Веллафлекс таблетки инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 12.04.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Велафакс^®
• Заказ в аптеках Москвы

Фармакодинамика

Предполагается, что механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его активный метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина нейронами и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и ОДВ не обладают значительным сродством к мускариновым, гистаминовым или альфа₁-адренорецепторам in vitro. Предполагается, что активность в отношении этих рецепторов связана с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами, наблюдаемыми при применении других психотропных ЛС. Венлафаксин и ОДВ не обладают способностью ингибировать МАО.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Венлафаксин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется в печени. ОДВ является единственным основным активным метаболитом. На основании масс-балансового исследования, всасывается не менее 92% однократной дозы венлафаксина. Абсолютная биодоступность венлафаксина составляет приблизительно 45%.

Пища не оказывает существенного влияния на всасывание венлафаксина или на образование активного метаболита. Степень связывания венлафаксина с белками плазмы человека составляет (27±2)% при концентрациях от 2,5 до 2215 нг/мл. Степень связывания ОДВ с белками плазмы человека составляет (30±12)% при концентрациях от 100 до 500 нг/мл. Взаимодействие других ЛС и венлафаксина, индуцированное связыванием с белками плазмы крови, не ожидается.

C_ss венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигались в течение 3 дней при многократном приеме. Венлафаксин и ОДВ продемонстрировали линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг/сут (при введении по схеме каждые 8 ч). Плазменный клиренс, T_1/2 и V_ss венлафаксина и ОДВ не изменялись при многократном приеме. Стационарный плазменный клиренс венлафаксина и ОДВ в среднем (± стандартное отклонение) составляет (1,3±0,6) и (0,4±0,2) л/ч/кг, T_1/2 — (5±2) и (11±2) ч и V_ss — (7,5±3,7) и (5,7±1,8) л/кг соответственно. Когда одинаковые суточные дозы венлафаксина вводили либо 2, либо 3 раза в день, экспозиция (AUC) и колебание уровня венлафаксина и ОДВ в плазме крови были сопоставимы.

Применение венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением (150 мг 1 раз в день) обычно приводило к снижению C_max и удлинению T_maxпо сравнению с приемом в форме с быстрым высвобождением (2 раза в день) (таблица 1). При приеме равных суточных доз венлафаксина в виде разных лекарственных форм экспозиция как венлафаксина, так и ОДВ была одинаковой, а колебания концентрации в плазме были немного меньше при приеме в форме с пролонгированным высвобождением. Таким образом, венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения обеспечивает более медленную скорость, но такую же степень абсорбции по сравнению с таблетками с быстрым высвобождением.

Таблица 1

Сравнение значений C_max и T_max для венлафаксина и ОДВ после приема внутрь различных форм венлафаксина

Время приема (до полудня по сравнению с приемом после полудня) не влияло на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ из капсул с пролонгированным высвобождением.

Метаболизм и элиминация

После всасывания венлафаксин подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму в печени, прежде всего в ОДВ, но также и в N-десметилвенлафаксин, N,O-дидесметилвенлафаксин и другие второстепенные метаболиты. Исследования in vitro показывают, что образование ОДВ катализируется CYP2D6, это было подтверждено в клиническом исследовании, показывающем, что у пациентов с низким уровнем CYP2D6 (медленные метаболизаторы) наблюдались повышенные уровни венлафаксина и сниженные уровни ОДВ по сравнению с людьми с нормальными уровнями CYP2D6 (быстрые метаболизаторы).

Приблизительно 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 ч в виде неизмененного венлафаксина (5%), неконъюгированного (29%) или конъюгированного (26%) ОДВ и других второстепенных неактивных метаболитов (27%). Почечная элиминация венлафаксина и его метаболитов является основным путем выведения.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Фармакокинетический анализ данных двух исследований с участием 404 пациентов, получавших венлафаксин 2 или 3 два раза в день, показал, что нормализованные по дозе минимальные уровни венлафаксина или ОДВ в плазме крови не изменялись в зависимости от возрастных или гендерных различий. Корректировка дозы в зависимости от возраста или пола пациента, как правило, не требуется.

Печеночная недостаточность. У 9 пациентов с циррозом печени фармакокинетические характеристики как венлафаксина, так и ОДВ значительно изменились после перорального приема венлафаксина. T_1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 30%, а клиренс снижался примерно на 50% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. T_1/2 ОДВ удлинялся примерно на 60%, а клиренс снижался примерно на 30% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Отмечена большая межиндивидуальная вариабельность. У трех пациентов с более тяжелым циррозом печени наблюдалось более существенное снижение клиренса венлафаксина (около 90%) по сравнению со здоровыми добровольцами.

В другом исследовании венлафаксин вводили перорально и в/в здоровым добровольцам (n=21), а также пациентам с печеночной недостаточностью класса A (n=8) и B (n=11) по Чайлд-Пью (слабая и умеренная степень соответственно). Биодоступность венлафаксина увеличивалась в 2–3 раза, T_1/2 был примерно в два раза больше, а клиренс снижался более чем наполовину по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 ОДВ при пероральном приеме удлинялся примерно на 40%, в то время как его клиренс был аналогичен таковому у здоровых субъектов. Отмечена бóльшая межиндивидуальная вариабельность. Необходима корректировка дозы венлафаксина у пациентов с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность. В исследовании с участием пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 венлафаксина после перорального приема удлинялся примерно на 50%, а клиренс снижался примерно на 24% у пациентов с СКФ 10–70 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов, находящихся на диализе, T_1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 180%, а клиренс снижался примерно на 57% по сравнению со здоровыми добровольцами. Аналогичным образом, T_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 40%, хотя клиренс не изменялся. У пациентов, находящихся на диализе, T_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 142%, а клиренс снижался примерно на 56% по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечена бóльшая межиндивидуальная вариабельность. Необходима корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Частота опухолей не увеличивалась при введении венлафаксина мышам или крысам. Венлафаксин вводили мышам через зонд в течение 18 мес в дозах до 120 мг/кг/сут, что в 1,7 раза превышало МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Венлафаксин также вводили крысам через желудочный зонд в течение 24–27 мес в дозах до 120 мг/кг/сут. У крыс, получавших дозу 120 мг/кг, концентрация венлафаксина в плазме при вскрытии была равной (самцы крыс) и в 6 раз выше (самки крыс) по сравнению с концентрациями в плазме у пациентов, получавших МРДЧ. Плазменные уровни ОДВ были ниже у крыс, чем у пациентов, получавших МРДЧ.

ОДВ, вводимый через зонд мышам и крысам в течение 2 лет, не увеличивал частоту возникновения опухолей ни в одном из исследований. Мыши получали ОДВ в дозах до 500/300 мг/кг/сут (дозу снижали после 45 нед приема). Экспозиция в дозе 300 мг/кг/сут была в 9 раз больше, чем при дозе 225 мг/сут для человека. Крысам вводили ОДВ в дозах до 300 мг/кг/сут (самцы) или 500 мг/кг/сут (самки). Экспозиция при самой высокой дозе была примерно в 8 (самцы) или 11 (самки) раз больше, чем при дозе 225 мг/сут у человека.

Венлафаксин и ОДВ не были мутагенными в тесте обратной мутации Эймса в бактериях сальмонеллы или при анализе на прямую генную мутацию в клетках яичника китайского хомячка и в тесте HGPRT на клетках млекопитающих. Венлафаксин также не проявлял мутагенного или кластогенного действия в анализе трансформации клеток мышей BALB/c-3T3 in vitro, анализе обмена сестринских хроматид в культивируемых клетках яичника китайского хомячка или анализе хромосомных аберраций in vivo в клетках костного мозга крыс. ОДВ не был кластогенным в анализе хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка in vitro или в анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс.

Исследования венлафаксина на репродуктивную функцию и фертильность у крыс не выявили побочных эффектов венлафаксина на мужскую или женскую фертильность при пероральном приеме доз, в 2 раза превышающих МРДЧ 225 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела. Однако снижение фертильности наблюдалось в исследовании, в котором самцам и самкам крыс вводили ОДВ до и во время спаривания и беременности. Это произошло при воздействии ОДВ (AUC), примерно в 2–3 раза большем, чем при приеме венлафаксина в дозе 225 мг/сут человеком.

