Vsl 3 пробиотик инструкция

VSL#3: 112,5 миллиардов КОЕ* на капсулу.

Содержит штаммы:

Streptococcus thermophilus

Bifidobacterium breve

Bifidobacterium lactis

Bifidobacterium lactis

Lactobacillus acidophilus

Lactobacillus plantarum

Lactobacillus paracasei

Lactobacillus helveticus 

VSL#3® специально разработан в качестве пробиотического медицинского продукта для употребления перорально под наблюдением врача и предназначен для диетического ведения пациентов с СРК, ЯК и подвздошным мешком,которые предъявляют особые требования к питанию, которые не могут адекватно контролироваться только за счет модификации диеты обычного рациона.

При приеме антибиотиков VSL#3 следует принимать в промежутках между дозы антибиотиков, тем самым максимизируя пробиотический эффект.

Состав: Молочнокислые бактерии со смесью бифидобактерий, гидроксипропилметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, стеарат магния, диоксид кремния, стеариновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза.

Применение: Принимайте по указанию врача. (Обычная дозировка для взрослых: 1–2 капсулы по мере необходимости до 4 раз в день).

Примечание: Может храниться при комнатной температуре до 2 недель без негативного влияния на эффективность.

Упаковка: 60 капсул

Роль пробиотиков в гастроэнтерологии

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Фарматека» 2007, № 6, С. 18-25

Е.А. Ушкалова
Москва

Рассматриваются возможности применения пробиотиков в гастроэнтерологической практике. Представлен обширный обзор клинических исследований пробиотиков при остром гастроэнтерите, антибиотикоассоциированой диарее, диарее путешественников, хе-ликобактерной инфекции, воспалительных заболеваниях кишечника, синдроме раздраженной кишки и т. д. Преимущества комбинированных пробиотиков обсуждаются на примере препарата Линекс.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека – место обитания сообщества более 400 видов патогенных и непатогенных бактерий [1], составляющих около 95 % общего количества клеток человеческого организма и находящихся в комплексном взаимодействии [2].

В течение многих десятилетий основное внимание исследователей привлекали патогенные микроорганизмы, играющие важную роль в этиологии различных заболеваний. Интенсивные клинические исследования полезных микроорганизмов – пробиоти-ков, начались лишь в 1990-е гг., хотя самой идее использования непатогенных бактерий в терапевтических целях уже около 100 лет, а первые коммерческие препараты пробиотиков появились в России в середине прошлого века. В последние годы пробиотики вызывают не меньший, если не больший, интерес, чем патогенные бактерии. Это связано, с одной стороны, с современным состоянием антибиотикорезистентности, обусловливающим поиск альтернативных антибиотикам более физиологичных и безопасных средств для профилактики и лечения инфекций, с другой – разработкой новых биотехнологий, позволяющих создавать активные и безопасные препараты пробиотиков.

В настоящее время пробиотикам отводят важное место не только в контроле микробной резистентности [3], но и в качестве стратегических средств альтернативной медицины, направленной на поддержание и восстановление здоровья человека [4]. Наиболее хорошо действие пробиотиков изучено в гастроэнтерологии.

Гастроэнтерит и инфекционная диарея

Гастроэнтерит является основной причиной острой диареи. Его могут вызывать несколько видов вирусов, бактерий или паразитов. У детей наиболее частый возбудитель гастроэнтерита – ротавирус. Специфической терапии при вирусном гастроэнтерите не существует. Антибиотики у этих пациентов не только неэффективны, но могут способствовать ухудшению дисбиоза и затруднять дальнейшее лечение. Регидратационные растворы предупреждают или устраняют последствия обезвоживания, но не позволяют сокращать продолжительность диареи. Поэтому в экспериментальных и клинических исследованиях изучены естественные антагонисты патогенной микрофлоры – пробиотики. Наибольшее количество исследований проведено в педиатрии, а самыми хорошо изученными пробиотическими микроорганизмами являются лактобактерии (табл. 1). В четырех рандомизированных контролируемых исследованиях у взрослых и детей также продемонстрирована способность Enterococcus faecium SF 68 уменьшать длительность эпизода диареи. Эффективность пробиотиков при острой диарее у детей подтверждена и в более поздних рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [5, 6], а также в мета-анализе 18 исследований, показавшем, что добавление пробиотиков к стандартной регидратационной терапии позволяет уменьшать продолжительность диареи у детей до 5 лет примерно на день [7]. Пробиотики также предотвращают ассоциированное с диареей нарушение питания у детей [8].

