применением однократных доз у 59 здоровых субъектов. В дозе, превышающей максимально рекомендуемую в 3 раза, софосбувир не оказывал клинически значимое влияние на увеличение интервала QTc.
Фармакокинетика
Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и его постоянно циркулирующего метаболита (GS-331007) оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ХГС. После перорального применения софосбувира Cmax достигалась приблизительно в течение 0,5–2 ч независимо от величины дозы. Cmax GS-331007 наблюдалась в интервале 2–4 ч после применения. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, получавших одновременно рибавирин (совместно с пэгинтерфероном или без него), средние геометрические значения в стадии равновесия AUC0–24 составили 969 (N=838) и 6790 нг·ч/мл для софосбувира и GS-331007 (N=1695) соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими софосбувир в виде монотерапии (N=272), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC0–24 софосбувира была выше на 60%, а AUC0–24 GS-331007 — ниже на 39% соответственно. Значения AUC софосбувира и GS-331007 примерно пропорциональны дозе в интервале доз 200–1200 мг.
Влияние пищи. Применение однократной дозы софосбувира одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров не оказывало значительное влияние на Cmax и AUC0–inf софосбувира. Экспозиция GS-331007 не зависела от приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом софосбувир можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Приблизительно 61–65% софосбувира связывается с белками плазмы человека, и это связывание не зависит от концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного применения 400 мг 14C-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение плазма-кровь для 14C-софосбувира с радиоактивной меткой составило приблизительно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир экстенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного трифосфатного нуклеозидного аналога GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз карбоксильной группы эфирного фрагмента, катализируемый человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и в условиях in vitro не обладает активностью в отношении ВГС.
После однократного применения 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция (скорректированное по величине молекулярной массы софосбувира и всех его метаболитов значение AUC) софосбувира и GS-331007 составила приблизительно 4 и >90% радиоактивности всех метаболитов и неизмененного софосбувира.
Элиминация. После однократного применения 400 мг 14С-софосбувира среднее восстановление дозы составило >92%, в т.ч. в моче, кале и выдыхаемом воздухе приблизительно 80, 14 и 2,5% соответственно. Основная часть дозы, обнаруживаемая в моче, представляла собой GS-331007 (78%), в то время как неизмененный софосбувир составлял 3,5%. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средний терминальный T1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0,4 и 27 ч соответственно.
Особые группы пациентов
Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у субъектов, инфицированных ВГС, принадлежность к определенной расе не оказывала значимое клиническое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007.
Пол. Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.
Дети. Фармакокинетика софосбувира у детей не установлена.
Пожилые пациенты. По данным популяционного фармакокинетического анализа, среди субъектов в возрасте 19–75 лет, инфицированных ВГС, не обнаружено клинически значимых различий в экспозиции софосбувира и GS-331007.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась у субъектов, не инфицированных ВГС, с легкой (СКФ 50–<80 мл/мин/1,73 м2) умеренной (СКФ 30–<50 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и терминальной (требующей проведения гемодиализа) стадией почечной недостаточности после однократного применения 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин/1,73 м2), AUC0–inf софосбувира у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью была на 61, 107 и 171% больше, а AUC0–inf GS-331007 — на 55, 88 и 451% больше соответственно. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0–inf софосбувира и GS-331007 была на 28 и 1280% выше при приеме за 1 ч до гемодиализа и на 60 и 2070% выше при приеме через 1 ч после гемодиализа соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял приблизительно 18% принятой дозы. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена, и рекомендации по дозированию для этих групп пациентов отсутствуют.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7 дней применения в дозе 400 мг у ВГС-инфицированных субъектов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше при печеночной недостаточности умеренной и тяжелой степени соответственно, в то время как для GS-331007 этот показатель был на 18 и 9% выше соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у ВГС-инфицированных субъектов, цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы софосбувира не рекомендуется.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к софосбувиру, беременность, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена), сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов), декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена); совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).
Ограничения к применению
Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B); пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир); пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.
Применение при беременности и кормлении грудью
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияние на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. «Меры предосторожности»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина).
Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.
Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
Обзор профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания
— Софосбувир + рибавирин: часто — назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — снижение концентрации Hb; часто — анемия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны обмена веществ и питания
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.
Нарушения психики
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — головная боль, часто — нарушение внимания.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто — неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
— Софосбувир + рибавирин: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — тошнота; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей
— Софосбувир + рибавирин: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
— Софосбувир + рибавирин: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в спине, мышечные спазмы.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — утомляемость, раздражительность; часто — лихорадка, астения.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — боль в груди, астения.
Особые группы пациентов
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Описание отдельных НЛР
Брадикардия и блокада сердца. Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, замедляющими ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
RxList.com
Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:
— тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия (см. «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций, связанных с их применением.
Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:
— 650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
— 250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед;
— 327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
— 243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед;
— 71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед.
Доля участников, вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий, составила 4% в группе плацебо, 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, <1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 24 нед 11% в группе получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2% в группе получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.
При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции, как повышенная утомляемость и головная боль; при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин — повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.
Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи), отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед, N=71), софосбувир + рибавирин1 (12 нед, N=650), софосбувир + рибавирин1 (24 нед, N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед, N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед, N=327)
Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.
Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.
Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.
Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.
Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.
Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.
Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.
Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.
Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.
Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.
Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.
Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.
Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.
Нейтропения: 0, <1, <1, 12 и 17%.
Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.
Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при масcе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой <1%
Следующие побочные реакции возникали у <1% участников любого из испытаний, получавших софосбувир в составе комбинированной терапии. Эти случаи включены в описание из-за их серьезности или потенциальной связи с применением данного ЛС.
Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).
Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.
Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед, N=71), софосбувир + рибавирин1 (12 нед, N=647), софосбувир + рибавирин1 (24 нед, N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед, N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед, N=327).
Hb <10 г/дл — 0, 8, 6, 14 и 23%; <8,5 г/дл — 0, 1, <1, 2 и 2%.
Нейтрофилы ≥0,5–<0,75 ×109/л — 1, <1, 0, 12 и 15%; <0,5 ×109/л — 0, <1, 0, 2 и 5%.
Тромбоциты ≥25–<50 ×109/л — 3, <1, 1, 7 и <1%; <25 ×109/л — 0, 0, 0, 0 и 0%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
Повышение концентрации билирубина
Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед, и наблюдалось у 1, 3 и 3% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1–2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.
Повышение концентрации креатинкиназы
Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥10×ВГН наблюдались менее чем у 1; 1 и 2% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.
Повышение уровня липазы
Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1; 2; 2 и 2% участников в группах, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед, софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.
Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1
Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов, не получавших атазанавир, повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек, что было схожим с частотой данного побочного действия, наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов, инфицированных только ВГС.
Постмаркетинговые наблюдения
В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Сердечные расстройства. У пациентов, принимавших амиодарон, которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия, отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).
Взаимодействие
Софосбувир является субстратом переносчика P-gp и BCRP, тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) — не является. ЛС — мощные индукторы P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) — могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Совместное применение софосбувира с ЛС, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому не предполагается повышение экспозиции ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет.