Клинические исследования

Большое депрессивное расстройство

Эффективность применения венлафаксина для лечения большого депрессивного расстройства была установлена в пяти плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях. Четыре из них имели продолжительность 6 нед и проводились с участием взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям большой депрессии по DSM-III или DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам): два исследования проводились с титрованием дозы венлафаксина в диапазоне от 75 до 225 мг/сут (3 раза в день), в третьем применяли фиксированные дозы венлафаксина 75, 225 и 375 мг/сут (3 раза в день), в четвертом применяли дозы 25, 75 и 200 мг/сут (2 раза в сутки). Пятым было 4-недельное исследование с участием взрослых стационарных пациентов, отвечающих критериям DSM-III-R для большой депрессии с меланхолией, которым дозы венлафаксина титровали в диапазоне от 150 до 375 мг/сут (3 раза в день). В этих пяти исследованиях было показано, что венлафаксин значительно превосходит плацебо по крайней мере по 2 из следующих 3 показателей: оценка по шкале Гамильтона (общий балл), показатель депрессивного настроения по шкале Гамильтона и оценка по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания. Дозы от 75 до 225 мг/сут превосходили плацебо в амбулаторных исследованиях, а средняя доза около 350 мг/сут была эффективна у стационарных больных. Данные двух амбулаторных исследований с применением фиксированной дозы свидетельствуют о зависимости доза-ответ в диапазоне от 75 до 225 мг/сут. Имеющиеся данные не дают основания предположить, что ответ будет усиливаться при дозах более 225 мг/сут.

Отдельные исследования по изучению эффективности применения венлафаксина у пожилых людей не проводились, однако эта популяция была включена в число исследуемых пациентов. В целом примерно 2/3 всех пациентов в этих исследованиях составляли женщины. Предварительный анализ не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности в зависимости от возраста или пола.

В одном долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для большого депрессивного расстройства, которые отреагировали на применение капсул пролонгированного высвобождения венлафаксина (75, 150 или 225 мг, 1 раз в сутки утром) в ходе 8-недельного открытого применения, были рандомизированы для продолжения лечения в той же дозе или для применения плацебо в течение 26 нед наблюдения за возникновением рецидива. Ответ во время открытой фазы определялся как балл по пункту тяжести заболевания CGI ≤3 и общий балл HAM-D-21 ≤10 при оценке на 56-й день. Рецидив во время двойного слепого этапа определяли как повторное появление большого депрессивного расстройства, отвечающего критериям DSM-IV и имеющего балл тяжести заболевания по шкале CGI ≥4 (умеренное заболевание), два последовательных эпизода с баллом тяжести CGI ≥4 или как итоговый балл тяжести заболевания CGI ≥4 для любого пациента, выбывшего из исследования по любой причине. У пациентов, продолжавших лечение венлафаксином в капсулах с пролонгированным высвобождением, частота рецидивов в течение последующих 26 нед была значительно ниже по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Во втором долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-III-R для большой депрессии рецидивирующего типа, которые реагировали на применение венлафаксина в таблетках (от 100 до 200 мг/сут, 2 раза в день) в течение начальных 26 нед лечения (общий балл по шкале HAM-D-21 ≤12 на 56-й день оценки) и состояние которых продолжало улучшаться (определено при соблюдении следующих критериев в дни с 56-го по 180-й: отсутствие общего балла по HAM-D-21 ≥20, не более 2 суммарных оценок по шкале HAM-D-21 >10 и отсутствие баллов по шкале тяжести заболевания CGI ≥4 (средняя степень), были рандомизированы для продолжения применения венлафаксина в той же лекарственной форме или плацебо. Период последующего наблюдения за пациентами на предмет развития рецидива, определяемый как показатель тяжести заболевания по шкале CGI ≥4, составлял до 52 нед. У пациентов, продолжавших лечение венлафаксином в таблетках, частота рецидивов в течение последующих 52 нед была значительно ниже, чем у получавших плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения генерализованного тревожного расстройства была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами (от 75 до 225 мг/сут), в одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы (от 75 до 225 мг в день) и одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированными дозами (37,5; 75 и 150 мг/сут) у взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для генерализованного тревожного расстройства.

В одном 8-недельном исследовании венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением продемонстрировал превосходство над плацебо в дозах 75, 150 и 225 мг/сут, что измерялось по общей оценке по шкале Гамильтона (HAM-A), как тревоги, так и напряжения, и шкале CGI. Однако дозы 75 и 150 мг/сут не показали такой же эффективности, как самая высокая доза. Второе 8-недельное исследование, оценивавшее дозы 75 и 150 мг/сут и плацебо, показало, что обе дозы были более эффективны, чем плацебо, в отношении некоторых конечных показателей, однако доза 75 мг/сут была более стабильной по эффективности, чем доза 150 мг/сут. Зависимость доза-реакция для эффективности при генерализованном тревожном расстройстве не была четко установлена в изученном диапазоне доз от 75 до 225 мг/сут.

Два 6-месячных исследования, в одном из которых оценивали дозы венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением 37,5; 75 и 150 мг/сут, а в другом — от 75 до 225 мг/сут, показали, что суточные дозы 75 мг или выше были более эффективны, чем плацебо, по общему баллу, как по шкале тревоги и напряжения HAM-A, так и по шкале CGI, в течение 6 мес лечения. Хотя были также доказательства превосходства дозы 37,5 мг/сут над плацебо, эта доза не была столь стабильно эффективной, как более высокие дозы.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия)

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения социального тревожного расстройства была установлена в четырех двойных слепых 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с гибким подбором доз и с параллельными группами и в одном двойном слепом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании с параллельными группами и с фиксированной или гибкой дозой, которое включало дозы в диапазоне от 75 до 225 мг/сут у взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для социального тревожного расстройства.

В этих исследованиях применение венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением было статистически более значимым по эффективности, чем плацебо, по изменению общего балла по шкале социальной тревожности Либовица от исходного уровня до конечной точки. В 6-месячном исследовании не выявлено доказательств большей эффективности у пациентов, получавших от 150 до 225 мг/сут, по сравнению с получавшими 75 мг/сут.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены. Недостаточно информации для определения влияния возраста или расы на конечные показатели в этих исследованиях.

Паническое расстройство

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения панического расстройства была установлена в ходе двух двойных слепых 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для панического расстройства, с агорафобией или без нее. Пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом.

Эффективность оценивали на основе конечных показателй по трем изменениям: доля пациентов без полносимптомных панических атак при оценке по шкале паники и упреждающей тревоги, среднее изменение общего балла по шкале тяжести панического расстройства от исходного уровня до конечной точки и доля пациентов, оцененных как респондеры (значительное улучшение или очень сильное улучшение) по шкале CGI. В этих двух исследованиях венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением был статистически значимо более эффективным, чем плацебо (для каждой фиксированной дозы), по всем трем конечным точкам, но зависимость доза-ответ не была четко установлена.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены. Недостаточно информации для определения влияния возраста или расы на конечные результаты в этих исследованиях.

В более долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для панического расстройства, которые ответили на 12-недельную открытую фазу с применением венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением, были рандомизированы в группы для получения той же дозы (75, 150 или 225 мг) или с переключением на плацебо для наблюдения за рецидивом в двойных слепых условиях. Ответ во время открытой фазы определялся как ≤1 полносимптомная паническая атака в неделю в течение последних 2 нед открытой фазы и балл оценки улучшения по CGI 1 (очень хорошее улучшение) или 2 (значительное улучшение). Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как наличие двух или более полносимптомных панических атак в неделю в течение 2 нед подряд или после прекращения приема из-за потери эффективности, как это было определено в ходе исследования. Рандомизированные пациенты находились в состоянии ответа в среднем в течение 34 дней до рандомизации. У пациентов, продолжавших принимать венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением в стадии рандомизации после 12-недельного открытого периода, наблюдалось статистически значимо более длительное время до рецидива.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Категория действия на плод по FDA — C.

Венлафаксин не вызывал пороков развития у потомства крыс или кроликов, получавших дозы, превышающие МРДЧ в 2,5 раза (крысы) или 4 раза (кролики) в расчете на площадь поверхности тела. Однако у крыс наблюдалось снижение веса детенышей, увеличение числа мертворожденных детенышей и смертности детенышей в течение первых 5 дней лактации, когда введение венлафаксина начинали во время беременности и продолжали до отлучения от матери. Причина этих смертей неизвестна. В репродуктивном исследования развития крыс и кроликов с введением ОДВ (основной метаболит венлафаксина у человека) признаков тератогенного действия не наблюдалось при экспозиции, равной 13 МРДЧ у крыс и 0,3 у кроликов.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

У новорожденных, матери которых получали венлафаксин в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и зондового питания (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития респираторного дистресса, цианоза, апноэ, судорог, нестабильности температуры, трудностей с кормлением, рвоты, гипогликемии, гипотонии, гипертонии, гиперрефлексии, тремора, нервозности, раздражительности и постоянного плача. Эти реакции согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены. Следует отметить, что в ряде случаев клиническая картина соответствовала серотониновому синдрому и результатам лекарственного взаимодействия.

При применении венлафаксина у беременных женщин в течение III триместра врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и преимущества лечения. Венлафаксин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода, и только в случае крайней необходимости.

