Венлафаксин инструкция отзывы пациентов принимавших препарат

Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых ЛС, для которых характерна высокая связь с белками плазмы.

Клинически значимое взаимодействие с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в т.ч. бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики) и противодиабетическими препаратами не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на ЦНС, поскольку комбинации венлафаксина со всеми такими препаратами не изучены.

Ингибиторы МАО. Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венлафаксин должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное ЛС) и метиленовый синий (в/в лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином.

Серотонинергические средства. Следует с осторожностью относиться к одновременному применению ЛС, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (в т.ч. суматриптан, золмитриптан), СИОЗС и СИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги, в т.ч. декстрометорфан, трамадол), а также к избытку источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома.

Алкоголь. Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь. Алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызвать венлафаксин.

Литий. Препараты лития не оказывают значительное влияние на фармакокинетику венлафаксина.

Диазепам. Не обнаружено влияние перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, и наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита — десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторные и психометрические эффекты, вызванные диазепамом.

Циметидин. Одновременное назначение циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метаболизма при первом прохождении венлафаксина через печень. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а AUC и C_max данного препарата увеличились на 60%. Однако, подобное воздействие не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то коррекция дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна коррекция дозы венлафаксина.

Галоперидол. В исследовании, где галоперидол назначался в стадии равновесной концентрации венлафаксина при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом AUC возросла на 70%, а C_max — на 88%, при этом T_1/2 галоперидола не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.

Имипрамин. Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min дезипрамина (активный метаболит имипрамина) возросли приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 ч или 75 мг на 12 ч) концентрация 2-гидроксидезипрамина, но клиническое значение данного факта не известно.

Метопролол. При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, т.к. вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30–40%, без изменения концентрации его активного метаболита — α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.

Рисперидон. При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином.

Клозапин. В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявлялось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникновения судорог.

Индинавир. При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а C_max уменьшается на 36%). У венлафаксина изменение фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Кетоконазол. Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, C_max венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения C_max ОДВ возросли на 14 и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличились на 23 и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно.

Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВС, препараты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты). Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановка кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах ЖКТ. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются НПВС, препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты. Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и СИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, которым назначен варфарин, должны находится под тщательным контролем ПВ и/или АЧТВ, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином.

Взаимодействие с другими ЛС на уровне изученного метаболизма с изоферментами цитохрома P450. Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит — ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента ЛС (см. выше пример с имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6, коррекция дозы венлафаксина не требуется, т.к. суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, т.к. в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы, и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется.

Венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпразолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимое взаимодействие не наблюдается.

Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир.

Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей. На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Значимое влияние разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило с высоким содержанием белка, например твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует бóльшей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина.

Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме препарата Венлафаксин одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (трава или разного рода препараты из нее), такое сочетание не рекомендуется.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Различить венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории.

По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).

Состав

В 1 таблетке венлафаксина гидрохлорида 42,42 мг и 84,84 мг (что соответствует 37,5 и 75 мг венлафаксина).

МКЦ, крахмал, кремния диоксид, тальк, магния стеарат, -как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки.

Фармакологическое действие

Антидепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Венлафаксин — антидепрессант, является смесью двух стереоизомеров, представляющих зеркальные отражения. По химическому составу его нельзя отнести ни к одному из классов антидепрессантов.

Венлафаксин и его метаболит O-десметил венлафаксин являются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата дофамина.

Обладают способностью усиливать активность нейромедиаторов в ЦНС, но не обладают сродством к опиоидным и бензодиазепиновым, м- и н-холинорецепторам, гистаминовым рецепторам. Не подавляют активность МАО.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается. После однократного приема Cmax в крови достигается через 2,4 ч, а концентрация метаболита через 4,3 ч. Прием пищи не влияет на концентрацию препарата. Подвергается метаболизму в печени при «первом прохождении». При многократном приеме равновесные концентрации достигаются за 3 дня.

Венлафаксини его метаболит на 27% и 30% связываются с белками крови. Период полувыведения их —5 и 11 ч. Выводятся почками. При циррозе печени концентрации их повышены, скорость выведения снижается. При почечной недостаточности T1/2 также удлиняется.

Показания к применению

• профилактика рецидивов при рекуррентном депрессивном расстройстве;
• лечение депрессий, сопровождающихся тревогой.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• беременность и кормление грудью;
• применение вместе с ингибиторами МАО и препаратами для лечения ожирения;
• возраст до 18 лет.

Соблюдать осторожность при назначении при нестабильной стенокардии, гипертензии, перенесенном инфаркте миокарда, судорожном синдроме, закрытоугольной глаукоме, суицидальных наклонностях, гипонатриемии и склонности к кровотечениям.

Побочные действия

• слабость, утомляемость, головокружение;
• снижение аппетита, рвота, запор, сухость во рту;
• повышение уровня холестерина, снижение веса тела;
• артериальная гипертензия, тахикардия;
• необычные сновидения, бессонница, возбудимость, парестезии, спазмы мышц, их гипертонус, тремор, серотониновый синдром;
• нарушения эякуляции, аноргазмия, дизурические расстройства, меноррагия;
• нарушения аккомодации, расширение зрачка;
• кожная сыпь, многоформная эритема;
• кровоизлияния в слизистые оболочки и кожу.

После резкой отмены отмечаются: утомляемость, сонливость, головокружение тошнота, анорексия, сухость во рту, бессонница, тревога, раздражительность, гипомания. В связи с чем, рекомендуется дозу снижать постепенно.