Другие взаимодействия
Ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с сопутствующими ЛС (случаи, когда 90% ДИ отношения скорректированных среднегеометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (geometric least squares mean, GLSM), для параметров AUC, Cmax и Cmin был не изменен, увеличен или уменьшен по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Cписок включенных сопутствующих ЛС неполный.
Оценивалось среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики сопутствующего ЛС, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого ЛС. Отсутствие эффекта — 1.
Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
Модафинил (аналептик): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
Амиодарон (антиаритмическое средство): взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные средства): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином. Софасбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином — мощными индукторами P-gp в кишечнике.
Рифабутин, рифампицин, рифапентин (ансамицины): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с рифабутином или рифапентином. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софасбувир совместно с рифампицином — мощным индуктором P-gp в кишечнике.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Не следует применять софосбувир одновременно с ЛС, содержащими зверобой продырявленный — мощный индуктор P-gp в кишечнике.
Боцепревир, телапревир (ингибиторы протеазы ВГС): взаимодействие не изучалось. Предполагается увеличение концентрации софосбувира при совместном применении с телапревиром. Не предполагается изменение концентрации софосбувира при совместном применении с боцепревиром и изменение концентрации GS-31007 при совместном применениии с телапревиром или боцепревиром. Данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром отсутствуют.
Метадон (наркотический анальгетик), поддерживающая терапия от 30 до 130 мг/сут (граница эквивалентности 70–143%). При совместном применении софосбувира с метадоном коррекция дозы софосбувира или метадона не требуется.
— R-метадон. Нет изменений Cmax — 0,99 (0,85; 1,16), AUC — 1,01 (0,85; 1,21), Cmin — 0,94 (0,77; 1,14).
— S-метадон. Нет изменений Cmax — 0,95 (0,79; 1,13), AUC — 0,95 (0,77; 1,17), Cmin — 0,95 (0,74; 1,22).
— Софосбувир (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение Cmax — 0,95 (0,68; 1,33), увеличение AUC — 1,3 (1; 1,69), Cmin — нет данных.
— GS-331007 (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение Cmax — 0,73 (0,65; 0,83), нет изменений AUC — 1,04 (0,89; 1,22), Cmin — нет данных.
Иммунодепрессанты (граница биоэквивалентности 80–125%)
Циклоспорин, однократная доза 600 мг. При совместном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется.
— Циклоспорин. Нет изменений Cmax — 1,06 (0,94; 1,18), AUC — 0,98 (0,85; 1,14), Cmin — нет данных.
— Софосбувир. Увеличение Cmax — 2,54 (1,87; 3,45), увеличение AUC — 4,53 (3,26; 6,3), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,6 (0,53; 0,69), нет изменений AUC — 1,04 (0,9; 1,2), Cmin — нет данных.
Такролимус, однократная доза 5 мг. При совместном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется.
— Такролимус. Уменьшение Cmax — 0,73 (0,59; 0,9), нет изменений AUC — 1,09 (0,84; 1,4), Cmin — нет данных.
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,97 (0,65; 1,43), увеличение AUC — 1,13 (0,81; 1,57), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,83; 1,14), нет изменений AUC — 1 (0,87; 1,13), Cmin — нет данных.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы обратной транскриптазы (граница эквивалентности 70–143%)
Эфавиренз, 600 мг 1 раз в сутки (в виде препарата Атрипла). При совместном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы софосбувира или эфавиренза не требуется.
— Эфавиренз. Нет изменений Cmax — 0,95 (0,85; 1,06), AUC — 0,96 (0,91; 1,03), Cmin — 0,96 (0,93; 0,98).
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.
Эмтрицитабин, 200 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется.
— Эмтрицитабин. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,88; 1,07), AUC — 0,99 (0,94; 1,05), Cmin — 1,04 (0,98; 1,11).
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.
Тенофовир, 300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с тенофовиром коррекция дозы софосбувира или тенофовира не требуется.
— Тенофовир. Увеличение Cmax — 1,25 (1,08; 1,45), нет изменений AUC — 0,98 (0,91; 1,05), Cmin — 0,99 (0,91; 1,07).
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.
Рилпивирин, 25 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы софосбувира или рилпивирина не требуется.
— Рилпивирин. Нет изменений Cmax — 1,05 (0,97; 1,15), AUC — 1,06 (1,02; 1,09), Cmin — 0,99 (0,94; 1,04).
— Софосбувир. Увеличение Cmax — 1,21 (0,9; 1,62), нет изменений AUC — 1,09 (0,94; 1,27), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 1,06 (0,99; 1,14), AUC — 1,01 (0,97; 1,04); Cmin — нет данных.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы протеазы ВИЧ (граница эквивалентности 70–143%)
Дарунавир, усиленный ритонавиром, 800/100 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) не требуется.
— Дарунавир. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,94; 1,01), AUC — 0,97 (0,94; 1), Cmin — 0,86 (0,78; 0,96).
— Софосбувир. Увеличение Cmax — 1,45 (1,1; 1,92), AUC — 1,24 (1,12; 1,59); Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,9; 1,05), AUC — 1,24 (1,18; 1,3); Cmin — нет данных.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы интегразы (граница эквивалентности 70–143%)
Ралтегравир, 400 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы софосбувира или ралтегравира не требуется.
— Ралтегравир. Уменьшение Cmax — 0,57 (0,44; 0,75), AUC — 0,73 (0,59; 0,91), Cmin — 0,86 (0,78; 0,96).
— Софосбувир. Нет изменений Cmax — 0,87 (0,71; 1,08), AUC — 0,95 (0,82; 1,09); Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 1,09 (0,99; 1,2), AUC — 1,03 (0,97; 1,08); Cmin — нет данных.
Пероральные контрацептивы
Норгестимат/этинилэстрадиол. При совместном применении софосбувира с норгестиматом/этинилэстрадиолом коррекция дозы софосбувира или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.
RxList.com
Потенциально значимые лекарственные взаимодействия
Софосбувир является субстратом P-gp и BCRP, в то время как его основной метаболит — CS331007 — нет. ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин или зверобой продырявленный), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, приводя к снижению его терапевтического эффекта, поэтому сопутствующее применение таких ЛС с софосбувиром не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).
Ниже суммирована информация о возможных лекарственных взаимодействиях софосбувира, приведенный перечень ЛС неполный (см. «Меры предосторожности»).
Амиодарон (противоаритмическое ЛС). Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого действия неизвестен. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия не рекомендуется, если такое совместное применение необходимо, рекомендуется мониторинг сердечной деятельности (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные ЛС). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с карбамазепином, финитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.
Рифабутин, рифампицин, рифапентин (противомикобактериальные ЛС). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с рифабутином или рифапентином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется. Не рекомендуется совместное применение софосбувира с рифампицином, индуктором P-gp в кишечнике (см. «Меры предосторожности»).
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (ЛС растительного происхождения). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Не рекомендуется совместное применение софосбувира и зверобоя продырявленного — индуктора P-gp в кишечнике.