Сообщалось, что венлафаксин и ОДВ проникают в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о целесообразности прекратить кормление грудью или прием венлафаксина, принимая во внимание важность этого ЛС для здоровья матери.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Побочные действия, связанные с прекращением лечения

В исследованиях II и III фазы 19% (537 из 2897) пациентов, принимавших венлафаксин, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (≥1%), которые приводили к прекращению приема и считались связанными с его применением (т.е. возникавшие с частотой примерно в два или более раз выше по сравнению с плацебо), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Наиболее частые побочные реакции венлафаксина в клинических исследованиях, %

¹ Знак − означает менее 1%.

² У мужчин.

Результаты контролируемых исследований

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в контролируемых клинических исследованиях

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением венлафаксина (частота ≥5%), которые не наблюдались с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо (т.е. частота как минимум в 2 раза выше, чем при применении плацебо), как следует из приведенной ниже таблицы 3, были астения, потливость, тошнота, запор, анорексия, рвота, сонливость, сухость во рту, головокружение, нервозность, беспокойство, тремор и нечеткость зрения, а также аномальная эякуляция/оргазм и импотенция у мужчин.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые возникали с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках в диапазоне доз от 75 до 375 мг/сут в краткосрочных (от 4 до 8 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. В этой таблице показана доля пациентов (%) в каждой группе, у которых в какой-то момент во время лечения был отмечен хотя бы один эпизод события. Зарегистрированные побочные реакции были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря COSTART.

Следует иметь ввиду, что эти данные нельзя использовать для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту развития побочных реакций нельзя сравнивать с данными, полученными в ходе других клинических исследований с использованием различных методов лечения, применения венлафаксина и исследователей. Приведенные данные, однако, дают лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту возникновения побочных эффектов в исследуемой популяции.

Таблица 3

Частота побочных реакций, возникавших после начала лечения, в ходе 4–8-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований, %¹

¹ Реакции, о которых сообщали не менее 1% пациентов, принимавших венлафаксин, число побочных реакций округлено до ближайшего целого. Реакции, частота которых при приеме венлафаксина была равна или меньше, чем в группах получавших плацебо, не указаны в таблице, но включали боль в животе, боль в спине, гриппоподобный синдром, лихорадку, сердцебиение, повышение аппетита, миалгию, артралгию, амнезию, гипестезию, ринит, фарингит, синусит, усиление кашля и дисменорею.

² Знак «−» означает частоту менее 1%.

³ Данные для пациентов мужского пола.

⁴ Данные для пациентов женского пола.

Дозозависимые побочные реакции

Сравнение частоты побочных реакций в исследовании с применением фиксированных доз венлафаксина 75, 225 и 375 мг/сут и плацебо выявило дозозависимость некоторых из наиболее частых побочных реакций, связанных с применением венлафаксина, как следует из таблицы 4. В таблицу включены побочные реакции, которые отмечались с частотой ≥5% по крайней мере в одной из групп получавших венлафаксин, и для которых частота встречаемости была как минимум в два раза выше частоты в группах плацебо для минимум одной таблетки венлафаксина. Тесты на потенциальную дозозависимость для этих реакций (тест Кохрана-Армитиджа с критерием точного двухстороннего значения p≤0,05) позволили предположить дозозависимость нескольких из них, включая озноб, гипертензию, анорексию, тошноту, возбуждение, головокружение, сонливость, тремор, зевоту, потливость и аномальную эякуляцию.

Таблица 4

Частота побочных реакций, возникших после начала лечения в исследовании по сравнению доз, %

Адаптация к определенным побочным реакциям

В течение 6-недельного периода наблюдения отмечались признаки адаптации к некоторым побочным реакциям при продолжении терапии (например, головокружение и тошнота), но в меньшей степени к другим эффектам (например, аномальная эякуляция и сухость во рту).

Изменения жизненно важных функций

Применение венлафаксина (усредненное по всем группам доз) в клинических исследованиях ассоциировалось со средним увеличением частоты пульса примерно на 3 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений у получавших плацебо. В исследовании с гибким подбором доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозой более 300 мг/сут средний пульс увеличился примерно на 2 уд./мин по сравнению с уменьшением примерно на 1 уд./мин у получавших плацебо.

В контролируемых клинических исследованиях применение венлафаксина было связано с повышением дАД в среднем от 0,7 до 2,5 мм рт.ст. при всех дозах по сравнению со средним снижением в диапазоне от 0,9 до 3,8 мм рт.ст. у получавших плацебо. Однако существует дозозависимость повышения АД (см. «Меры предосторожности»).

Изменения результатов лабораторных исследований

Среди биохимических и гематологических параметров сыворотки крови, отслеживавшихся в ходе клинических исследований венлафаксина, статистически значимое различие с плацебо наблюдалось только для уровня Хс. В предрегистрационных исследованиях применение венлафаксина ассоциировалось со средним конечным повышением уровня общего Хс на фоне терапии на 3 мг/дл.

У пациентов, получавших венлафаксин в течение не менее 3 мес в плацебо-контролируемых 12-месячных дополнительных исследованиях, было отмечено среднее конечное увеличение уровня общего Хс на фоне терапии на 9,1 мг/дл по сравнению со снижением на 7,1 мг/дл у пациентов, получавших плацебо. Это увеличение зависело от продолжительности исследования и, как правило, было больше при более высоких дозах. Клинически значимое повышение уровня Хс в сыворотке крови, определяемое как конечное повышение уровня Хс в сыворотке крови на фоне терапии на ≥50 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и до значения ≥261 мг/дл или как среднее в ходе терапии повышение уровня Хс в сыворотке крови на ≥50 мг/дл от исходного уровня и до значения ≥261 мг/дл, было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

Изменения ЭКГ

При анализе ЭКГ 769 пациентов, получавших венлафаксин, и у 450 пациентов, принимавших плацебо, в контролируемых клинических исследованиях, единственное наблюдаемое статистически значимое различие касалось ЧСС — среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем на 4 уд./мин у пациентов, получавших венлафаксин. В исследовании с применением гибких доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозе более 300 мг/сут среднее изменение ЧСС составило 8,5 уд./мин по сравнению с 1,7 уд./мин у получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе дорегистрационной оценки венлафаксина

В ходе клинических исследований венлафаксин в таблетках многократно применялся у 2897 пациентов в исследованиях II и III фазы. Кроме того, 705 пациентов с большим депрессивным расстройством получали венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением в многократных дозах в рамках III фазы исследований, а 96 пациентов получали таблетки венлафаксина. Во время этих исследований в III фазе венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением многократно получал 1381 пациент с генерализированным тревожным расстройством и 277 пациентов с социальным тревожным расстройством. Условия и продолжительность экспозиции венлафаксина в обеих исследовательских программах сильно различались и включали (в перекрывающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования, неконтролируемые и контролируемые исследования, стационарные (таблетки венлафаксина) и амбулаторные исследования с фиксированными дозами и исследования с титрованием доз. Побочные реакции, отмеченные в этих исследованиях, регистрировались исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно дать значимую оценку доли лиц, испытавших побочные реакции, без предварительной группировки схожих типов этих реакций в меньшее число стандартных категорий событий.

Ниже приведены зарегистрированные побочные реакции, классифицированные с использованием стандартной терминологии словаря COSTART. Они представляют собой частоту побочных реакций, отмечавшихся у 5356 пациентов, получавших многократные дозы любой из форм венлафаксина, у которых наблюдалось явление указанного типа по крайней мере один раз во время его приема. Включены все зарегистрированные события, за исключением уже перечисленных в таблице 2 и имевших отдаленную причинную связь с применением ЛС. Использовался наиболее информативный термин словаря COSTART. Важно подчеркнуть, что хотя приведенные ниже побочные реакции отмечались во время лечения венлафаксином, они не обязательно были вызваны им.

Побочные реакции перечислены по системам организма и в порядке убывания их частоты с использованием следующих категорий: часто — побочные реакции, возникавшие один или несколько раз не менее чем у 1/100 пациентов; нечасто — у 1/100–1/1000 пациентов; редко — менее чем у 1/1000 пациентов.

Со стороны организма в целом: часто — случайная травма, боль в груди, боль в шее; нечасто — отек лица, умышленное травмирование, недомогание, монилиаз, ригидность шеи, тазовая боль, реакция фоточувствительности, суицидальная попытка, синдром отмены; редко — аппендицит, бактериемия, карцинома, целлюлит.

Со стороны ССС: часто — мигрень; нечасто — стенокардия, аритмия, экстрасистолия, артериальная гипотензия, расстройство периферических сосудов (преимущественно холодные ноги и/или холодные руки), обмороки, тромбофлебит; редко — аневризма аорты, артериит, AV-блокада I степени, бигеминия, брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, ломкость капилляров, сердечно-сосудистые заболевания (нарушение митрального клапана и кровообращения), церебральная ишемия, ИБС, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, кожно-слизистое кровоизлияние, инфаркт миокарда, бледность.