Таблица 1.
Исследования, подтверждающие терапевтический или профилактический эффект пробиотиков при остром гастроэнтерите [9]

* Boudraa G., неопубликованные наблюдения, 1996

Антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит

Польза профилактического действия пробиотиков в отношении антибиотикоассоциированной диареи продемонстрирована в хорошо спланированных клинических исследованиях (табл. 2) и подтверждена результатами нескольких мета-анализов [27–32].

Таблица 2.
Исследования, подтверждающие способность пробиотиков предотвращать антибиотикоассоциированные кишечные симптомы (преимущественно диарею) [9]

* Доля пациентов с антибиотикоассоциированными побочными эффектами не указана.

В двух мета-анализах отношение шансов развития диареи при профилактическом назначении пробиотиков составило по сравнению с плацебо 0,39 и 0,37 [28, 29]. Профилактическое назначение пробиотиков детям, получающим антибиотикотерапию, согласно данным мета-анализа, позволяет предотвращать один случай диареи из семи [32]. Однако профилактический эффект в отношении антибиотикоассоциированной диареи доказан не для всех пробиотиков. В одном из последних мета-анализов показано, что достоверное снижение числа случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотические комбинации [31].

Среди комбинированных пробиотиков, зарегистрированных в России, в клинических исследованиях продемонстрирована эффективность у взрослых и детей препарата Линекс, содержащего L. acidophilus, Bifidobacterium infantis v. liberorum и нетоксигенный молочнокиcлый Streptococcus (Enterococcus) faecium. Так, в слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 взрослых пациентов с диарей, обусловленной длительной противомикробной терапией, или с диареей неустановленной этиологии “очень хороший” эффект (прекращение диареи в первые три дня лечения) зарегистрирован у 80 % пациентов, получавших Линекс, “хороший” эффект (прекращение диареи в течение трех–пяти дней лечения) – у 20 % [44]. Аналогичные результаты получены и в исследовании с участием детей в возрасте до 7 лет. “Отличный” и “очень хороший” эффект Линекса наблюдался у 84,4 % участников [45]. В другом исследовании у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет также показано, что одновременный прием Линекса с антибиотиками пенициллинового и цефалоспоринового рядов позволяет эффективно предотвращать или уменьшать клинические проявления антибиотикоассоциированного дисбактериоза кишечника [46].

Наиболее эффективным пробиотиком для лечения рецидивирующего Clostidium difficile – ассоциированного псевдомембранозного колита, по данным мета-анализа, оказался S. boulardii [31].

Диарея путешественников

Профилактический эффект в отношении диареи путешественников показан у ряда антибиотиков, однако их широкое применение с этой целью не рекомендуется в связи с риском развития побочных эффектов и распространения антибиотикоустойчивости [47], что обусловливает необходимость поиска новых безопасных и затратно-эффективных методов профилактики и лечения этого вида диареи. Особенно привлекательно с этой точки зрения выглядят пробиотики.

Результаты клинических исследований монопробиотиков противоречивы, хотя, например, комбинация L. acidophilus, L. bulgaricus и S. thermophilus позволяла снижать частоту диареи путешественников с 71 до 43 % [48]. Эксперты рассматривают применение пробиотиков при диарее путешественников как перспективное направление, требующее дальнейшего клинического изучения [49].

Хеликобактерная инфекция

В ряде исследований продемонстрирована способность лакто- и бифидобактерий угнетать рост H. pylori, включая кларитромицин-резистентные штаммы, за счет выделения бактериоцинов или продукции органических кислот, блокировать их адгезию к эпителиальным клеткам [50]. Кроме того, при хеликобактерной инфекции пробиотики способны стимулировать иммунитет хозяина [9].