Типранавир/ритонавир (ингибиторы протеазы ВИЧ). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с типранавиром/ритонавиром приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.
ЛС, не имеющие клинически значимые взаимодействия с софосбувиром
В дополнение к ЛС, перечисленным выше, в клинических испытаниях оценивались взаимодействия софосбувира со следующими ЛС, коррекция дозы которых не требуется: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, метадон, пероральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус и тенофовира дизопроксила фумарат.
Передозировка
Наибольшей, документально зафиксированной, дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных HЛP, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.
Лечение: включает общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял 18% принятой дозы софосбувира.
Способ применения и дозы
Внутрь, 400 мг 1 раз в сутки во время еды в комбинации с другими ЛС для комбинированной терапии.
Меры предосторожности
Общие. Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими ЛС для лечения ХГС. При прекращении приема других ЛС, назначенных в комбинации с софосбувиром, он также должен быть отменен. Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых ЛС.
Брадикардия и блокада сердца. Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, замедляющими ЧСС. Механизм развития данной реакции не установлен.
В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать комбинированную терапию софосбувиром и даклатасвиром у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, т.к. амиодарон имеет длительный T1/2.
Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.
Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6. Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация ЛС не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.
Одновременное применение с индукторами P-gp. ЛС, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие ЛС не должны применяться в сочетании с софосбувиром.
Почечная недостаточность. Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза софосбувира. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует смотреть также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирина (см. «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
RxLixt.com
Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС
В постмаркетинговых наблюдениях отмечались случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применение водителя ритма, при совместном применении амиодарона и софосбувира в комбинации с ингибитором NS5A или симепревиром. Отмечен фатальный случай остановки сердца у пациента, получавшего терапию ледипасвир + софосбувир. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, однако наблюдались случаи развития брадикардии в течение до 2 нед после начала лечения ВГС. К группе повышенного риска развития брадикардии при совместном применении амиодарона могут относиться пациенты, принимающие также бета-адреноблокаторы, или пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или болезнью печени на поздней стадии. Брадикардия обычно разрешалась после прекращения лечения ВГС. Механизм этого эффекта неизвестен.
Не рекомендуется совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия. Пациентам, принимающим амиодарон, которые не имеют альтернативных вариантов лечения и будут совместно применять софосбувир с другими противовирусными средствами прямого действия, следует:
— сообщать о возможном риске развития тяжелой симптоматической брадикардии;
— проводить мониторинг сердечной деятельности в стационарных условиях в первые 48 ч совместного применения, после этого ежедневно контролировать ЧСС в амбулаторных условиях или методом самоконтроля в течение по крайней мере первых 2 нед лечения.
Пациентам, получающим софосбувир в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия, которые вынуждены начинать лечение амиодраном из-за отсутствия альтернативных вариантов лечения, необходимо проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.
Так как амиодарон имеет длительный T1/2, пациентам, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом лечения софосбувиром в комбинации с противовирусным ЛС прямого действия, необходимо также проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.
Пациенты, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, должны пройти немедленное медицинское обследование.
Симптомы могут включать предобморочное или обморочное состояние, головокружение или легкую головную боль, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, сбивчивое дыхание, боль в груди, смятение или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).
Риск снижения терапевтического эффекта, связанный с сопутствующим применением индукторов P-gp
ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови и привести к снижению его терапевтического эффекта. Сопутствующее применение рифампицина и зверобоя продырявленного с софосбувиром не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).
Риск, связанный с комбинированной терапией
Поскольку софосбувир применяется для лечения инфекции ВГС в составе комбинированной терапии с другими противовирусными ЛС, необходимо принимать во внимание информацию из инструкций по применению этих ЛС, используемых в комбинации с софосбувиром. Меры предосторожности, относящиеся к этим ЛС, также должны приниматься во внимание при их использовании в комбинации с софосбувиром.
Применение софосбувира в комбинации с другими ЛС, содержащими софосбувир, не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность софосбувира у детей младше 18 лет не установлены.
Пожилые пациенты. Софосбувир применялся у 90 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Скорость ответа, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет и пациентов более младшего возраста, была аналогичной во всех исследуемых группах. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов пожилого возраста.
Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, не установлены. Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности. Для ведения пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует также использовать информацию из инструкций по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.
Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с декомпенсированным циррозом печени безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. При декомпенсированной печеночной недостаточности следует использовать информацию по противопоказаниям для пэгинтерферона альфа.
Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени. Открытое клиническое испытание по изучению безопасности и эффективности софосбувира и рибавирина перед трансплантацией печени для предотвращения посттрансплантационной реинфекции ВГС у ВГС-инфицированных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой показало, что профиль безопасности софосбувира и рибавирина был сопоставим с наблюдавшимся у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин на 3-й стадии клинических испытаний.
Пациенты после трансплантации печени. Безопасность и эффективность софосбувира у таких пациентов не установлена.
Пациенты с генотипами 5 или 6 ВГС. Доступные данные у субъектов с генотипами 5 или 6 ВГС недостаточны для рекомендаций по дозировке.
Описание проверено
-
Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
Опыт работы: более 30 лет
Эпклюза — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-005703
Торговое наименование:
Эпклюза®
Международное непатентованное или группировочное наименование:
велпатасвир + софосбувир
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:
Ядро таблетки:
коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки:
Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.
Описание
Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» на другой.
Фармакотерапевтическая группа:
противовирусное средство
Код ATX:
J05AP55.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира – это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность
В культуре клеток
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза® в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза® в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).
Перекрестная резистентность
Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза® внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг•ч/мл, соответственно. Значения Сmax софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Сmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Сmax велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи
В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению Сmax, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение Сmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения Сmax, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза® независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза® может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация
Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [14С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [14С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза® составил 0,5 и 25 часов, соответственно.
После однократного приема внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза® приблизительно составил 15 часов.
Линейность/нелинейность
Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro
Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и раса
Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUCinf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети
Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
- Беременность;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
- Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
- У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
С осторожностью
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Совместное применение с дигоксином;
- Совместное применение с дабигатрана этексилатом;
- Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
- Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
- Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
- Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
- Совместное применение с амиодароном.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза® во время беременности.
Софосбувир
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир
Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Эпклюза® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.
Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС
| Популяция пациентова | Продолжительность лечения |
| Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом | Эпклюза® в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом. |
| Пациенты с декомпенсированным циррозом | Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель |
а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).
При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза® (см, инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:
Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза® пациентам с некомпенсированным циррозом.
| Пациент | Прием рибавирина |
| Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации | 1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг |
| Цирроз класса С но классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до трансплантации |
Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина. |
В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза® составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A
Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста
Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Эпклюза® основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза® в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Профиль безопасности препарата Эпклюза® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи
Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.
Передозировка
Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку препарат Эпклюза® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Эпклюза® на другие лекарственные средства
Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).
Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза®
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).
Взаимодействие препарата Эпклюза® и других лекарственных средств
В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.
Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза® и другими лекарственными препаратами
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия | Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее отношение (90% доверительный интервал)a,b |
Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® | |||
| Активный компонент |
Cmax | AUC | Cmin | ||
| СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ | |||||
| Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира. | |||||
| Антациды | |||||
| Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция (Повышение pH желудка) |
Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Эпклюза®. | |||
| Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов | |||||
| Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза® d Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (Повышение pH желудка) |
Софосбувир | ↔ | ↔ | Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг. дважды в сутки. | |
| Велпатасвир | ↓ 0,80 (0,70, 0,91) |
↓ 0,81 (0,71, 0,91) |
|||
| Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувиp/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза® d (Повышение pH желудка) |
Софосбувир | ↓ 0,77 (0,68, 0,87) |
↓ 0,80 (0,73, 0,88) |
||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | |||
| Ингибиторы протонной помпы | |||||
| Омепразол (20 мг один раз в сутки)/ софосбувиp/ велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза, на голодный желудок)c Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза® d Лансопразолe (Повышение pН желудка) |
Софосбувир | ↓ 0,66 (0,55, 0,78) |
↓ 0,71 (0,60, 0,83) |
Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза® необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола. | |
| Велпатасвир | ↓ 0,63 (0,50, 0,78) |
↓ 0,64 (0,52, 0,79) |
|||
| Омепразол (20 мг один раз в стуки) софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)c Омепразол через 4 часа после приема препарата Эпклюза® d (Повышение pH желудка) |
Софосбувир | ↓ 0,79 (0,68, 0,92) |
↔ | ||
| Велпатасвир | ↓ 0,67 (0,58, 0,78) |
↓ 0,74 (0,63, 0,86) |
|||
| ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | |||||
| Амиодарон | Взаимодействие нс исследовалось. Неизвестен эффект па концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира. | Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза® (см. раздел «Побочное действие»). | |||
| Дигоксин | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир |
Одновременное применение препарата Эпклюза® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина. | |||
| Дигоксин (0,25 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза) (Ингибирование |
Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир |
||||
| Наблюдается: Дигоксин |
↑ 1,9 (1,7, 2,1) |
↑ 1,3 (1,1, 1,6) |
|||
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | |||||
| Дабигатрана этексилат
(Ингибирование |
Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир |
При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана. | |||
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не исследовалось. | При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза®. | |||
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | |||||
| Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и ферменты системы цитохрома) |
Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Препарат Эпклюза® противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома Р450 (см. радел «Противопоказания»). | |||
| Окскарбазепин
(Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) |
Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
|||
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | |||||
| Кетоконазол | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир |
Корректировка дозы препарата Эпклюза® или кетоконазола не требуется. | |||
| Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d |
Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол (Ингибирование Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Итраконазолe |
||||
| Наблюдается: Велпатасвир |
↑ 1,3 (1,0, 1,6) |
↑ 1,7 (1,4, 2,2) |
|||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА | |||||
| Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)d
(Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цигохрома) |
Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин |
Совместное применение препарата Эпклюза® с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цигохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |||
| Наблюдается: Софосбувир |
↓ 0,23 (0,19, 0,29) |
↓ 0,28 (0,24, 0,32) |
|||
| Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг)
(Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) |
Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался.
Ожидается: |
||||
| Наблюдается: Велпатасвир |
↓ 0,29 (0,23, 0,37) |
↓ 0,18 (0,15, 0,22) |
|||
| Рифабутин Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) |
Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Совместное применение препарата Эпклюза® с рифабутином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
|||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ | |||||
| Тенофовира дизопроксила фумарат | Препарат Эпклюза® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmax) приблизительно составило 40-80% во время совместного применения с препаратом Эпклюза® и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ.
Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел «Особые указания»). |
||||
| Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d |
Эфавиренз | ↔ | ↔ | ↔ | Совместное применение препарата Эпклюза® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
| Софосбувир | ↑ 1,4 (1,1, 1,7) |
↔ | |||
| Велпатасвир | ↓ 0,53 (0,43, 0,64) |
↓ 0,47 (0,39, 0,57) |
↓ 0,43 (0,36, 0,52) |
||
| Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d |
Рилпивирин | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или эмтрицитабии/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ | |||||
| Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки)/ софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз/сутки)c,d |
Атазанавир | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2, 1,6) |
Корректировка дозы препарата Эпклюза®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Ритонавир | ↔ | ↑ 1,3 (1,5, 1,4) |
|||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↑ 1,6 (1,4, 1,7) |
↑ 2,4 (2,2, 2,6) |
↑ 4,0 (3,6, 4,5) |
||
| Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d |
Дарунавир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется, |
| Ритонавир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↓ 0,62 (0,54, 0,71) |
↓ 0,72 (0,66, 0,80) |
|||
| Велпатасвир | ↓ 0,76 (0,65, 0,89) |
↔ | ↔ | ||
| Лопннавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/ 50 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки )c,d |
Лопинавир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Ритонавир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↓ 0,59 (0,49 0,71) |
↓ 0,7 (0,6, 0,8) |
|||
| Велпатасвир | ↓ 0,70 (0,59, 0,83) |
↔ | ↑ 1,6 (1,4, 1,9) |
||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ | |||||
| Ралтегравир (400 мг дважды в сутки)g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)c,d |
Ралтегравир | ↔ | ↔ | ↓ 0,79 (0,42, 1,5) |
Корректировка дозы препарата Эпклюза®, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Элвитегравнр/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/200/ 10 мг один раз в сутки ) софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d |
Элвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Элклюза0′ или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑ 2,0 (1,7, 2,5) |
||
| Тенофовира алафенамид |
↔ | ↔ | |||
| Софосбувир | ↔ | ↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
|||
| Велпатасвир | ↑ 1,3 (1,2, 1,5) |
↑ 1,5 (1,4, 1,7) |
↑ 1,6 (1,4, 1,8) |
||
| Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d |
Элвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑ 1,7 (1,5, 1,9) |
||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
||
| Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки) |
Долутегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или долутегравира не требуется. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | |||||
| Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) |
Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Совместное применение препарата Эпклюза® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |||
| ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА | |||||
| Розувастатин | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир |
Совместное применение препарата Эпклюза® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза®. | |||
| Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки )d (Ингибирование ОАТР1В и BCRP) |
Наблюдается: Розувастатин |
↑ 2,6 (2,3, 2,9) |
↑ 2,7 (2,5, 2,9) |
||
| Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир |
|||||
| Правастатин | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир |
Корректировка дозы препарата Эпклюза® или правастатина не требуется. | |||
| Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в суткиd
(Ингибирование ОАТР1В) |
Наблюдается: Правастатин |
↑ 1,3 (1,1, 1,5) |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
||
| Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир |
|||||
| Другие статины | Ожидается: ↑ Статины |
Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов. | |||
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | |||||
| Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки])/ софосбувир (400 мг один раз/сутки )d |
R-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или метадона не требуется. |
| S-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↔ | ↑ 1,3 (1,0, 1,7) |
|||
| Метадон | Изучалось только взаимодействие с софосбувиром Ожидается: ↔ Велпатасвир |
||||
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | |||||
| Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)f |
Циклоспорин | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или циклоспорина не требуется. | |
| Софосбувир | ↑ 2,5 (1,9, 3,5) |
↑ 4,5 (3,3, 6,3) |
|||
| Циклоспорин (600 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d |
Циклоспорин | ↔ | ↓ 0,88 (0,78, 1,0) |
||
| Велпатасвир | ↑ 1,6 (1,2, 2,0) |
↑ 2,0 (1,5, 2,7) |
|||
| Такролимус (5 мг однократная доза)f/ софосбувир (400 мг однократная доза)d |
Такролимус | ↑ 0,73 (0,59, 0,90) | ↑ 1,1 (0,84, 1,4) | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или такролимуса не требуется. | |
| Софосбувир | ↓ 0,97 (0,65, 1,4) |
↑ 1,1 (0,81, 1,6) |
|||
| Такролимус | Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир |
||||
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | |||||
| Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки )d |
Норэлгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. |
| Норгестрел | ↔ | ↑ 1,2 (0,98, 1,5) |
↑ 1,2 (1,0, 1,5) |
||
| Этинилэстрадиол | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки )d |
Норэлгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Норгестрел | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Этинилэстрадиол | ↑ |
1,4 (1,2, 1,7)↔ |
↓ 0,83 (0,65, 1,1) |
а. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Эпюпоза®.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.