Инструкция на Венлафаксин (Способ и дозировка)

Таблетки принимаются внутрь, не разжевывая, во время приема пищи. Начинают прием с дозы 37,5 мг дважды в день. Дозу можно увеличивать раз в неделю на 75 мг/сут.

При депрессии —225 мг/сут за 3 приема, при выраженной депрессии — 375 мг за 3 приема.

Отмена препарата проводится постепенно за 2 недели и более на 75 мг в неделю. При печеночной и почечной недостаточности суточная доза снижается на 50%. Во избежание побочных явлений инструкция по применению Венлафаксина должна строго соблюдаться.

Передозировка

Передозировка чаще наблюдается при одновременном приеме алкоголя или психотропных препаратов. Проявляется симптомами: сонливость вплоть до комы, диарея, головокружение, тремор, снижение или повышение АД, судорожные состояния, желудочковая тахикардия, изменения на ЭКГ.

Отмечается высокий процент смертельных исходов при передозировке.
Специфического антидота нет. Лечение заключается в промывании желудка (рвоту не вызывать!), приеме сорбентов, назначении препаратов для поддержания кровообращения и дыхания.

Взаимодействие

Применение с литием повышает концентрацию последнего в крови.

Отмечается усиление эффектов Галоперидола.
Прием Венлафаксина следует начинать через 2 недели после терапии ингибиторами МАО.

При приеме с ингибиторами CYP3A4 (Вориконазол, Позаконазол, атазанавир, Кларитромицин, нелфинавир, ритонавир, Кетоконазол, Итраконазол, Саквинавир) концентрация препарата повышается.

Циметидин подавляет метаболизм и снижает клиренс Венлафаксина. При приеме с Варфарином усиливается его антикоагулянтный эффект.

Препараты, влияющие на серотонинергическую передачу (Сибутрамин, Трамадол, триптаны, препараты Li+), вызывают риск появления сертонинового синдрома, поэтому необходимо снизить дозу обоих препаратов. Применение с этанолом противопоказано.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Притемпературедо 25°C.

Срок годности

3 года.

Аналоги Венлафаксина

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Алвента, Велаксин, Венлаксор, Велафакс, Венсуэрт, Дапфикс, Венлифт ОД, Ньювелонг, Эфевелон.

Отзывы о Венлафаксине

Индивидуальная чувствительность к препарату объясняет то, что отзывы о Венлафаксине разноплановые. Чаще встречаются сообщения о побочных реакциях, причем не прослеживается связь между дозой и выраженностью побочной реакции. У некоторых лиц нежелательные реакции проявлялись при дозе 37,5 мг, а некоторые пациенты хорошо переносили дозу 150 мг.

«Пила от депрессии и тревоги, но мне не стало лучше. Венлафаксин будоражил меня, тревога все равно была и бессонница появилась».

« …принимала по 37,5 2 р/д. Сразу появилась побочка— широкие зрачки,челюсть сводило, тошнота была. Снизила дозу до 37,5 1 раз в день».

«самой тяжелой побочкой оказалось нарушение сна — ночью не спала, а засыпала под утро».

«У меня тоже была бессонница и подёргивания ночью. Через месяц все прошло».

«Первые дни не могла встать с кровати—кружилась голова, широкие зрачки, зрение не фокусировалось. Участились психические атаки, каждый вечер истерила и рыдала. Потом стало лучше».

«Тоже усилились ПА и депрессия с начала лечения, потом прошли».

Многие пациенты отмечают синдром отмены после прекращения приема препарата. У некоторых эти симптомы проходили в течение 2 недель, а некоторых беспокоили 2–3 месяца.

Постепенное снижение дозы в течение нескольких месяцев помогает избежать синдрома отмены.

Цена Венлафаксина, где купить

Приобрести можно в аптеках Москвы и других городов. Цена Венлафаксина зависит от дозы препарата. Стоимость таблеток 75 мг № 30 колеблется от 471 руб. до 510 руб., а таблеток по 37,5 мг № 30 — от 187 руб. до 359 руб.

Резюме

Доказательная медицина не смогла представить убедительных доказательств того, что антидепрессанты различаются по своей эффективности при лечении депрессий. Поэтому ученые основывают свои суждения об эффективности препаратов на «личном опыте». Существует и другой способ определения наиболее эффективного антидепрессанта. Для этого надо сопоставить данные об активности нейронов при депрессии и способность антидепрессантов воздействовать на эти нейроны. Такое сопоставление свидетельствует о том, что наиболее эффективными антидепрессантами являются амитриптилин, имипрамин и венлафаксин (в высоких суточных дозах). Но лишь венлафаксин используется в нашей стране в терапевтических дозах. Поэтому венлафаксин является самым эффективным антидепрессантом.

Упорные попытки фармацевтических компаний с помощью доказательной медицины подтвердить, что именно их антидепрессант является самым эффективным при лечении депрессий, до сих пор не имеют успеха. С этим согласны не только отдельные критики таких исследований, но и большие коллективы ученых, составляющих рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств. Во всяком случае, они исходят из того, что данные доказательной медицины свидетельствуют о сопоставимой активности антидепрессантов при лечении депрессий (1, 2, 3). Поэтому для определения наиболее эффективных препаратов ученые прибегают к накопленному при лечении больных «личному опыту» (4), который всегда носит субъективный характер. Данный способ определения наиболее эффективных антидепрессантов уязвим для критики. Альтернативой «личному опыту» является сопоставление механизмов формирования депрессий (патогенез) и лечебных свойств препаратов.

Известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 1).

Таблица 1. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5, 6, 7).

Главные из этих симптомов, отражающие ухудшение (снижение) настроения (3, 6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, все депрессии могут быть разделены на три класса. Первый из них включает ↓НД-депрессии. Они протекают с ослаблением положительных эмоций. Второй вариант охватывает ↓СН-депрессии. Для них характерно усилением отрицательных эмоций. Наконец, третий – включает ↓СНД-депрессии. Они сопровождаются как ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций. При всех трех указанных вариантах депрессий могут наблюдаться явления психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматические симптомы (↓СНД или ↓СНМ). Из представленных данных следует, что для успешного лечения любой депрессии требуется повысить активность, прежде всего, норадреналиновых, дофаминовых и серотониновых нейронов (↑СНД). Соответственно, именно так должны действовать наиболее эффективные антидепрессанты. Иными словами, они должны быть ↑СНД-препаратами.

Для повышения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов у антидепрессантов есть всего три механизма. Они могут быть ингибиторами обратного захвата (ИОЗ) нейромедиаторов, средствами, влияющими на регуляторные рецепторы (СВРР) или препаратами, обратимо ингибирующими моноаминоксидазу типа «А» (ОИМАО-А) (табл. 2).

Таблица 2. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (4, 5, 6, 8).

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности,

**- в высоких дозах

Впрочем, подавляющее большинство антидепрессантов, использующихся в России, относятся к ИОЗ (табл. 2). Именно это фармакологическое свойство определяет способность активизировать нейроны у 66,7% препаратов, относящихся к трициклическим (ТцА) и четырехциклическим (ЧцА) антидепрессантам, а также к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Еще три препарата (14,3%) совмещают свойства ИОЗ и СВРР. Таким смешанным механизмом действия обладают тразодон (серотонин модулирующий антидепрессант – СмА), милнаципран (СИОЗСН) и вортиоксетин (мультимодальный антидепрессант – МмА).

Аналогичная ситуация наблюдается и во всем мире. Большинство антидепрессантов являются ИОЗ. Например, в США к ним относятся 8 из 10 чаще всего назначаемых препаратов (дулоксетин, дезвенлафаксин, циталопрам, сетралин, флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин) (9). Еще один – вилазодон – совмещает свойство ИОЗ с другим механизмом действия. В некоторых странах (например, в США) репутация ИОЗ столь высока, что стараются вообще не регистрировать антидепрессанты, которые не обладают таким механизмом действия (10).

ИОЗ не только пропускают на рынок медицинских услуг в приоритетном порядке, но и считают их неким «эталоном». Ведь их механизм действия оставляет нейромедиаторы (серотонин, норадреналин или дофамин) там, где они обычно реализуют свои эффекты – «между» нейронами в т.н. «межсинаптической щели» (5). В результате серотонин, норадреналин или дофамин действуют на нервные клетки более продолжительное время, и нейроны активизируются сильнее, чем обычно. Важно также, что данный механизм действия носит вполне обратимый характер, поскольку не способствует созданию новых нейромедиаторов (их синтезу) и не угнетает их распад (метаболизм). А это очень важно для безопасности лечения.

Но не все антидепрессанты является сильными ИОЗ (4, 5). У некоторых препаратов этот механизм действия гораздо менее выражен (табл. 2). Так, пипофезин (ТцА), который показан только при легких и умеренных депрессиях (11), вероятнее всего, умеренно активизирует серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Тразодон (СмА) и вортиоксетин (МмА) являются ИОЗ серотонина (табл. 2). Но этот механизм действия выражен у них слабее в сравнении с СИОЗС (4, 12).

Антидепрессанты могут быть сильными ИОЗ только в отношении серотонина (СИОЗС: сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, ТцА: кломипрамин), норадреналина (ЧцА: мапротилин; СИОЗСН: милнаципран) или обоих этих нейромедиаторов (ТцА: амитриптилин, имипрамин; СИОЗСН: венлафаксин и дулоксетин) (4, 5, 13, 14). В отношении дофамина все современные препараты являются лишь слабыми ИОЗ (ТцА: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин; СИОЗСН: венлафаксин в высоких суточных дозах), или же вовсе не действуют на обмен этого нейромедиатора (4, 5, 6, 13, 14). К тому же у некоторых ИОЗ возможность влияния на разные нервные клетки зависит от дозы (7).

Так, венлафаксин (СИОЗСН), особенно в низких суточных дозах (75-150 мг), является скорее ИОЗ серотонина и влияет на серотониновые нейроны. В то же время, у него есть активный метаболит дезвенлафаксин. Это вещество за рубежом само по себе является антидепрессантом, и его свойства отличаются от венлафаксина. Дезвенлафаксин является мощным ИОЗ серотонина и норадреналина, а в высоких дозах является слабым ИОЗ дофамина. Считается, что количество дезвенлафаксина составляет половину от назначенной суточной дозы венлафаксина. При увеличении дозировки последнего, растет и концентрация в крови его активного метаболита. Соответственно, венлафаксин, назначаемый в дозе 150-225 мг/сут., за счет дезвенлафаксина превращается в ИОЗ серотонина и норадреналина. В результате он эффективно активизирует серотониновые и норадреналиновые нейроны (табл. 2). Если суточную дозу повышать и далее, то венлафаксин (вместе с дезвенлафаксином) приобретет свойства ИОЗ дофамина. Тогда препарат будет активизировать не только серотониновые и норадреналиновые нейроны, но и дофаминовые, хотя и гораздо слабее (табл. 2).