Со стороны пищеварительной системы: часто — отрыжка; нечасто — бруксизм, колит, дисфагия, отек языка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, язва ЖКТ, гингивит, глоссит, ректальное кровотечение, геморрой, мелена, стоматит, язвы во рту; редко — хейлит, холецистит, желчнокаменная болезнь, дуоденит, спазм пищевода, кровавая рвота, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, гепатит, илеит, желтуха, кишечная непроходимость, паротит, пародонтит, проктит, повышенное слюноотделение, мягкий стул, изменение цвета языка.

Со стороны эндокринной системы: редко — зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, узелки в щитовидной железе, тиреоидит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — экхимозы; нечасто — анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия, тромбоцитопения; редко — базофилия, увеличение времени кровотечения, цианоз в кожу, эозинофилия, лимфоцитоз, множественная миелома, пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — отеки, увеличение массы тела; нечасто — повышение уровня ЩФ, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, жажда; редко — непереносимость алкоголя, билирубинемия, повышение уровня мочевины, креатинина, сахарный диабет, глюкозурия, подагра, нарушения заживления, гемохроматоз, гиперкальциурия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гиперурикемия, гипохолестеринемия, гиперхлоргидрия, гипогликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, уремия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артрит, артроз, боль в костях, костные шпоры, бурсит, судороги ног, миастения, теносиновит; редко — патологический перелом, миопатия, остеопороз, остеосклероз, подошвенный фасциит, ревматоидный артрит, разрыв сухожилия.

Со стороны нервной системы: часто — тризм, головокружение; нечасто — акатизия, апатия, атаксия, околоротовая парестезия, стимуляция ЦНС, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации, враждебность, гиперестезия, гиперкинезия, гипотония, нарушение координации, повышение либидо, маниакальная реакция, миоклонус, невралгия, невропатия, психоз, судороги, нарушение речи, ступор; редко — акинезия, злоупотребление алкоголем, афазия, брадикинезия, буккоглоссальный синдром, нарушение мозгового кровообращения, потеря сознания, бред, деменция, дистония, паралич лицевого нерва, ощущение опьянения, ненормальная походка, синдром Гийена-Барре, гипокинезия, трудности с контролем импульсов, неврит, нистагм, параноидальные реакции, парезы, психотическая депрессия, снижение рефлексов, повышение рефлексов, суицидальные мысли, кривошея.

Со стороны дыхательной системы: часто — бронхит, одышка; нечасто — астма, носовое кровотечение, гипервентиляция, ларингоспазм, ларингит, пневмония, изменение голоса; редко — ателектаз, кровохарканье, гиповентиляция, гипоксия, отек гортани, плеврит, легочная эмболия, апноэ во сне.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — акне, алопеция, ломкость ногтей, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, гипертрофия кожи, макулопапулезная сыпь, псориаз, крапивница; редко — узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, лихеноидный дерматит, обесцвечивание волос, изменение цвета кожи, фурункулез, гирсутизм, лейкодерма, петехиальная сыпь, пустулезная сыпь, везикулобуллезная сыпь, себорея, атрофия кожи, кожные стрии.

Со стороны органов чувств: часто — нарушение аккомодации, нарушение зрения; нечасто — катаракта, конъюнктивит, поражение роговицы, диплопия, сухость глаз, боль в глазах, гиперакузия, средний отит, паросмия, светобоязнь, потеря вкуса, дефект полей зрения; редко — блефарит, хроматопсия, отек конъюнктивы, глухота, экзофтальм, закрытоугольная глаукома, кровоизлияние в сетчатку, субконъюнктивальное кровоизлияние, кератит, лабиринтит, миоз, отек диска зрительного нерва, снижение зрачкового рефлекса, наружный отит, склерит, увеит.

Со стороны мочеполовой системы: часто — метроррагия¹, нарушение функции предстательной железы (простатит и увеличение простаты)¹, вагинит¹; нечасто — альбуминурия, аменорея¹, цистит, дизурия, гематурия, лейкорея¹, меноррагия¹, никтурия, боль в мочевом пузыре, боль в молочных железах, полиурия, пиурия, недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию, вагинальное кровотечение¹; редко — выкидыш¹, анурия, баланит¹, выделения из груди, нагрубание груди, увеличение груди, эндометриоз¹, фиброзно-кистозная мастопатия, кальциевая кристаллурия, цервицит¹, киста яичника¹, длительная эрекция¹, гинекомастия (у мужчин)¹, гипоменорея¹, камни в почках, боль в почках, нарушение функции почек, лактация у женщин¹, мастит, менопауза¹, олигурия, орхит¹, пиелонефрит, сальпингит¹, мочекаменная болезнь, маточное кровотечение¹, повышение тонуса матки¹, сухость влагалища¹.

¹ Основано на данных, полученных от мужчин и женщин, в соответствии с реакцией.

Результаты пострегистрационных наблюдений

В добровольном порядке с момента поступления на рынок сообщалось о других побочных реакциях, по времени связанных с применением венлафаксина, которые могут не иметь причинно-следственной связи с его применением, таких как агранулоцитоз, анафилаксия, ангионевротический отек, апластическая анемия, кататония, врожденные аномалии, нарушение координации и равновесия, повышение КФК, тромбофлебит глубоких вен, бред, нарушения ЭКГ, такие как удлинение интервала QT, сердечные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, наджелудочковую тахикардию, желудочковую экстрасистолию и редкие сообщения о фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии, включая torsade de pointes, токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, экстрапирамидные симптомы (в т.ч. дискинезия и поздняя дискинезия), закрытоугольная глаукома, кровоизлияние (в т.ч. глазное и желудочно-кишечное кровотечение), нарушения со стороны печени (в т.ч. повышение уровня ГГТ, нарушения неуточненных функциональных тестов печени, повреждение, некроз или недостаточность печени и жировая дистрофия печени), интерстициальное заболевание легких, непроизвольные движения, повышение ЛДГ, нейтропения, ночная потливость, панкреатит, панцитопения, паника, повышение уровня пролактина, почечная недостаточность, рабдомиолиз, шокоподобные электрические ощущения или шум в ушах (в некоторых случаях после отмены венлафаксина или снижения дозы) и синдром неадекватной секреции АДГ (обычно у лиц пожилого возраста).

Сообщалось о повышении уровня клозапина, которое было по времени связано с побочными действиями, включая судороги, после добавления венлафаксина. Имеются сообщения об увеличении ПВ, частичного тромбопластинового времени или МНО при назначении венлафаксина пациентам, получающим варфарин.

Физическая и психологическая зависимость

Исследования in vitro показали, что венлафаксин практически не имеет сродства к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым рецепторам или рецепторам к N-метил-D-аспарагиновой кислоте.

Венлафаксин не обладал какой-либо значительной стимулирующей активностью в отношении ЦНС у грызунов. В лекарственно-дискриминационных исследованиях на приматах венлафаксин не показал значительного потенциала злоупотребления. Сообщалось об эффектах отмены у пациентов, получавших венлафаксин.

Несмотря на то что венлафаксин систематически не изучался на предмет его потенциального злоупотребления, в клинических исследованиях не было выявлено поведения, связанного с поиском лекарства. Тем не менее на основе дорегистрационного опыта невозможно предсказать, в какой степени это ЛС, активное в отношении ЦНС, будет использоваться с нарушением установленных режимов, не по назначению или будет допускаться злоупотребление. Поэтому перед назначением необходимо тщательно оценивать пациентов на предмет злоупотребления наркотиками в анамнезе и внимательно наблюдать за поведением таких пациентов для выявления признаков неправильного использования или злоупотребления венлафаксином (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском лекарства).

Алкоголь

Однократная доза этанола (0,5 г/кг) не влияла на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ при приеме венлафаксина в дозе 150 мг/сут у 15 здоровых мужчин. Кроме того, применение венлафаксина по установленной схеме не увеличивало психомоторные и психометрические эффекты, вызванные этанолом у этих же субъектов, когда они не получали венлафаксин.

Циметидин

Одновременное применение циметидина и венлафаксина в состоянии равновесия приводило к ингибированию метаболизма первого прохождения венлафаксина у 18 здоровых добровольцев. Клиренс венлафаксина при пероральном приеме снижался примерно на 43%, а экспозиция (AUC) и C_max увеличивались примерно на 60%. Однако одновременный прием циметидина не оказал заметного влияния на фармакокинетику ОДВ, который присутствует в кровотоке в гораздо большем количестве, чем венлафаксин. Ожидается, что общая фармакологическая активность венлафаксина в сочетании с ОДВ лишь немного увеличится, и для большинства нормальных взрослых не требуется коррекции дозы. Однако у пациентов с уже существующей артериальной гипертензией, а также у пожилых людей или пациентов с нарушением функции печени взаимодействие, связанное с одновременным применением венлафаксина и циметидина, неизвестно и потенциально может быть более выраженным. Поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении у таких пациентов.