Особые указания
Препарат Эпклюза® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A
Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Препарат Эпклюза® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Эпклюза® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Владелец регистрационного удостоверения
Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd, UK
Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK
Производитель
Производство готовой лекарственной формы:
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Первичная упаковка:
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Выпускающий контроль качества:
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:
ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом, 2 строение 1
Купить Эпклюза в megapteka.ru
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
МНН: Софосбувир+Велпатасвир
Производитель: Natco Pharma Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Противовирусные препараты для лечения ВИЧ инфекции
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024329
Информация о регистрации в РК:
09.10.2019 — 09.02.2024
- русский
- қазақша
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Велпанат
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 400 мг/100 мг
Состав
Одна
таблетка содержит:
активные
вещества —
софосбувира 400,0 мг
велпатасвира 100,0 мг
вспомогательные
вещества: целлюлоза
микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
состав
оболочки: опадрай
II
синий 85F505153
(поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль,
тальк, FD&C
синий#1/Бриллиантовый синий FCF
алюминиевый лак (Е 133)),
вода очищенная.
Описание
Таблетки
овальной формы, покрытые пленочной
оболочкой голубого
цвета, с маркировкой «S»
на одной стороне и «V»
на другой стороне
.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные
препараты для системного применения. Противовирусные препараты для
системного применения. Противовирусные препараты прямого действия.
Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С.
Код
АТХ J05AР
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
При
пероральном приеме софосбувира и велпатасвира, софосбувир всасывается
быстрее и средний пик концентрации препарата в плазме крови
составляет 1 час после приема. Средним пиком концентрации
велпатасвира является 3 часа после перорального приема.
Распределение
Софосбувир
приблизительно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека
и это связывание не зависит от концентрации лекарственного препарата
в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл.
Неактивный
метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками
плазмы крови человека.
Велпатасвир
связывается с белками плазмы крови больше чем на 99.5%, связывание не
зависит от концентрации препарата в пределах от 0.09 мкг/мл до 1.8
мкг/мл.
Биотрансформация
Софосбувир
интенсивно метаболизируется в печени образуя форму фармакологически
активного нуклеозидного аналога трифосфат
GS-461203. Путь метаболической активизации
включает в себя последовательный гидролиз части сложного эфира
карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином А (CatA)
или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщеплением фосфорамидата с
помощью нуклеотид-связывающего белка 1 с гистидиновыми триадами
(HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза
пиримидиновых нуклеотидов. Велпатасвир
является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом.
Выведение
из организма
После
однократного перорального приема 400 мг – софосбувира, среднее
общее выведение радиоактивной дозы составляет более 92%, при этом
приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводятся почками, кишечником и
легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая
почками, представляет собой неактивный метаболит (GS-331007) 78%,
тогда как 3,5% выводится в виде софосбувира. Средний период
полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.
После
однократного применения 100 мг — велпатасвира перорально, среднее
восстановление дозы составляет более 95%, выведение почками примерно
94% и кишечником 0,4 %. Билиарная
экскреция исходного лекарственного средства является основным путем
выведения из организма велпатасвира. Средний окончательный период
полувыведения велпатасвира при применении софосбувира и велпатасвира
составляет приблизительно 15 часов.
Фармакодинамика
Механизм
действия
Софосбувир
является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы
ВГС (вируса гепатита С) NS5B (неструктурного белка), которая
необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой
нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному
метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина
трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может
встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и таким образом вызывать
обрыв цепи.
Велпатасвир
является ингибитором ВГС, соединенным с белком NS5A ВГС, который
необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС.
Антивирусная
активность
В
исследованиях с использованием репликонов ВГС значения
эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира и велпатасвира против
полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a, составили
0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50
софосбувира и велпатасвира против химерных репликонов генотипа 1b,
несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b,
5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD
софосбувира и велпатасвира в отношении химерных репликонов, несущих
последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ±
0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа
1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034
мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира и
велпатасвира в in vitro в
отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична
активности софосбувира и велпатасвира в отношении генотипов 1, 2 и
3.
Резистентность
В
культуре клеток
В
культуре клеток исследовались репликоны ВСГ нескольких генотипов,
включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к
cофосбувиру.
Пониженная
чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией
S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b,
За, 4а, 5а и 6а). Сайт — направленный мутагенез подтвердил, что
мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в
2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности
вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом
дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и
4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную
чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по
сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.
Выбор
in
vitro
репликонов ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру
проводился в клеточной культуре для множественных генотипов, включая
1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Варианты были выбраны на стойких к NS5A
позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Сопоставимые по
сопротивлению варианты (ССВ), выбранные из 2 или более генотипов,
были F28S, L31I/V и Y93H.
Сайт-направленный
мутагенез известных NSVA ССВ показал, что замещения, приписывающие >
100-кратное снижение восприимчивости велпатасвира представляют собой
M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T
и Y93H / N в генотипе 2b , Y93H в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q /
R в генотипе 6. Никакие индивидуальные замены, протестированные в
генотипах 2a, 4a или 5a, не давали > 100-кратного снижения
восприимчивости велпатасвира. Комбинации этих вариантов часто
демонстрировали большее снижение восприимчивости к велпатасвиру, чем
одиночные ССВ.
Перекрестная
резистентность
Данные
in
vitro
свидетельствуют о том, что большинство ССВ NS5A, которые вызывают
устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, остаются восприимчивыми к
велпатасвиру. Велпатасвир
был
активен против софосбувир-резистентной замены S282T в NS5B, тогда как
все связанные с велпатасвир-резистентными заменами в NS5A были
полностью восприимчивы к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были
полностью активны в отношении замещений, связанных с резистентностью
к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с
различными механизмами действий, такими как NSKB-ненуклеозидные
ингибиторы и ингибиторы NS3-протеазы.