Данные клинических исследований пробиотиков у больных с хеликобактерной инфекцией противоречивы. В некоторых исследованиях не удалось продемонстрировать их влияние на степень эрадикации H. pylori [51]. В других, наоборот, показано благоприятное влияние пробиотических микроорганизмов, применяемых как в виде коммерческих препаратов, так и в составе продуктов питания (молока, йогурта) [52, 53].

Повышение эффективности эрадикационной терапии под влиянием пробиотических микроорганизмов продемонстрировано в двух недавно опубликованных рандомизированных исследованиях. В одном из них, включавшем 138 пациентов с неэффективностью тройной эрадикационной терапии, четырехнедельное применение пробиотического йогурта, содержащего лакто- и бифидобактерии, перед назначением эрадикационной квадротерапии позволило значительно повысить эффективность последней [54]. Во втором исследовании (n = 206) добавление комбинации пробиотиков и лактоферрина к стандартной тройной антихеликобактерной терапии (эзомепразол, кларитромицин, амоксициллин) способствовало повышению частоты эрадикации H. pylori и значительному улучшению переносимости стандартного лечения [55].

Снижение под влиянием пробиотиков частоты побочных эффектов стандартных режимов эрадикационной терапии продемонстрировано и в других исследованиях [56, 57]. Так, улучшение переносимости эрадикационной терапии показано при добавлении к ней пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei rhamnosus, S. boulardii и комбинацию L. acidophilus и Bifidobacterium lactis [57]. Аналогичный эффект в исследовании с участием 334 детей с гастритом или язвенной болезнью 12-перстной кишки оказывал комбинированный пробиотик Линекс [58]. В группе, получавшей Линекс, побочные эффекты антихеликобактерной терапии наблюдались у 6 % пациентов против 14 % в группе, не получавшей пробиотик. В контрольной группе наиболее частыми побочными эффектами были диарея (61 %), метеоризм (31 %) и запоры (9 %). В группе Линекса запоры не отмечались ни у одного пациента, диарейный синдром был выражен значительно слабее, чем у контрольных пациентов, и не требовал отмены антибактериальных препаратов.

Авторы мета-анализа, опубликованного в 2006 г., поддерживают применение пробиотиков при хеликобактерной инфекции, указывая, что они уменьшают бактериальную колонизацию, позволяя поддерживать низкие уровни H. pylori в желудке, а некоторые из них усиливают эрадикацию и уменьшают побочные эффекты антибиотиков [50].

Воспалительные заболевания кишечника

В патогенезе хронического воспаления при болезни Крона и язвенном колите важную роль придают нарушению баланса между патогенными и непатогенными микроорганизмами в просвете кишечника, поэтому пробиотики привлекают пристальное внимание исследователей и при этих заболеваниях.

В исследовании с участием 40 пациентов продемонстрирован благоприятный эффект комбинированного препарата VSL-3, содержащего смесь разных штаммов бифидо- и лактобактерий и Streptococcus salivarius thermophilus в отношении предотвращения рецидива болезни Крона: эндоскопические признаки рецидива заболевания наблюдались у 10 % пациентов, получавших пробиотик, по сравнению с 40 % приема 5-аминосалициловой кислоты [59]. В исследовании Schultz M. и соавт. не удалось показать способность Lactobacillus GG и Lactobacillus johnsonii предотвращать рецидив болезни Крона у больных, перенесших хирургическое вмешательство [60], однако это исследование включало лишь 11 пациентов, 6 из которых исследование не завершили. Отрицательные результаты получены и в плацебо-контролируемом исследовании по оценке способности Lactobacillus GG предотвращать рецидив болезни Крона в послеоперационном периоде у больных, перенесших полную резекцию кишечника [61]. L. johnsonii штамм LA1 также не превосходил плацебо по способности предупреждать рецидив у этой категории пациентов [62]. Авторы Кокрановского систематического обзора, опубликованного в 2006 г., пришли к за ключению, что имеющиеся в настоящее время данные не позволяют судить о значении пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при болезни Крона [63].

Пробиотики изучены и у пациентов с активной болезнью Крона, но на основании результатов этих исследований нельзя делать определенных выводов [64].