Переходя теперь к СВРР (миансерин – ЧцА, миртазапин – норадреналиновый и селективный серотониновый антидепрессант – НаССА, агомелатин – мелатонинэргический антидепрессант) укажем на причину, из-за которой они проигрывают, по крайней мере, сильным ИОЗ в эффективности воздействия на нейроны (табл. 2). С помощью РР осуществляется не возбуждение нервных клеток, а скорее «точная настройка» их «тонуса» (5, 8, 15). Поэтому «чистые» СВРР достаточно редко встречаются среди антидепрессантов.

Зато существует много ИОЗ, у которых влияние на РР является дополнительным механизм действия. Но из-за его относительной слабости о нем даже не упоминают в инструкциях препаратов (16, 17, 18). Например, милнаципран (СИОЗСН) относится к ИОЗ серотонина и норадреналина (16). Это свойство дает антидепрессанту возможность эффективно активизировать норадреналиновые нейроны и слабее – серотониновые (6). В то же время милнаципран за счет влияния на РР способствует умеренному повышению «тонуса» дофаминовых нервных клеток (19). Однако об этом свойстве не упоминается в инструкции препарата. И лишь у некоторых ИОЗ о влиянии на РР все же говорится в руководствах по медицинскому применению антидепрессантов. Эта особенность характерна для тразодона (СмА) и вортиоксетина (МмА) (5, 8, 20). Оба антидепрессанта являются ИОЗ серотонина. Это свойство позволяет им умеренно активизировать серотониновые нейроны (табл. 2). А за счет влияния на РР они немного повышают «тонус» норадреналиновых и дофаминовых нервных клеток.

Наконец, еще два препарата (ОИМАО-А: пирлиндол и моклобемид) для активизации нейронов угнетают (ингибируют) работу фермента – моноаминоксидазы, который разрушает нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин) (5, 20, 21, 22, 23), как внутри нейронов, так и вне их – в межсинаптической щели. Казалось бы, этот механизм действия должен быть очень сильным, ведь в результате повышается количество серотонина, норадреналина и дофамина как внутри нейрона, так и вне него. Однако такой эффект характерен, прежде всего, для т.н. необратимых ингибиторов моноаминоксидазы, которые образуют с этим ферментом стойкие химические связи (24). После этого он уже не может выполнять свои функции и распадается, а вместо него организм вынужден синтезировать новый фермент, на что обычно уходит около двух недель. В результате необратимые ингибиторы моноаминоксидазы действительно является высокоактивными антидепрессантами. Однако в силу высокой эффективности механизма действия они плохо переносятся, могут быть даже тосксичными, и их использование в нашей стране практически прекратилось.

Иная картина наблюдается в случае пирлиндола и моклобемида (20, 22). Влияние этих препаратов на фермент носит обратимый характер (ОИМАО). Дело в том, что их связь с ферментом лишь относительно стабильна. Ее постепенное исчезновение приводит к высвобождению моноаминоксидазы, причем сам фермент остается неповреждённым (24). Кроме того, пирлиндол и моклобемид селективно угнетают активность только один из типов моноаминоксидахы – «А» (ОИМАО-А), тогда как другой тип «В» продолжает работать почти с прежней силой. Все эти особенности значительно снижают эффективность ОИМАО-А, из-за чего рассматриваемый механизм действия встречается гораздо реже, чем ИОЗ (табл. 2). В то же время указанные особенности делают ОИМАО-А более переносимыми препаратами, которые слабо активизируют серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны.

Представленные особенности механизмов действия антидепрессантов можно представить в виде буквенной формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые он действует (↑с, ↑н, ↑н, ↑м). Причем в случае выраженной активизации нервной клетки можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д, ↑М), а при слабой – строчную (↑с, ↑н, ↑д, ↑м). Получается индивидуальная «формула» механизма действия антидепрессанта (далее просто «формула»), которая гораздо точнее названия группы отражает его фармакологическую активность.

Такие «формулы» свидетельствуют о существовании препаратов «тройного» действия. К ним относятся:

• ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые):
  • амитриптилин (ТцА),
  • имипрамин (ТцА)
  • венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах
• ↑Снд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и более слабое на норадреналиновые и дофаминовыне):
  • кломипрамин (ТцА)
• ↑сНд-антидепрессанты (активное влияние на норадреналиновые нейроны и более слабое на серотониновые и дофаминовые):
  • милнаципран (СИОЗСН)
• ↑снд-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
  • пипофезин (ТцА),
  • пирлиндол (ОИМАО-А),
  • моклобемид (ОИМАО-А),
  • тразодон (СмА),
  • вортиоксетин (МмА)
• ↑ндм-антидепрессанты (слабое влияние на норадреналиновые, дофаминовые и мелатониновые нейроны):
  • агомелатин (МэА)

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

• ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны):
  • дулоксетин (СИОЗСН)
  • венлафаксин (СИОЗСН) в средних суточных дозах
• ↑сН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и слабое на норадреналиновые)
  • мапротилин (ЧцА)
• ↑сн-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны)
  • миансерин (ЧцА),
  • миртазапин (НаССА)

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

• ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны):
  • сертралин (СИОЗС),
  • пароксетин (СИОЗС),
  • циталопрам (СИОЗС),
  • эсциталопрам (СИОЗС),
  • флуоксетин (СИОЗС),
  • флувоксамин (СИОЗС).