Показания к применению
—
лечение хронического вирусного гепатита С в составе противовирусной
комбинированной терапии у взрослых.
Способ применения и дозы
Лечение
должен назначать врач с опытом лечения хронического гепатита С.
Принимать
внутрь, 1 таблетку Велпаната
один раз в сутки, во время еды или после. Таблетку необходимо
проглатывать целиком, запивая водой. Не желательно разжевывать или
разламывать, имеет
горький вкус.
Таблица 1:
Рекомендуемое лечение и продолжительность для всех генотипов вируса
гепатита С
|
Популяция |
Лечение и |
|
Пациенты без |
Препараты
Добавление |
|
Пациенты с |
Софосбувир и |
a.
Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом
иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивирующей
трансплантацией печени после вируса гепатита С.
Коррекция
дозы
Таблица 2:
Рекомендации по дозированию рибавирина при применении с софосбувиром
и велпатасвиром пациентам с декомпенсированным циррозом
|
Пациент |
Доза |
|
Чайлд-Пью-Туркотта |
1000 |
|
CPT
CPT цирроза |
Начальная |
Если
рибавирин принимается инфицированными пациентами с генотипом 3 и
компенсированным циррозом (до или после трансплантации),
рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для
пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом> 75 кг).
Пациентов
следует предупредить, что если в течение 3 часов после дозирования
возникает рвота, следует принять дополнительную таблетку Велпаната.
Если рвота происходит более чем через 3 часа после применения
препарата, дальнейшая доза Велпаната не требуется.
Если
время применения Велпаната
было
пропущено в течение 18 часов, следует принять таблетку как можно
скорее. Следующая таблетка принимается в обычное время.
Если
опоздание в приеме составило более 18 ч (интервал с момента приема
последней таблетки больше 42 ч), то следует пропустить и принять дозу
Велпаната в обычное время.
Не
следует применять двойную дозу Велпаната.
Пациенты
пожилого возраста
У
пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Нарушение
функции почек
Для пациентов
с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется
коррекция дозы софосбувира и велпатасвира. Безопасность и
эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой
фильтрации рСКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной
хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующая гемодиализа.
Нарушение функции
печени
Не
требуется коррекция дозы софосбувира и велпатасвира у пациентов с
легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Класс A, B
или C по шкале Чайлда—Пью). Безопасность и эффективность
софосбувира и велпатасвира оценивались у пациентов с циррозом класса
B, но не у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлда—Пью.
Пациенты
детского возраста
Безопасность
и эффективность софосбувира и велпатасвира у детей и подростков в
возрасте до 18 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия
—
головные боли, усталость и тошнота
—
в комбинации с рибавирином возможно снижение содержания гемоглобина.
Описание
отдельных побочных реакций.
Сердечные
аритмии
Случаи
тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались, когда софосбувир и
велпатасвир, использовались в сочетании с амиодароном и / или другими
лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений.
Противопоказания
—
повышенная чувствительность к софосбувиру и велпатасвиру или любому
другому компоненту препарата.
Лекарственные взаимодействия
Использование
с антиаритмическими средствами.
Амиодарон
следует применять с софосбувиром и велпатасвиром только когда другие
альтернативные антиаритмические методы лечения не переносятся или
противопоказаны. Если одновременное использование амиодарона
считается необходимым, рекомендуется проходить курс под тщательным
наблюдением врача.
Из-за
длительного периода полувыведения амиодарона, пациентам прекратившим
его применение в течение нескольких месяцев, перед началом курса
софосбувира и велпатасвира необходимо пройти обследование.
Использование
с мощными гликопротеинами и индукторами цитохрома.
Совместное
применение с лекарственными средствами, которые являются мощными
P-гликопротеинами (P-gp) или мощными индукторами цитохрома P450 (CYP)
(рифампицин, рифабутин, зверобой (Hypericum perforatum),
карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) значительно снизят
концентрацию софосбувира и велпатасвира в плазме и могут привести к
потере эффективности софосбувира и велпатасвира.
Велпатасвир
является ингибитором транспортера P-гликопротеина и белка
резистентности рака молочной железы (БРРМЖ),
транспортным полипептидом органических анионов ТПОА1B1 и ТПОА1B3.
Совместное применение софосбувира и велпатасвира с лекарственными
препаратами, которые являются субстратами этих транспортеров, могут
увеличить воздействие на эти лекарственные препараты. В таблице 3
приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами
P-гликопротеином (дигоксин), БРРМЖ (розувастатин) и ТПОА
(правастатин).
Таблица
3: Взаимодействие софосбувира и велпатасвира с другими лекарственными
препаратами
|
Лекарственный |
Влияние |
Рекомендация |
|||
|
Активный |
Cmax |
AUC |
Cmin |
||
|
ВЕЩЕСТВА, |
|||||
|
Растворимость |
|||||
|
Антациды |
|||||
|
например, |
Взаимодействие Ожидаемо. ↔ ↓ |
Рекомендуется |
|||
|
Антагонист |
|||||
|
Фамотидин
(разовая |
Софосбувир |
↔ |
↔ |
Антагонист |
|
|
Фамотидин
Циметидин
(Увеличение |
Велпатасвир |
↓ (0.70, 0.91) |
↓ (0.71, 0.91) |
||
|
Фамотидин
(разовая |
Софосбувир |
↓ 0,77 (0.68, 0.87) |
↓ 0,80 (0.73, 0.88) |
||
|
Фамотидин
(Увеличение |
Велпатасвир |
↔ |
↔ |
||
|
Ингибиторы |
|||||
|
Омепразол
(20 |
Софосбувир |
↓ (0.55, 0.78) |
↓ (0.60, 0.83) |
Совместный |
|
|
Омепразол
Лансопразол |
Велпатасвир |
↓ 0.63 (0.50, 0.78) |
↓ 0.64 (0.52, 0.79) |
||
|
Омепразол
(20
Омепразол |
Софосбувир |
↓ (0.68, 0.92) |
↔ |
||
|
Велпатасвир |
↓ (0.58, 0.78) |
↓ (0.63, 0.86) |
|||
|
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ |
|||||
|
Амиодарон |
Взаимодействие
Влияние |
Допустимо |
|||
|
Дигоксин |
Изучено Ожидаемо: ↔ Софосбувир |
Совместное |
|||
|
Дигоксин
(Ингибирование |
Эффект Ожидаемо: ↔ |
||||
|
Наблюдается: Дигоксин |
↑ (1.7, 2.1) |
↑ (1.1, 1.6) |
|
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ |
|||||
|
Карбамазепин
(Индукция |
Взаимодействие Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Таблетки |
|||
|
Окскарбазепин
(Индукция |
Взаимодействие Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Ожидается,
и |
|||
|
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ |
|||||
|
Кетоконазол |
Взаимодействие Ожидаемо: ↔ Софосбувир |
Корректировка |
|||
|
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ |
|||||
|
Рифампицин
Индукция |
Влияние Ожидаемо: ↔ Рифампицин |
Противопоказано |
|||
|
Наблюдается: Софосбувир |
↓ 0.23 (0.19, 0.29) |
↓ 0.28 (0.24, 0.32) |
|||
|
Рифампицин
(Индукция |
Влияние Ожидаемо: ↔ Рифампицин |
||||
|
Наблюдается: Велпатасвир |
↓ 0.29 (0.23, 0.37) |
↓ 0.18 (0.15, 0.22) |
|||
|
Рифабутин
(Индукция |
Взаимодействие Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Противопоказано
Ожидается, |
|||
|
ПРЕПАРАТЫ, |
|||||
|
Тенофовир
Фумарат |
Доказано, |
||||
|
Софосбувир |
↔ |
↔ |
|||
|
Велпатасвир |
↔ |
↔ |
↔ |
||
|
Софосбувир |
↔ |
↔ |
|||
|
Велпатасвир |
↔ |
↔ |
↔ |
||
|
РАСТИТЕЛЬНЫЕ |
|||||
|
Зверобой |
Взаимодействие Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир |
Прием |
|||
|
3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛЮТАРИЛ-КОФЕРМЕНТ |
|||||
|
Розувастатин |
Взаимодействие Ожидаемо: ↔ Софосбувир |
Одновременное
Розувастатин |
|||
|
Розувастатин |
Наблюдается: Розувастин |
↑ 2.6 (2.3, 2.9) |
↑ 2.7 (2.5, 2.9) |
а.