Диазепам

В равновесном состоянии одновременное применение венлафаксина в дозе 150 мг/сут и однократной дозы диазепама 10 мг не влияло на фармакокинетику ни венлафаксина, ни ОДВ у 18 здоровых мужчин. Венлафаксин также не оказывал влияния на фармакокинетику диазепама или его активного метаболита десметилдиазепама и на психомоторные и психометрические эффекты, вызываемые диазепамом.

Галоперидол

Венлафаксин, применяемый в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут у 24 здоровых добровольцев, снижал общий пероральный клиренс (CL/F) однократной дозы 2 мг галоперидола на 42%, что приводило к увеличению AUC галоперидола на 70%. Кроме того, C_max галоперидола увеличивалась на 88% при одновременном применении с венлафаксином, но T_1/2 оставался неизменным. Механизм этого явления неизвестен.

Литийсодержащие ЛС

Фармакокинетика венлафаксина, применяемого в дозе 150 мг/сут, в состоянии равновесия не изменялась при однократном пероральном приеме 600 мг лития 12 здоровыми субъектами мужского пола. Фармакокинетика ОДВ также не изменилась. Венлафаксин не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы

Венлафаксин слабо связывается с белками плазмы, поэтому одновременный прием венлафаксина пациентом, принимающим другое ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы, не должен вызывать повышение свободной концентрации другого ЛС.

ЛС, влияющие на гемостаз (например, НПВС, ацетилсалициловая кислота и варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортные исследования, продемонстрировавшие связь между применением психотропных ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением кровотечения из верхних отделов ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может потенцировать риск развития такого кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС и СИОЗСН и варфарина. Пациенты, получающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема венлафаксина.

ЛС, ингибирующие CYР450

Ингибиторы CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что венлафаксин метаболизируется до своего активного метаболита ОВД с помощью CYP2D6, изофермента, ответственного за генетический полиморфизм, наблюдаемый в метаболизме многих антидепрессантов. Таким образом, существует возможность лекарственного взаимодействия ЛС, ингибирующего CYP2D6-опосредованный метаболизм, и венлафаксина. Однако, хотя имипрамин частично ингибировал CYP2D6-опосредованный метаболизм венлафаксина, что приводило к повышению концентрации венлафаксина в плазме крови и снижению концентрации ОДВ в плазме, общая концентрация активных соединений (венлафаксин плюс ОДВ) не изменялась. Кроме того, в клиническом исследовании с участием CYP2D6-слабых и быстрых метаболизаторов общая концентрация активных соединений (венлафаксин плюс ОДВ) была одинаковой в обеих группах. Таким образом, при одновременном применении венлафаксина и ингибитора CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Кетоконазол. Фармакокинетическое исследование кетоконазола в дозе 100 мг 2 раза в день и однократной дозы венлафаксина 50 мг у быстрых (n=14) и 25 мг у медленных (n=6) метаболизаторов CYP2D6 приводила к более высоким концентрациям в плазме как венлафаксина, так и ОДВ у большинства пациентов после введения кетоконазола. C_max венлафаксина увеличилась на 26% у быстрых и на 48% у медленных метаболизаторов. Значения C_max для ОДВ увеличились на 14 и 29% соответственно. AUC венлафаксина увеличилась на 21% у быстрых и на 70% у медленных (диапазон от 2 до 206%) метаболизаторов, а значения AUC для ОДВ увеличились на 23 и 33% (диапазон от 38 до 105%) соответственно. Объединенная AUC венлафаксина и ОДВ увеличилась в среднем примерно на 23 и 53% (диапазон от 4% до 134%). Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина может повышать уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6. Исследования in vitro показывают, что венлафаксин, вероятно, метаболизируется во второстепенный, менее активный метаболит, N-десметилвенлафаксин, с участием CYP3A4. Поскольку этот путь обычно является второстепенным в метаболизме венлафаксина по сравнению с участием CYP2D6, вероятность клинически значимого взаимодействия ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина невелика. Одновременное применение венлафаксина и сильных ингибиторов CYP2D6 и CYP3A4 не изучалось. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и любого ЛС, которое вызывает сильное одновременное ингибирование этих двух изоферментов.

ЛС, метаболизируемые CYP2D6 и субстраты CYP3A4

Исследования in vitro показывают, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании взаимодействия, в котором сравнивалось влияние венлафаксина и флуоксетина на CYP2D6-опосредованный метаболизм декстрометорфана в декстрорфан.

Венлафаксин не ингибировал CYP3A4 in vitro. Этот вывод был подтвержден in vivo клиническими исследованиями взаимодействия, в которых венлафаксин не ингибировал метаболизм некоторых субстратов CYP3A4, включая алпразолам, диазепам и терфенадин.

Имипрамин

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min дезипрамина увеличивались примерно на 35% в присутствии венлафаксина. AUC 2-гидроксидезипрамина увеличилась как минимум в 2,5 раза (при приеме венлафаксина в дозе 37,5 мг каждые 12 ч) и в 4,5 раза (при приеме венлафаксина в дозе 75 мг каждые 12 ч). Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость повышенного уровня 2-гидроксидезипрамина неизвестна.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина (50 мг каждые 8 ч в течение 5 дней) и метопролола (100 мг каждые 24 ч в течение 5 дней) у 18 здоровых мужчин в исследовании по ФКВ приводило к увеличению концентрации метопролола в плазме примерно на 30–40% без изменения плазменной концентраций его активного метаболита, альфа-гидроксиметопролола. Метопролол не изменяет фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита ОДВ. В этом исследовании показано, что венлафаксин снижает эффект метопролола по снижению АД. Клиническая значимость этого вывода для пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола. Применение венлафаксина было связано с дозозависимым повышением АД у некоторых пациентов. Пациентам, получающим венлафаксин, рекомендуется регулярно контролировать АД (см. «Меры предосторожности»).

Рисперидон

Венлафаксин, принимаемый в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут, незначительно ингибировал CYP2D6-опосредованный метаболизм рисперидона (однократный пероральный прием в дозе 1 мг) до его активного метаболита 9-гидроксирисперидона, что приводило к увеличению AUC рисперидона примерно на 32%. Однако совместное применение венлафаксина не приводило к существенным изменениям фармакокинетического профиля всего активного комплекса (рисперидон плюс 9-гидроксирисперидон).

Индинавир

В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев прием венлафаксина в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут приводил к снижению AUC однократной пероральной дозы 800 мг индинавира на 28% и C_max индинавира на 36%. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого явления неизвестна.

Симптомы: получено 14 сообщений об острой передозировке венлафаксина отдельно или в комбинации с другими ЛС и/или алкоголем у пациентов, включенных в дорегистрационную оценку. Большинство отчетов касалось перорального приема, при котором общая доза венлафаксина оценивалась не более чем в несколько раз выше обычной терапевтической. По оценкам, 3 пациента, принявшие самые высокие дозы, получили примерно 6,75; 2,75 и 2,5 г венлафаксина. Результирующие пиковые уровни венлафаксина в плазме у последних 2 пациентов составили 6,24 и 2,35 мкг/мл соответственно, а пиковые уровни ОДВ — 3,37 и 1,30 мкг/мл соответственно. Уровень венлафаксина в плазме не был определен у пациента, принявшего внутрь 6,75 г венлафаксина. Все 14 пациентов выздоровели без осложнений. Большинство пациентов не сообщали о каких-либо симптомах. Среди остальных пациентов наиболее частым симптомом была сонливость. У пациента, принявшего 2,75 г венлафаксина, наблюдались 2 генерализованные судороги и удлинение интервала QTc до 500 мс по сравнению с 405 мс в начале исследования. Легкая синусовая тахикардия была зарегистрирована у 2 других пациентов.

В пострегистрационном периоде передозировка венлафаксина отмечалась преимущественно в сочетании с алкоголем и/или другими ЛС. Наиболее часто сообщаемые явления при передозировке включали тахикардию, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Сообщалось об изменениях ЭКГ (например, удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, удлинение комплекса QRS), желудочковой тахикардии, брадикардии, гипотензии, рабдомиолизе, головокружении, некрозе печени, серотониновом синдроме и летальном исходе.

По опубликованным данным ретроспективных исследований, передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летального исхода по сравнению с наблюдаемым при применении антидепрессантов группы СИОЗС, но меньшим, чем у трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты, получавшие венлафаксин, имели большее число факторов риска суицида, чем получавшие СИОЗС. Неизвестно, в какой степени повышенный риск летального исхода может быть связан с токсичностью венлафаксина при передозировке. Чтобы снизить риск передозировки, рецепт на венлафаксин должен выписываться с наименьшим количеством ЛС в соответствии с надлежащим ведением пациента.