Представленные данные позволяют легко определить, что самыми эффективными будут являться антидепрессанты «тройного» действия, чья формула содержит наибольшее число прописных букв. Это ↑СНд-антидепрессанты, активно влияющие на серотониновые и норадреналиновые нейроны и слабее на дофаминовые: амитриптилин (ТцА), имипрамин (ТцА), венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Этот набор фармакологических свойств позволяет им влиять на все три варианта депрессий (↓НД с ослаблением положительных эмоций; ↓СН с усилением отрицательных эмоций; ↓СНД-депрессии с ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций), которые могут сопровождаться явлениями психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматическими симптомами (↓СНД или ↓СНМ).

Представленный очень короткий список наиболее эффективных антидепрессантов хорошо соотносится с «личным опытом» зарубежных экспертов, создающих рекомендации. Выше уже упоминалось, что наиболее мощными препаратами там признаются ТцА и СИОЗСН (4). В некоторых рекомендациях есть и более точные указания. Там сообщается, что наряду с ТцА самым эффективным является только один СИОЗСН – венлафаксин (3). Но всегда эксперты оговариваются, что не могут представить какие-либо объективные доказательства своей точки зрения. Остается только пожалеть, что они не захотели обратиться к особенностям формирования симптомов депрессии и механизму действия антидепрессантов. Если учитывать соотношения между ними, то «личный опыт» экспертов становится вполне понятным и даже «общественным».

Проведенный анализ ставит в исключительное положение венлафаксин, особенно в нашей стране. Хорошо известно, что в России ТцА (амитриптилин и имипрамин) назначаются очень «экономно» в низких дозах, которые, как правило, меньше терапевтических (25, 26). Это связано с выраженными побочными эффектами, свойственными амитриптилину и имипрамину. Между тем любой препарат, включая ТцА, при его назначении в дозах, не достигающих терапевтического диапазона, теряет свою эффективность. В результате в нашей стране лишь венлафаксин может претендовать на роль самого эффективного антидепрессанта. И этот препарат широко используется и в нашей стране в виде Велаксина (Эгис). Его рекомендовали ведущие научные организации, осуществляющие передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (27, 28). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (29), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (30). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (31). Остается рекомендовать как можно шире использовать этот антидепрессант при лечении депрессий.

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://youtu.be/C4J_SaQb1uw

Список литературы.

1. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
2. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
3. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
4. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройства. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008. – 215 С.
5. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
6. Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. DOI:10.17116/jnevro201611641114-120.
7. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Федотова А.В., Сердюк О.В. Просто депрессия. Вопросы и ответы. ООО «Маркетинговая Машина». М., 2013. 100С.).
8. Шагиахметов Ф.Ш., Анохин П.К., Шамакина И.Ю. Вортиоксетин: механизмы мультимодальности и клиническая эффективность. Социальная и клиническая психиатрия 2016;26(4): 84-96
9. Hrenchir T. 10 Most-Prescribed Antidepressant Medications. http://www.newsmax.com/Health/Health-Wire/most-prescribed-antidepressant-medications/2015/09/02/id/673123/
10. Pae CU Agomelatine: a new option for treatment of depression? Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):443-7. doi: 10.1517/14656566.2014.877889.).
11. Азафен MB – официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen-mb_9646/
12. Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther. 2015 Jan;145:43-57. Doi:10.1016/j.pharmthera.2014.07.001
13. Sharma H, Santra S, Dutta A. Triple reuptake inhibitors as potential next-generation antidepressants: a new hope? Future Med Chem. 2015;7(17):2385-406. Doi: 10.4155/fmc.15.134.
14. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005;10:732-747.
15. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/.
16. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
17. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
18. Саротен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/saroten_11880/
19. Kohno T, Kimura M, Sasaki M, Obata H, Amaya F, Saito S. Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons. Mol Pain. 2012 Jun 19;8:45.
20. Бринтелликс (Brintellix). https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87791.htm4
21. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов — М., Медицина, 1983. -240С.
22. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
23. Аурорикс (Aurorix) https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_419.htm
24. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
25. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
26. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Кикта С.В. Механизмы действия антидепрессантов и патогенез психических расстройств. В чем соответствия? Социальная и клиническая психиатрия 2017. 27(3):94-101.
27. Краснов В.Н., Крюков В.В.. Велаксин® (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;9 (4), http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/15426
28. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Тимофеев И.В., Ладыженский М.Я., Сердитов О.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007;3:58-63.
29. Аведисова А.С., Захарова К.В., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Алдушин А.А.. Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009;11 (1):36-40.
30. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 11 (2): 2-7.
31. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – dmyu2001@mail.ru

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

Эффективность венлафаксина при хронической ежедневной головной боли

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Лечащий врач» май 2008, № 5, с. 1-5

Н. В. Латышева
Е. Г. Филатова, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ) беспокоит пациентов более 15 дней в месяц на протяжении более трех месяцев. ХЕГБ не является самостоятельной нозологической формой, а представляет синдром, включающий различные первичные и вторичные головные боли (ГБ). Распространенность ХЕГБ в популяции составляет примерно 3–5%, а в специализированных клиниках доля пациентов с ежедневной или почти ежедневной ГБ достигает 70–80%. Заболевание обуславливает значительное снижение качества жизни, нарушает социальную активность пациентов и их трудоспособность, а также представляет собой сложную проблему с точки зрения терапии.