Среднее соотношение (90% ДИ) совместно назначаемой фармакокинетики
лекарственных препаратов отдельно или в сочетании. Без эффекта =
1,00.
б.
Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
в.
Вводится в качестве софосбувира и таблетки велпатасвира
г.
Отсутствие взаимодействия фармакокинетики 70-143%.
д.
Это лекарственные средства в классе, где подобные проявления могут
быть предсказаны.
е.
Граница биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.
ж.
Отсутствие фармакокинетического взаимодействия ограничивает 50-200%.
Особые указания
Софосбувир
и велпатасвир не следует применять одновременно с другими
лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Цирроз
класса С по шкале Чайлда—Пью.
Безопасность
и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов
с циррозом класса C по шкале Чайлда—Пью.
Пациенты,
перенесшие трансплантацию печени
Безопасность
и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивали при лечении
вируса гепатита С у пациентов, перенесших трансплантацию печени.
Лечение на основе софосбувира и велпатасвира в соответствии с
рекомендациями по дозировке должно основываться на оценке
потенциальных преимуществ и рисков для отдельного пациента.
Беременность
и период лактации
Препарат
противопоказан при беременности и во время лактации.
Дети
Не
рекомендуется применять детям и подросткам до 18
лет.
Передозировка
Самые
высокие задокументированные дозы софосбувира и велпатасвира были
представлены разовой дозой 1200 мг и разовой дозой 500 мг,
соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев не было
никаких негативных эффектов, наблюдаемых на этих уровнях дозы.
Эффекты более высоких доз / экспозиции неизвестны.
Лечение
передозировки софосбувиром и велпатасвиром заключается в общих
вспомогательных мерах, включая контроль жизненно важных симптомов, а
также наблюдение за клиническим статусом пациента.
Форма выпуска и упаковка
По
28 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, с
закручивающейся крышкой.
Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.
Условия хранения
В
защищенном от света месте, при температуре не выше 30 0С.
Хранить
в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2
года
Не
применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель
Natco
Pharma Limited
Kothur-509228
Rangareddy
District
Telangana,
Индия.
Держатель
регистрационного удостоверения
Представительство
«APC
Healthcare
Limited»,
Республика Казахстан
Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средств:
Представительство
«APC
Healthcare
Limited»
050040,
г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301
Тел:
(8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25
E—mail:
rahulsingh@apchealthcare.com
| ИМП_Велпанат_109862.doc | 0.16 кб |
| Велпанат_каз_ок_13.08_.19_.doc | 0.19 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС: J05AX65.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ледипасвир — это ингибитор ВГС (вируса гепатита С), мишенью которого является белок NS5A, необходимый как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Подтвердить ингибирование белка NS5A при применении ледипасвира биохимически на данный момент невозможно, так как белок NS5A не имеет ферментативной функции. О том, что нацеленность на NS5A является способом действия ледипасвира, свидетельствуют исследования резистентности к сопротивлению in vitro и перекрестной резистентности.
Софосбувир — это пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы белка NS5B ВГС, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК ВГС посредством NSSB-полимеразы и действовать как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК человека и РНК-полимераз или ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Фармакокинетика
После перорального приема у пациентов с ВГС максимальная концентрация в плазме крови ледипасвира достигается через 4 часа. Софосбувир всасывается быстро и максимальная концентрация в плазме крови софосбувира достигается через приблизительно 1 час. Лекарственное средство можно принимать без учета приема пищи. Лекарственное средство Софослед можно принимать без учета приема пищи. Ледипасвир на > 99,8 % связывается с белками плазмы человека, софосбувир — приблизительно на 61-65 % и его связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит GS-331007 в минимальной степени связывается с белками плазмы. In vitro не выявлено очевидного — метаболизма ледипасвира изоферментами цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдался факт медленного окислительного метаболизма через неизвестный механизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит не выявлен. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемой катепсином А или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 составляет приблизительно 85 % от общей системной экспозиции. Около 70 % неизмененного ледипасвира (после однократного приема в дозе 90 мг) выводится с желчью, лишь ~ 1 % — с мочой. Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после введения ледипасвира/софосбувира натощак составил 47 часов. После однократного перорального приема 400 мг софосбувира средняя величина общего выведения дозы была более 92 %, при этом с мочой, калом и выдыхаемым воздухом выводилось приблизительно 80 %, 14 %, и 2,5 % соответственно. Большую часть дозы, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78 %), и приблизительно 3,5 % выводилось в неизмененном виде. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составляет 0,5 и 27 часов соответственно.
Фармакокинетика у особых групп населения
Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики ледипасвира, софосбувира или GS-331007 в зависимости от расы, пола и возраста.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов с острой почечной недостаточностью, не инфицированных ВГС, были изучены при приеме однократной дозы ледипасвира 90 мг. Клинически значимые различия в фармакокинетике ледипасвира при приеме здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью не выявлены.
Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, не инфицированных ВГС, с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), средней (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м ) тяжелой степенью почечной недостаточности (eGFR< 30 мл/мин/1,73 м2), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, которым рекомендовано проведение гемодиализа после однократного приема дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 61 %, 107 % и 171 % при легкой, средней и тяжелой степени почечной недостаточности, в то время как значения AUC0-inf GS-331007 были выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек значения AUC0-inf софосбувира были на 28 % выше, если софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимался через час после гемодиализа. Значения AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при приеме софосбувира за 1 час до или 1 час после гемодиализа были больше в 10 и 20 раз, соответственно. GS-331007 эффективно выводится при помощи гемодиализа с коэффициентом экстракции около 53 %. 4-часовой сеанс гемодиализа выводит примерно 18 % от принятой дозы 400 мг софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой степенью и терминальной стадией почечной недостаточности не была установлена.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов, не инфицированных BTс, с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh-Turcotte), были изучены при приеме однократной дозы 90 мг. Значения AUCinf ледипасвира были схожими у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и лиц с нормальной функцией печени. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с ВГС, установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не имеет клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.
Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Child-Pugh-Turcotte), при приеме 400 мг софосбувира на протяжении 7 дней. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 126 % и 143 % у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью, в то время как значения AUC0-24GS-331007 были выше на 18 % и 9 %, соответственно. Также установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.
Вес тела
Вес тела не оказывает значительного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира снижается при увеличении массы тела, но этот эффект не считается клинически значимым.
Дети
Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась. Показания к применению
Лекарственное средство применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.
Способ применения и дозировка
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, ко-инфицированных HCV и HBV (см. полную информацию о мерах предосторожности и рекомендациях в разделе «Меры предосторожности»).
Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (HBV), что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.
Лечение должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
В случае, если возникла рвота и прошло менее 5 часов после приема таблетки Софослед, необходимо принять еще одну таблетку. Если рвота произошла спустя более чем 5 часов после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не требуется.
Важно не пропускать прием лекарственного средства. Если пропущен прием дозы и с момента последнего приема прошло менее 18 часов, пациент должен принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, то пациент должен подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациент должен быть информирован о недопустимости прекращения приема лекарственного средства без консультации с врачом.
Нельзя принимать двойную дозу для восполнения забытой.
Рекомендуемая дозировка (взрослые)
Рекомендуемая доза -1 таблетка 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи, в одно и то же время. Риска не предназначена для деления на дозы. Таблетку проглатывают целиком, не рекомендуется жевать, дробить или рассасывать ее.
Продолжительность курса лечения
В таблице 1 представлены рекомендации по продолжительности приема лекарственного средства пациентам с ХГС в зависимости от генотипа вируса и наличия/отсутствия цирроза печени.
Таблица 1. Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения
| Популяция пациентов (включая ко-инфицированных ВИЧ) | Рекомендованное лечение |
| Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6 | |
| Пациенты без цирроза | 12 недельМожет быть рассмотрено лечение в течение8 недель у первичных пациентов с ХГС генотипа 1 с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионов ед/мл |
| Пациенты с компенсированным циррозом печени | Софослед + рибавиринА 12 недель или Софослед (без рибавирина) 24 недели Применение лекарственного средства Софослед (без рибавирина) в течение 12 недель может быть рекомендовано для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты лечение (см. раздел «Меры предосторожности») |
| Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом | Софослед + рибавиринА 12 недельСофослед (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недель (у пациентов с циррозом) может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина |
| Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, независимо от наличия или отсутствия трансплантации печени | Софослед + рибавиринБ 12 недельПрием ледипасвира/софосбувира без рибавирина может быть может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина |
| Пациенты с генотипом 3 ХГС | |
| Пациенты с компенсированным циррозомпечении/илинеэффективностью предшествующего лечения | Софослед + рибавиринА 24 недели (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства») |
А Доза рибавирина зависит от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), и вводится перорально в два приема с пищей.
Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном введении с лекарственным средством Софослед пациентам с декомпенсированным циррозом печени
| Популяция пациентов | Доза рибавирина* |
| Пациенты с циррозом печени, класс В по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печени | 100 мг ежедневно для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг, если масса тела превышает ≥ 75 кг |
| Пациенты с циррозом печени, класс С по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печениПациенты с циррозом печени, СРТ класс В или С после трансплантации печени | Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимума 1000/1200 мг (1000 мг при массе тела < 75 кг и 1200 мг при массе тела ≥ 75 кг), если они хорошо переносятся. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить с учетом уровня гемоглобина |
* Если более нормализованная доза рибавирина (в соответствии с массой тела и функцией почек) не может быть достигнута по причине переносимости, рекомендуется рассмотреть назначение схемы Софослед+рибавирин в течение 24 недель, чтобы свести к минимуму риск рецидива.
При использовании рибавирина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.
Коррекция дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг в сутки
Если при совместном применении с рибавирином у пациента развиваются серьезные неблагоприятные реакции, потенциально связанные с его приемом, дозу рибавирина нужно корректировать или, при необходимости, отменить его прием до исчезновения нежелательной реакции или уменьшения выраженности проявлений. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению лечения в зависимости от концентрации гемоглобина и кардиологического статуса.
Таблица 3. Коррекция дозы рибавирина при совместном назначении с ЛС Софослед
| Лабораторные значения | Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если: | Прекратить прием рибавирина, если: |
| Гемоглобин у пациентов без кардиологических заболеваний | < 10 г/дл | < 8 г/дл |
| Гемоглобин у пациентов со стойкими кардиологическими заболеваниями | Снижение гемоглобина на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель лечения | < 12 г/дл (несмотря на лечение уменьшенной дозой в течение 4 недель) |
После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 — 1200 мг в сут).
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Безопасность применения комбинации ледипасвир/софосбувир не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности, требующий гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени
Не требуется коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной (класс А, В или С по Child-Pugh-Turcotte). Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир/софосбувир была установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
Детская популяция
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софослед у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Побочное действие
Опыт клинических исследований
Самыми распространенными побочными реакциями, которые встречались в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир по сравнению с принимавшими плацебо, были общая усталость и головные боли.
Побочные реакции, наиболее часто возникавшие в ответ на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир+рибавирин согласуются с известным профилем безопасности рибавирина, без увеличения их частоты или тяжести.
Побочные реакции, которые были идентифицированы с приемом ледипасвир/софосбувир, классифицированы по системно-органным классам и частоте, указанной как: очень частые — 1/10 назначений (> 10 %), частые — 1/100 (≥ 1 %, но < 10, %). нечастые — 1/1000 (≥ 0,1 %, но < 1 %), редкие — 1/10000 (≥ 0,01 %, но < 0,1 %), очень редкие — менее 1/10000 (< 0,01 %), неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, неизвестно — ангионевротический отек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость
Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, которые ожидали трансплантацию печени или находились в состоянии после трансплантации печени
Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира, принимаемого совместно с рибавирином в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучался в открытых исследовании (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых неблагоприятных реакционных реакций у данных категорий пациентов отмечено не было, хотя побочные явления, включая серьезные, отмечались в этом исследовании чаще по сравнению с исследованиями, которые исключали декомпенсированных пациентов и/или пациентов, которые были после трансплантации печени. Наблюдаемые неблагоприятные явления были ожидаемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации и согласовались с известным профилем безопасности рибавирина.
Снижение гемоглобина до < 10 г/дл и < 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир соответственно.
Прием рибавирина был прекращен у 15 % пациентов.
У 7 % реципиентов трансплантата печени была произведена замена иммуносупрессанта. Пациенты детского возраста
Безопасность применения ледипасвира/софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена, данные отсутствуют.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушения со стороны сердца
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и нарушения сердечной проводимости (блокады сердца) при совместном применении ледипасвира/софосбувира и амиодарона и/или других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Меры предосторожности»)
В случае возникновения побочных реакций, в том числе, не указанных в данной инструкции, необходимо обратится к врачу.