Лечение: лечение передозировки должно включать общие меры, которые применяются при передозировке любого антидепрессанта. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, следить за сердечным ритмом и жизненно важными показателями. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Индукция рвоты не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей. Необходимо ввести активированный уголь. Из-за большого V_d венлафаксина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание вряд ли будут полезны. Специфические антидоты венлафаксина неизвестны. При контроле передозировки следует учитывать вероятность применения нескольких ЛС.

Ухудшение клинического состояния и суицидальный риск

У пациентов с большим депрессивным расстройством, как взрослых, так и детей, могут развиваться ухудшение депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность), или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до наступления значительной ремиссии. Суицид — это известный риск развития депрессии и некоторых других психических расстройств, а сами эти расстройства являются сильнейшими предикторами самоубийства. Существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в усугублении депрессии и появлении суицидальных наклонностей у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ данных краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в т.ч. СИОЗС) показал, что они повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (от 18 до 24 лет) с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали повышения риска суицидальных наклонностей при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет, наблюдалось снижение этого риска при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых ≥65 лет.

Объединенный анализ данных плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с большим депрессивным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с большим депрессивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в себя в общей сложности 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 мес) применения 11 антидепрессантов у более чем 77000 пациентов. Существовали значительные различия в риске развития суицидальности при применении разных ЛС, но была тенденция к увеличению этого риска у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были различия в абсолютном риске суицидальных наклонностей при разных показаниях, самая высокая частота этого риска наблюдалась при большом депрессивном расстройстве. Вместе с тем различия в риске (лекарство против плацебо) были относительно стабильными в возрастных группах и по показаниям. Эти различия в рисках (разница в числе случаев суицидальных наклонностей на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 5.

Таблица 5

Возрастные различия в случаях суицидальных наклонностей

Не отмечено случаев суицида ни в одном педиатрическом исследовании. В исследованиях с участием взрослых отмечались случаи самоубийств, однако их число было недостаточным для принятия решения о влиянии ЛС на суицид.

Неизвестно, существует ли суицидальный риск при более длительном применении, т.е. более чем несколько месяцев. Однако в ходе плацебо-контролируемых исследований с поддерживающим лечением у взрослых с депрессией получены существенные доказательства того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии. Все пациенты, получающие антидепрессанты по любому показанию, должны находиться под надлежащим наблюдением на предмет клинического ухудшения, суицидальных наклонностей и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы, как увеличения, так и уменьшения.

У взрослых и детей, получавших антидепрессанты по поводу большого депрессивного расстройства, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, отмечались такие симптомы, как тревога, возбуждение, приступы паники, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания. Несмотря на то что причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и обострением депрессии и/или появлением суицидальных импульсов не установлена, существует опасение, что эти симптомы могут быть предвестниками суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении режима дозирования у пациентов с постоянно ухудшающейся депрессией или при возникновении суицидальных наклонностей или симптомов, которые могут быть предшественниками ухудшения депрессии или развития суицидальности, особенно если эти симптомы тяжелые, внезапные или не были частью заявленных пациентом симптомов.

В случае принятия решения о прекращении лечения дозу венлафаксина следует снижать настолько быстро, насколько это возможно, учитывая что резкая отмена может быть связана с развитием определенных симптомов.

Члены семьи и лица, ухаживающие за пациентами, получающими антидепрессанты по поводу большого депрессивного расстройства или другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за состоянием пациента на предмет появления ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также появления суицидальных наклонностей, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на венлафаксин должны выписываться для наименьшего количества ЛС в упаковке в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не подтверждено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только с применением антидепрессанта может повысить вероятность развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, представляют ли какие-либо из описанных выше симптомов такую конверсию. Однако до начала лечения антидепрессантами пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватный скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, включая семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при применении СИОЗСН и СИОЗС, включая венлафаксин, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (в т.ч. триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, ЛС, содержащие зверобой) и ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторы МАО, как предназначенные для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метиленовый синий для в/в применения). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, потливость, приливы, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Противопоказано одновременное применение венлафаксина и ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств. Венлафаксин также не следует назначать пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий для в/в применения. Все сообщения о применении метиленового синего, в которых содержится информация о пути введения, касались его в/в введения в дозах от 1 до 8 мг/кг. Нет сообщений о введении метиленового синего другими путями (такими как пероральный или местная инъекция в ткани) или в более низких дозах. Могут быть обстоятельства, когда необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метиленовым синим в/в, у пациента, принимающего венлафаксин. В этих случаях венлафаксин необходимо отменить до начала лечения ингибитором МАО (см. «Противопоказания»).

Если одновременное применение венлафаксина и других серотонинергических ЛС, включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан и зверобой, клинически оправдано, пациенты должны быть осведомлены о потенциально повышенном риске развития серотонинового синдрома, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Применение венлафаксина и любых сопутствующих серотонинергических ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных явлений и начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачка, возникающее после применения многих антидепрессантов, включая венлафаксин, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у предрасположенных пациентов с отсутствием иридэктомии.

Стабильная гипертензия

Применение венлафаксина связано со стойким повышением АД у некоторых пациентов. В предмаркетинговом исследовании при сравнении трех фиксированных доз венлафаксина (75, 225 и 375 мг/сут) и плацебо среднее повышение дАД в положении лежа на спине на 7,2 мм рт.ст. наблюдалось в группе получавших 375 мг/сут на 6-й нед по сравнению с практически отсутствием изменений в группах получавших 75 и 225 мг/сут и средним снижением дАД в пложении лежа на спине на 2,2 мм рт.ст. в группе плацебо. Анализ пациентов, отвечающих критериям стабильной гипертензии (определяемая как дАД в положении лежа на спине после начала лечения ≥90 мм рт.ст. и выше на ≥10 мм рт.ст. от исходного уровня в течение 3 последовательных визитов), выявил дозозависимое увеличение частоты развития стабильной гипертензии для венлафаксина (таблица 6).

Таблица 6

Вероятность стабильного повышения дАД в положении лежа на спине (пул дорегистрационных исследований венлафаксина)

Анализ пациентов со стабильной артериальной гипертензией и 19 пациентов, получавших венлафаксин, прекративших лечение из-за развития артериальной гипертензии (<1% от общего числа пациентов, принимавших венлафаксин), показал, что в большинстве случаев повышение АД находилось в умеренном диапазоне (10–15 мм рт. рт.ст., дАД в положении лежа на спине). Тем не менее устойчивый рост такого масштаба может иметь неблагоприятные последствия. В пострегистрационных наблюдениях сообщалось о случаях повышенного АД, требующих немедленного лечения. Перед началом лечения венлафаксином необходимо контролировать существующую артериальную гипертензию. Пациентам, получающим венлафаксин, рекомендуется проводить регулярный контроль АД. У пациентов с устойчивым повышением АД на фоне приема венлафаксина следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата.

Мидриаз

Сообщалось о развитии мидриаза в связи с применением венлафаксина, поэтому пациенты с риском развития острой узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы) должны находиться под наблюдением.

Прекращение лечения венлафаксином

Симптомы отмены систематически оценивались у пациентов, принимающих венлафаксин, включая проспективный анализ клинических исследований генерализованного тревожного расстройства и ретроспективные обзоры исследований большого депрессивного расстройства. Было обнаружено, что резкое прекращение или снижение дозы венлафаксина в различных дозах связано с появлением новых симптомов, частота которых возрастала с повышением уровня дозы и увеличением продолжительности лечения. Зарегистрированные симптомы включают возбуждение, анорексию, тревогу, спутанность сознания, нарушение координации и равновесия, диарею, головокружение, сухость во рту, дисфорическое настроение, фасцикуляции, повышенную утомляемость, гриппоподобные симптомы, головные боли, гипоманию, бессонницу, тошноту, нервозность, ночные кошмары, нарушения чувствительности (включая шокоподобные электрические ощущения), сонливость, потливость, тремор, головокружение и рвоту.

В пострегистрационном периоде применения венлафаксина, других СИОЗСН и СИОЗС были спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникающих после прекращения приема этих ЛС, особенно при резком прекращении, включая дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезии, такие как ощущение поражения электрическим током), тревогу, спутанность сознания, головную боль, вялость, эмоциональную лабильность, бессонницу, гипоманию, шум в ушах и судороги. Хотя эти явления, как правило, проходят сами по себе, были сообщения о серьезных симптомах отмены.

При прекращении применения венлафаксина следует контролировать состояние пациентов на наличие этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Беспокойство и бессонница

В объединенном анализе краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований депрессии у пациентов, получавших венлафаксин, чаще отмечались тревога, нервозность и бессонница, возникавшие после начала лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 7).