Самыми частыми формами ХЕГБ являются хроническая мигрень (ХМ), хроническая ГБ напряжения (ХГБН) и абузусная ГБ. ХЕГБ в большинстве случаев является осложнением длительно существующей эпизодической ГБ и лишь у немногих пациентов с момента своего дебюта принимает ежедневный или почти ежедневный характер.

Среди факторов хронизации ГБ описаны ожирение, женский пол, исходно частая ГБ (более 1 раза в неделю), чрезмерное употребление анальгетических препаратов (более 10 дней в месяц) и эмоциональный стресс. У более чем половины пациентов с ХЕГБ выявляются нарушения сна и расстройства настроения депрессивного и тревожного характера.

Патогенез ХЕГБ в настоящее время изучен недостаточно. Предполагаются два основных механизма, которые могут лежать в основе хронизации разных форм ГБ — сенситизация ноцицептивных структур и снижение активности антиноцицептивных отделов центральной нервной системы (ЦНС).

При мигрени периферическая сенситизация происходит в сенсорных нейронах, иннервирующих внутримозговые сосуды и оболочки. Центральная сенситизация (ЦС) описана в спинномозговом ядре тройничного нерва, куда стекаются импульсы от мозговых оболочек и кожи лица. Многие пациенты испытывают неприятные ощущения во время и между приступами мигрени при бритье, расчесывании волос, ношении очков и украшений. Ощущение боли при воздействии неболевого раздражителя обозначается как аллодиния, которая в настоящее время часто коррелирует с центральной сенситизацией. Различают статическую (от давления или укола) и динамическую (от поглаживания) аллодинию. При дальнейшем течении некупированного приступа мигрени включаются более центральные отделы ноцицептивной системы. Уже при активации таламуса аллодиния становится двусторонней, ее зона может с головы и лица переходить на руку. При эпизодической мигрени в течение 72 часов включаются антиноцицептивные системы, которые приводят к купированию мигренозного приступа.

Со временем признаки ЦС исчезают не полностью после окончания приступа, и постепенно формируется стабильная ЦС, которая поддерживает боль в хроническом состоянии. При этом нейроны в ЦНС становятся слабо или совсем нечувствительными к периферическим воздействиям. На этом этапе терапевтические воздействия должны быть направлены на усиление нисходящих антиноцицептивных влияний — on/off-нейроны в околоводопроводном сером веществе (ОСВ), антиноцицептивная функция которых нарушена при ХЕГБ.

В настоящее время для профилактики ГБ активно используются антидепрессанты. Показано, что анальгетическое действие трициклических антидепрессантов (ТЦА) не зависит от их антидепрессивного действия и обусловлено их сочетанным серотонинергическим и норадреналинергическим действием. В то же время более безопасные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) недостаточно эффективны в лечении мигрени и ХГБН [21].

Венлафаксин, структурно новый антидепрессант, по химической структуре отличен от ТЦА, однако также угнетает обратный захват серотонина (5-HT) и норадреналина. Кроме того, по сравнению с амитриптилином препарат действует более специфично на эти рецепторы. Венлафаксин облегчает головную боль так же эффективно, как и ТЦА, но вызывает гораздо меньше побочных эффектов. В ходе двойного слепого исследования профилактического эффекта СИОЗС и венлафаксина при мигрени было показано, что процент пациентов, у которых было достигнуто значительное улучшение в группе венлафаксина, превысил этот показатель в группе СИОЗС.

Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в исследованиях пациентов с различными формами нейропатической боли: при диабетической полинейропатии, нейропатии после химиотерапевтического лечения и др. Проведен также ряд исследований профилактического действия венлафаксина при хронической мигрени и ХГБН.

Целью настоящей работы явилось изучение феномена ЦС при ХЕГБ, ее роли в хронификации ГБ и эффективности венлафаксина для ее урежения.

Материал. В исследовании приняли участие 69 пациентов с ХЕГБ и 30 пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) в соответствии с критериями ICHD-2, а также 15 участников группы контроля с ГБ не чаще 1 дн./мес. Группа ХЕГБ была представлена пациентами с ХМ, ХГБН и пациентами со смешанными формами ГБ.

Методы исследования. Всем пациентам была предложена анкета для изучения демографических данных, анамнеза и клинической картины головной боли. Кроме того, пациенты заполняли анкету для изучения симптомов аллодинии.

Статическая аллодиния (СА) исследовалась при помощи альгометра в 5 парах симметричных точек на голове и шее (лоб, висок, темя, задняя поверхность шеи, плечо/трапециевидная мышца).

Порог боли от давления определяется как сила давления, которая необходима для вызывания субъективно неприятного/болезненного ощущения. Использовался ручной альгометр (Commander Algometer™, JTech). В каждой точке выполнялось два последовательных измерения с интервалом в 20 секунд. Для анализа использовалось среднее значение.

СА также измерялась при помощи уколов механическим стимулято ром (Neuropen®, Owen Mumford) с нанесением силы укола в 40 г в тех же точках. Выраженность боли или неприятного ощущения измеря лась по 100-бальной шкале.

Феномен wind-up (временная суммация боли) исследовался при помощи нанесения серии из 10 уколов на участок кожи площадью 1 см² на лбу, виске и шее стимулятором Neuropen®. Участники исследования оценивали силу единичного укола и всей серии.

Мигательный рефлекс (МР) вызывался при помощи электрической стимуляции правого надглазничного нерва, подаваемой через поверхностные электроды диаметром 5 мм. Катод располагался над наглазничным отверстием, а анод приблизительно на 2 см выше на коже лба. Наносились одиночные электрические стимулы прямоугольной формы длительностью 0,2 мс с произвольными интервалами не менее 30 секунд для минимизации габитуации и регистрировались четкие R1-, R2- и R3-компоненты мигательного рефлекса. В работе анализировались пороги возникновения позднего компонента R3, для которого описан полисинаптический путь, проходящий от ствола головного мозга до спинального ядра тройничного нерва и затем в латеральную ретикулярную формацию.

Ноцицептивный флексорный рефлекс (НФР) регистрировался при стимуляции правого икроножного нерва трендами длительностью 20 мс и частотой 300 Гц с произвольными интервалами не менее 15 секунд. Катод располагался в проекции нерва, а анод на 2 см ниже в области латеральной лодыжки. Референтный электрод располагался над сухожилием двуглавой мышцы бедра, а заземляющий — на середине голени. Регистрировался порог возникновения R3-ответа и порог субъективной болевой чувствительности (когда пациент болевое ощущение оценивал на 5 баллов по 10-бальной шкале ВАШ). Также рассчитывалось соотношение порог боли/порог рефлекса. R3-компонент замыкается через ретикулярную формацию ствола мозга.

Результаты анализировались при помощи компьютерного пакета Statistica (U-тест Манна–Уитни для сравнения групп, корреляционный тест Спирмена, точный тест Фишера для сравнения пропорций, например, распространенности аллодинии). Все показатели приведены в формате Х ± SD.

Результаты исследования

1. Клинические и демографические характеристики пациентов

Группа ХЕГБ была представлена 28 пациентами с ХМ, 31 пациентом с ХГБН и 10 пациентами со смешанными формами ГБ (ХМ или ХГБН в сочетании с цервикогенной ГБ) в соответствии с критериями ICHD-2. В группу вошли 57 женщин и 12 мужчин, средний возраст 40 лет. Средняя частота ГБ составила 25 дн./мес, сила боли 7 баллов. При общей длительности ГБ в анамнезе в 19 лет, наши пациенты страдали ХЕГБ в среднем 6 лет. О злоупотреблении анальгетическими препаратами сообщили 33% пациентов (табл. 1).

Таблица 1
Клинические и демографические характеристики пациентов и контроля

По данным анкеты аллодинии, в группе ХЕГБ распространенность ЦС во время интенсивной ГБ составила 79%.

2. Статическая аллодиния, феномен wind-up и порог R3 МР и НФР у пациентов с ХЕГБ

Чувствительность к боли от давления достоверно выше в группе ХЕГБ во всех точках, кроме висков, к боли от укола и wind-up во всех точках, кроме лба, по сравнению с группой контроля.

Для удобства расчетов использовался индекс альгометрии. Это сумма порогов боли от давления во всех точках. Так как нет данных о том, какой порог боли от давления указывает на аллодинию, мы использовали группу контроля для получения нормативных данных. Об аллодинии свидетельствует индекс, выше которого указали свои пороги 95% участников группы контроля (в нашем исследовании пороговый индекс альгометрии составил 41,9 фунта). Таким образом, распространенность ЦС во время наименьшей боли в группе ХЕГБ составила 70%. Группа ХЕГБ достоверно отличалась от контроля по индексу альгометрии.

Более того, отсутствие различий в болевых порогах справа и слева, независимо от преимущественной стороны боли при ее усилениях, говорит о стабильности ЦС, так как в приступе мигрени аллодиния всегда развивается на стороне боли и переходит на противоположную сторону, шею и плечи только при длительных приступах.

Для определения нормативных данных порога R3 МР это исследование было проведено на 15 участниках группы контроля. По нашим данным, порог R3-компонента составил 9,6 ± 1,5 мА. В группе ХЕГБ выявлено достоверное снижение порога R3 мигательного рефлекса (7,6 ± 2,16 мА). Нормативный порог НФР составил 10,3 ± 1,7 мА, порог боли 9,8 ± 1,8 мА. В группе ХЕГБ выявлено достоверное снижение порога НФР (9,0 ± 2,2 мА) и порога боли (6,2 ± 1, мА).

3. Статическая аллодиния, феномен wind-up в группе сравнения с ЭМ

Для изучения закономерностей развития ЦС и ее влияния на хронизацию ГБ была исследована группа пациентов с ЭМ с частотой ГБ более 2 дн./мес и менее 15 дн./мес. Возраст пациентов, длительность заболевания и сила боли не отличались в группах ЭМ и ХЕГБ. Средняя частота приступов составила 5,2 дн./мес.

У пациентов группы ЭМ выявлены достоверно более высокие пороги боли от давления и укола во всех точках по сравнению с группой ХЕГБ. Пороги боли при ЭМ достоверно не отличались от показателей контрольной группы испытуемых, что свидетельствует об отсутствии СА при эпизодической мигрени в межприступном периоде. Средний индекс wind-up, напротив, достоверно не различался при ЭМ и ХЕГБ.

Таким образом, группа ЭМ отличается от контроля только по индексу wind-up и от ХЕГБ по остальным показателям сенситизации.

Пациентов с ЭМ можно разделить на 2 подгруппы по индексу wind-up: с высоким и низким индексом. Точка раздела была определена аналогично точке раздела для альгометрии и составила 14,1. В подгруппе с более высоким wind-up выявлена более высокая частота приступов (7,5 дн./мес vs. 3,5 дн./мес) и меньшая длительность заболевания (12,1 года vs. 19,1 года). В подгруппе пациентов, указывающих на признаки кожной аллодинии в анамнезе, выявлена большая частота приступов.