Таблица 7

Тревога, нервозность и бессонница привели к прекращению приема венлафаксина у 2; 2 и 3% пациентов соответственно в исследованиях депрессии II и III фазы.

Изменение массы тела

Взрослые пациенты. У пациентов, принимавших венлафаксин в течение нескольких недель, отмечалось дозозависимое снижение массы тела. Потеря массы тела на 5% и более произошла у 6% пациентов, принимавших венлафаксин, по сравнению с 1% пациентов, принимавших плацебо, и у 3% пациентов, принимавших другой антидепрессант. Однако прекращение приема венлафаксина из-за потери веса отмечалось редко (0,1% пациентов, получавших венлафаксин в исследованиях депрессии II и III фазы).

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с препаратами для снижения веса, включая фентермин, не установлены. Одновременное применение венлафаксина и средств для снижения веса не рекомендуется. Венлафаксин не предназначен для снижения веса отдельно или в сочетании с другими средствами.

Дети. Потеря веса наблюдалась у детей (от 6 до 17 лет), получавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия. В объединенном анализе четырех восьминедельных двойных слепых плацебо-контролируемых амбулаторных исследований с применением гибких доз для лечения большого депрессивного и генерализованного тревожного расстройства пациенты, получавшие венлафаксин, потеряли в среднем 0,45 кг (n=333), в то время как пациенты, получавшие плацебо, набрали в среднем 0,77 кг (n=333). Большее количество пациентов, принимавших венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения, по сравнению с плацебо, испытали потерю массы тела не менее чем на 3,5% как в исследованиях большого депрессивного, так и в исследованиях генерализованного тревожного расстройства (18% пациентов, принимавших венлафаксин по сравнению с 3,6% пациентов, получавших плацебо, р<0,001). Потеря массы тела отмечалась не только у пациентов с анорексией, развившейся во время лечения.

Риски, связанные с длительным применением венлафаксина в капсулах с пролонгированным высвобождением, оценивались в открытом исследовании у детей и подростков продолжительностью до 6 мес. Дети и подростки в исследовании имели меньшую прибавку в весе, чем ожидалось, исходя из данных, полученных от сверстников того же возраста и пола. Разница между наблюдаемым и ожидаемым увеличением веса была больше у детей (<12 лет), чем у подростков (>12 лет).

Изменения роста тела

Дети. Во время восьминедельных плацебо-контролируемых исследований генерализованного тревожного расстройства у пациентов (от 6 до 17 лет), принимавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия, прибавление роста тела составило в среднем 0,3 см (n=122), в то время как у пациентов, получавших плацебо (n=132), — 1 см; р=0,041. Эта разница в увеличении роста была наиболее заметна у пациентов младше двенадцати лет. Во время восьминедельных плацебо-контролируемых исследований большого депрессивного расстройства у пациентов прибавление роста составило в среднем 0,8 см (n=146), в то время как у пациентов, получавших плацебо, это прибавление составило в среднем 0,7 см (n=147). В шестимесячном открытом исследовании рост детей и подростков увеличился меньше, чем ожидалось, исходя из данных, полученных от сверстников того же возраста и пола. Разница между наблюдаемыми и ожидаемыми темпами роста была больше для детей (<12 лет), чем для подростков (>12 лет).

Изменения аппетита

Взрослые пациенты. Анорексия после начала лечения в краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях депрессии чаще возникала у пациентов, получавших венлафаксин (11%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2%).

Дети. У детей, получавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия, наблюдалось снижение аппетита. В плацебо-контролируемых исследованиях генерализованного тревожного и большого депрессивного расстройства 10% пациентов от 6 до 17 лет, принимавших венлафаксин продолжительностью до 8 нед, и 3% пациентов, принимавших плацебо, сообщили об анорексии, возникшей во время лечения (снижение аппетита). Ни один из пациентов, получавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия, не прекратил лечение по причине анорексии или потери веса.

Активация мании/гипомании

Во время исследований II и III фазы гипомания или мания возникали у 0,5% пациентов, получавших венлафаксин. Также сообщалось об активации мании/гипомании у небольшой части пациентов с большим аффективным расстройством, получавших лечение другими антидепрессантами. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью применять у пациентов с манией в анамнезе.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникнуть в результате применения венлафаксина. Во многих случаях это является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях с уровнем натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л. Пожилые люди, а также пациенты, принимающие диуретики или с дегидратацией могут подвергаться большему риску развития гипонатриемии. У пациентов с симптоматической гипонатриемией следует рассмотреть вопрос о прекращении приема венлафаксина и провести соответствующее медицинское вмешательство. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, которые могут привести к падению. Признаки и симптомы, связанные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включают галлюцинации, обмороки, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.

Судороги

В ходе клинических исследований судороги были зарегистрированы у 0,26% (8 из 3082) пациентов, получавших венлафаксин. Большинство приступов (5 из произошло у пациентов, получавших дозы 150 мг/сут или менее. Венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе. Его применение следует прекратить у любого пациента, у которого развиваются судороги.

Аномальное кровотечение

Применение СИОЗС и СИОЗСН, а также венлафаксина может повысить риск развития кровотечений. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Сообщения о случаях заболевания и эпидемиологические исследования (плановые случай-контроль и когортное исследование) продемонстрировали связь между применением ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Кровотечения, связанные с приемом СИОЗС и СИОЗСН, варьировали от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.

Пациента необходимо предупредить о риске развития кровотечения, связанного с одновременным применением венлафаксина и НПВС, ацетилсалициловой кислоты или других ЛС, влияющих на свертываемость крови.

Повышение уровня Хс в сыворотке крови

В плацебо-контролируемых исследованиях клинически значимое повышение уровня Хс в сыворотке было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, и у 0% пациентов, получавших плацебо, при продолжительности применения не менее 3 мес. Во время длительного лечения следует рассмотреть вопрос об измерении уровня Хс в сыворотке крови.

Интерстициальное заболевание легких и эозинофильная пневмония

Имеются редкие сообщения об интерстициальном заболевании легких и эозинофильной пневмонии, связанных с терапией венлафаксином. Возможность этих нежелательных явлений следует учитывать у пациентов, получающих венлафаксин, у которых развиваются прогрессирующая одышка, кашель или дискомфорт в грудной клетке. Такие пациенты должны пройти немедленное медицинское обследование, и следует рассмотреть вопрос о прекращении применения венлафаксина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения венлафаксина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении венлафаксина пациентам с заболеваниями или состояниями, которые могут повлиять на гемодинамические реакции или обмен веществ.

Применение венлафаксина не оценивалось у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией. Пациенты с такими диагнозами систематически исключались из многих клинических исследований. Однако оценка ЭКГ у 769 пациентов, получавших венлафаксин в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 4 до 6 нед, показала, что частота возникающих в ходе исследования нарушений проводимости не отличалась от таковой при применении плацебо. Средняя ЧСС у пациентов, получавших венлафаксин, была увеличена по сравнению с исходным уровнем примерно на 4 уд./мин.

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 8 до 12 нед были проанализированы ЭКГ у 357 пациентов, получавших венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением, и 285 пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение скорректированного интервала QT (QTc) по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением, было выше по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо (увеличение на 4,7 мс для капсул пролонгированного действия и снижение на 1,9 мс для плацебо). В этих же исследованиях среднее изменение ЧСС по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения, было значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо (среднее увеличение на 4 и 1 уд./мин соответственно). В исследовании с применением гибких доз венлафаксина в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и при средней дозе более 300 мг/сут наблюдалось увеличение ЧСС в среднем на 8,5 уд./мин по сравнению с 1,7 уд./мин в группе плацебо.

Поскольку наблюдалось увеличение ЧСС, следует проявлять осторожность при применении венлафаксина у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут быть вызывать увеличение ЧСС (например, гипертиреоз, сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда), особенно при его применении в дозах выше 200 мг/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью (СКФ от 10 до 70 мл/мин) или циррозом печени клиренс венлафаксина и его активного метаболита снижался, что удлиняло T_1/2 этих веществ. Следует соблюдать осторожность, и может потребоваться более низкая доза.

1 таблетка содержит активное вещество: венлафаксин в виде гидрохлорида 37,5 мг или 75 мг и вспомогательные вещества; целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, железа оксид желтый (Е 172), карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

таблетки 37,5 мг — продолговатые таблетки светло-желтого цвета с делительной риской с обеих сторон; таблетки 75 мг — круглые таблетки светло-желтого цвета с делительной риской на одной стороне и гравировкой «PLIVA» на другой стороне

антидепрессант

Код АТХ

N06A X16

Фармакодинамика:

Венлафаксин — антидепрессант химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантомеров.
Механизм антидепрессивного воздействия препарата связан с его способностью потенциировать передачу нервного импульса в центральной нервной системе (ЦНС).
Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и О-десметилвенлафаксин снижают бета-адренергическую реактивность как после однократного введения, так и при постоянном приёме. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров.
Венлафаксин не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (H1) и ?1-адренергическим рецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность моноаминоксидазы (МАО). Не обладает сродством к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым или N-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам.