4. Терапия венлафаксином

В качестве профилактического лечения головной боли 18 пациентам из вышеописанной группы пациентов с ХЕГБ был назначен прием венлафаксина (Велафакс®) курсом продолжительностью 1,5 месяца. Схема дозирования: 37,5 мг (18,9 мг × 2 раза в сутки) в течение 7 дней с последующим повышением до 75 мг (37,5 мг × 2 раза в сутки).

5 пациентов (28%) закончили исследование преждевременно: 3 пациента (17%) из-за побочных эффектов, развившихся на стадии титрования препарата и помешавших поднять дозу до минимальной терапевтической; 2 пациента (11%) — из-за отсутствия эффекта от лечения. 13 пациентов прошли полный курс лечения и были включены в анализ. Им также было проведено повторное обследование (аналогичное описанному выше) после окончания 6-недельного курса лечения.

По результатам лечения было достигнуто достоверное снижение средней силы боли (с 6,6 до 4 баллов) и ее частоты (с 26 до 12 дн./мес). У 10 пациентов (77%) частота боли снизилась достоверно, а 54% пациентов отметили как минимум 50%-ное урежение ГБ. У 70% пациентов было достигнуто урежение ГБ более чем на 10 дн./мес (табл. 2).

Таблица 2
Результаты лечения венлафаксином

* достоверные различия.

Заметное снижение частоты и интенсивности ГБ позволило пациентам сократить количество принимаемых анальгетиков (с 21,8 до 5,1 таблетки в месяц), что значительно снижает риск развития абузусной ГБ.

Кроме того, в ходе лечения было достигнуто достоверное повышение индекса альгометрии до нормальных значений и уменьшение выраженности и распространенности аллодинии. У 54% пациентов клинические признаки аллодинии исчезли полностью.

По данным нейрофизиологических исследований, порог R3 МР достоверно повысился и достиг нормального диапазона значений (с 7,3 до 9,2 мА). Пороги боли и рефлекса НФР, а также соотношение порог боли/порог рефлекса также имели тенденцию к повышению, но не достигли нормальных значений.

78% пациентов указали на наличие побочных эффектов в ходе лечения. Наиболее частыми среди них были: тошнота, урежение стула, нарушение концентрации внимания, снижение аппетита. У большинства пациентов эти эффекты были легкими и быстро проходящими. Они развивались в большинстве случаев в течение первой недели приема (на субтерапевтической дозе в 37,5 мг) и исчезали в среднем через 5–7 дней, что не препятствовало повышению дозы до терапевтической.

Обсуждение

В группе пациентов с ХЕГБ выявлена сенситизация центральных ноцицетивных структур — статическая аллодиния, которая сохраняется даже в период наименьшей боли или ее отсутствия. В то же время при ЭМ у большинства пациентов в межприступном периоде аллодиния отсутствует. Однако в группе ЭМ выявляются также пациенты с повышенным индексом wind-up, т. е. те, у кого признаки сенситизации проявляются даже в межприступном периоде. У таких пациентов отмечена более высокая частота приступов и меньшая длительность заболевания. Можно сделать вывод о том, что со временем элементы ЦС не полностью исчезают после окончания мигренозного приступа и пациент становится более восприимчивым к следующему приступу, т. е. встает на путь хронизации ГБ. После того как боль приобретает ежедневный или почти ежедневный характер, она существует самостоятельно, независимо от наличия или отсутствия провоцирующих факторов, и поддерживается в результате центральной сенситизации ноцицептивных структур.

Более низкая длительность ЭМ в подгруппе с высоким wind-up говорит о том, что сам фактор длительности заболевания не приводит к хронизации ГБ. Из клинического опыта известно, что некоторые пациенты могут в течение многих лет страдать ЭМ с неизменной частотой приступов. У другой части пациентов частота приступов начинает неуклонно нарастать вскоре после дебюта заболевания. Таким образом, измерение феномена wind-up позволяет выделить пациентов, у которых началась динамика ЭМ в направлении хронизации и трансформации ГБ.

По нашим данным, пациентов с ГБ можно разделить на несколько стадий вне зависимости от диагноза по критериям ICHD-2 (рисунок):

• эпизодическая ГБ с признаками аллодинии только во время приступа;
• эпизодическая ГБ, при которой повышение wind-up сохраняется между приступами;
• ХЕГБ со стабильными признаками ЦС во время усилений боли, фоновой ГБ и безболевом периоде.

Рисунок. Стадии развития ГБ

Картинка с сайта: medi.ru

Выявление ЦС с помощью простого метода wind-up у пациентов с эпизодической ГБ в межприступном периоде позволяет выделить группу риска, уже вступившую на путь хронизации ГБ, и является показанием к началу профилактического лечения.

В ходе исследования было показано, что венлафаксин является эффективным и безопасным средством для урежения ГБ. Профилактическое лечение Велафаксом приводит к выраженному клиническому облегчению состояния пациентов, сокращению приема анальгетиков. Позитивный эффект препарата подтверждается уменьшением выраженности аллодинии, а также нормализацией порога болевого R3-компонента мигательного рефлекса, который отражает функциональное состояние стволовых структур и спинномозгового ядра тройничного нерва, участвующих в поддержании ЦС.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)