Фармакокинетика:

Венлафаксин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После однократного приема 25 — 150 мг, максимальная концентрация в плазме крови достигает 33-172 нг/мл в течение приблизительно 2,4 часов. Подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Его основной метаболит — О-десметил венлафаксин (ОДВ).
Период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 5 и 11 часов.
Максимальная концентрация ОДВ в плазме крови 61-325 нг/мл достигается приблизительно через 4,3 часов после введения. Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%. ОДВ и другие метаболиты, а также неметаболизированный венлафаксин, выделяются почками. При многократном введении равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней, В диапазоне суточных доз 75-450 мг, венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. После приема препарата во время еды время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается на 20-30 минут, однако величины максимальной концентрации и абсорбции не изменяются.
У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена. При умеренной или тяжелой почечной недостаточности общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается; а период полувыведения удлиняется. Снижение общего клиренса к основном наблюдается у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин. Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

Депрессии различной этиологии, лечение и профилактика.

• Гиперчувствительность.
• Одновременный прием ингибиторов МАО (см. так же раздел «Взаимодействие»).
• Тяжелые нарушения функции почек и/или печени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин).
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны).
• Установленная или подозреваемая беременность.
• Период лактации.

С осторожностью

недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, тахикардия, судорожный синдром в анамнезе, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, исходно сниженная масса тела.

Беременность и период лактации

Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности (или предполагаемой беременности) возможно в только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения и должны немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом. Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются в грудное молоко. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены препарата.

Способ применения и дозировка

Таблетки Велафакса рекомендуется принимать во время еды.
Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг в два приема (по 37,5 мг) ежедневно.
Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, суточную дозу можно повысить до 150 мг (2 ? 75 мг в день). Если, по мнению врача, необходима более высокая доза (тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг в два приема (2 ?х 75 мг в день). После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза, препарата Велафакс составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов:
Поддерживающее лечение может продолжаться б месяцев и более. Назначаются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода. Почечная недостаточность: при легкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности. (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением периода полувыведения венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу один раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку надежные данные о такой терапии отсутствуют. Пациенты на гемодиализе могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.
Печеночная недостаточность: при легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время (ПВ) менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку надежные данные о такой терапии отсутствуют.
Пожилые пациенты: сам по себе пожилой возраст пациента не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. Следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Прекращение приема препарата Велафакс:

По окончании приема препарата Велафакс рекомендуется постепенно снижать дозировку препарата, по крайней мере, в течение недели и наблюдать за состоянием пациента для того, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата (см. ниже).
Период, требуемый для полного прекращения приема препарата, зависит от его дозировки, длительности курса лечения и индивидуальных особенностей пациента.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.
В порядке снижения частоты: частые > 1%, нечастые > 0,1% — < 1%, редкие > 0,01% — < 0,1%, очень редкие < 0,01%.
Общие симптомы: слабость, повышенная утомляемость,
Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, редко гепатит.
Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина сыворотки крови, снижение веса тела; нечастые: изменение лабораторных проб функции печени, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; нечастые: постуральная гипотензия, тахикардия,
Со стороны нервной системы: необычные сновидения, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, ступор, повышение мышечного тонуса, тремор, зевота; нечистые: апатия, галлюцинации, спазмы мышц, серотониновый синдром; редкие: эпилептические припадки, маниакальные реакции, а также симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
Со стороны мочеполовой системы: нарушения эякуляции, эрекции, аноргазмия, дизурические расстройства (в основном — затруднения в начале мочеиспускания); нечастые: снижение либидо, меноррагия, задержка мочи.
Со стороны органов чувств: нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; нечастые: нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны кожных покровов: потливость; нечастые: реакции светочувствительности; редкие: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны системы кроветворения: нечастые: кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения; редкие; удлинение времени кровотечения.
Реакции гиперчувствительности: нечастые: кожная сыпь; очень редкие: анафилактические реакции.
После резкой отмены венлафаксина или снижения его дозы могут наблюдаться: утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, понос, бессонница, тревога, повышенная раздражительность, дезориентация, гипомания, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения. Из-за вероятности возникновения этих симптомов очень важно постепенно снижать дозу препарата.

Симптомы

изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая или желудочковая тахикардия; брадикардия, гипотензия, судорожные состояния, изменение сознания (снижение уровня бодрствования). При передозировке венлафаксина при одновременном приеме с алкоголем и/или другими психотропными препаратами, сообщалось о смертельном исходе.

Лечение

симптоматическое. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания и кровообращения).
Назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации, Венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе.

Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велафакс можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 часа). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велафакс.
Венлафаксин не влияет на фармакокинетику лития.
При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита О-дезметилвенлафаксина (ОДВ) не изменяется.
Галоперидол: эффект последнего может усиливаться из-за повышения уровня препарата в крови при совместном применении.
При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов, существенно не изменяются. Также не обнаружено влияния на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.
При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, эпилептических припадков).
При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.
Усиливает влияние алкоголя на психомоторные реакции.
На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами цитохрома Р 450:
Фермент CYP2D6 системы цитохрома P 450 преобразует венлафаксин в активный метаболит О-десметил венлафаксин (ОД В). В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности CYP2D6, поскольку суммарная концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом не изменится.
Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием CYP2D6 и CYP3A4; поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с лекарственными препаратами, угнетающими оба эти фермента. Такие лекарственные взаимодействия еще не исследованы.
Венлафаксин — относительно слабый ингибитор CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4; поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти печеночные ферменты.
Циметидин подавляет метаболизм «первого прохождения» венлафаксина и не оказывает влияние на фармакокинетику О-дезметилвенлафаксина. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и О-дезметилвенлафаксина (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени).
Клинически значимые взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в том числе бета-блокаторами ингибиторами АПФ и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружены.
Лекарственные препараты, связанные с белками плазмы крови: связывание с белками плазмы составляет 27% для венлафаксина и 30% для ОДВ. Поэтому не влияет на концентрацию лекарственных средств в плазме крови, обладающих высокой степенью связывания с белками.
При одновременном приеме с варфарином, может усиливаться антикоагулянтный эффект последнего.
При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика индинавира (с 28%-ным уменьшением площади под кривой AUC и 36%-ным снижением максимальной концентрации Сmax), а фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Однако клиническое значение этого эффекта неизвестно.

Отмена препарата Велафакс:

Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином — особенно после высоких доз препарата — может вызвать симптомы отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента.

При назначении таблеток Велафакс больным с непереносимостью лактозы следует учитывать содержание лактозы (56,62 мг в каждой таблетке 25 мг; 84,93 мг в каждой таблетке 37,5 мг; 113,24 мг в каждой таблетке 50 мг, 169,86 мг в каждой таблетке 75 мг).
У больных с депрессивными расстройствами перед началом любой лекарственной терапии следует учитывать вероятность суицидальных попыток. Поэтому для снижения риска передозировки начальная доза препарата должна быть по возможности низкой, а пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.
У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами, в том числе венлафаксином, могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния.
Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.
Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение венлафаксином должно быть прервано при возникновении эпилептических припадков.
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, уртикарных элементов или других аллергических реакций.
У некоторых больных во время приема венлафаксин а отмечено дозо-зависимое повышение артериального давления, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль артериального давления, особенно в период уточнения или повышения дозировки.
Может произойти повышение частоты сердечного ритма, особенно во время приема высоких доз. Рекомендуется осторожность при тахиаритмии.
Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.
Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, При лечении больных, предрасположенных к таким состояниям, необходима осторожность.
Во время приема венлафаксина. особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в том числе у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или страдающих закрытоугольной глаукомой.
Венлафаксин не исследован у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда и страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким больным препарат следует назначать с осторожностью.
Проведенные до настоящего времени клинические испытания не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как и при лечении другими препаратами, действующими на центральную нервную систему, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом. Тщательный контроль и наблюдение необходимы для пациентов, имеющих в анамнезе такие симптомы.
Женщины детородного возраста должны применять, соответствующие методы контрацепции во время приема венлафаксина.
Несмотря на то, что венлафаксин не влияет на психомоторные и когнитивные функции, следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может снизить способность вынесения суждений, мышления или выполнения двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед начетом лечения.
При возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом. Также не рекомендован приём алкоголя.

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.
По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

«Плива Хрватска д.о.о.»
Загреб, Республика Хорватия