Результаты клинических исследований пробиотиков у больных с язвенным колитом более убедительны. Практически во всех из них показано клиническое или эндоскопическое улучшение, а также снижение экспрессии провоспалительных цитокинов под влиянием пробиотиков [65]. В нескольких контролируемых исследованиях отмечена эффективность пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при язвенном колите [65–69].

Непатогенные Е. coli (штамм Nissle 1917) в поддержании ремиссии были сопоставимы по эффективности с месалазином. Комбинированный препарат VSL-3 при назначении в очень высоких дозах в течение 6 недель индуцировал ремиссию у 77 % пациентов с активным легким или среднетяжелым язвенным колитом [70]. В контролируемом исследовании, включавшем 187 пациентов, продемонстрирована эффективность Lactobacillus GG в поддержании ремиссии у таких больных [71]. Частота рецидива через 6 и 12 месяцев не различалась в группах, получавших Lactobacillus GG, 5-аминосалициловую кислоту или их комбинацию.

В экспериментальных и нескольких клинических исследованиях продемонстрированы благоприятные профилактические и терапевтические эффекты пробиотиков при воспалении дистальных отделов тонкой кишки у больных с воспалительными заболеваниями кишечника, перенесших проктоколэктомию [72]. Наиболее высок уровень доказательности для комбинированного препарата VSL-3. В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях назначение этого пробиотика через месяц после достижения полной ремиссии позволяло поддерживать ее на протяжении 9 месяцев или 1 года у 85 % больных [59, 73]. В группах плацебо ремиссия в течение периода наблюдения сохранялась достоверно реже – у 0 и 6 % пациентов соответственно. В исследовании Gionchetti P и соавт. после отмены VSL-3 рецидив осложнения развился у 100 % пациентов [73].

Механизм действия пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника множественный и может включать:

1. угнетение роста патогенных микроорганизмов;
2. улучшение барьерной функции эпителия и слизистой оболочки;
3. иммунорегулирующее действие;
4. даун-регуляцию секреции провоспалительных цитокинов и др. [74].

Синдром раздраженной кишки

Пробиотики представляются перспективными средствами и для лечения синдрома раздраженной кишки (СРК), поражающего 5–20 % населения [75]. Их плацебо-контролируемые исследования суммированы в табл. 3. Действие пробиотиков при СРК связывают с их влиянием на различные патофизиологические механизмы c улучшением барьерной, моторной и пищеварительной функций кишечника, снижением газообразования, изменением нейротрансмиссии в кишечнике и др. В частности, в недавно опубликованном экспериментальном исследовании показано, что L. acidophilus оказывает сопоставимый с морфином анальгезирующий эффект при абдоминальной боли, сопровождающийся увеличением экспрессии каннабиноидных и опиоидных µ-рецепторов в эпителиальных клетках, выстилающих кишечник [76].

Таблица 3.
Плацебо-контролируемые исследования пробиотиков при СРК [77]

* В этом исследовании продемонстрировано нарушение баланса между системными провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, которое может быть скорректировано пробиотиками.

Хотя в большинстве исследований продемонстрированы благоприятные эффекты пробиотиков, эксперты считают, что для разработки клинических рекомендаций по их применению при СРК необходимо проведение дальнейших исследований, прежде всего комбинаций пробиотиков, обладающих множественным механизмом действия [77].

Рак толстой кишки

Патогенные микроорганизмы, обитающие в ЖКТ, играют важную роль в процессах канцерогенеза [86]. В частности, недавно в эксперименте на животных показана роль в канцерогенезе супероксида, выделяемого энтерококками [87].

Пробиотики, влияя на эндогенную микрофлору и иммунную систему, могут модулировать канцерогенез. В нескольких исследованиях показано, что при их применении снижаются фекальные концентрации энзимов, мутагенов и вторичных желчных кислот, которые могут принимать участие в канцерогенезе [88]. Протективный эффект пробиотиков, содержащихся в продуктах питания, в отношении рака толстой кишки показан и в ряде эпидемиологических исследований [89]. Возможно, место пробиотиков в профилактике и лечении аденокарциномы толстой кишки помогут определить результаты проходящего сейчас европейского исследования.

Другие потенциальные области применения пробиотиков в гастроэнтерологии

В исследованиях пробиотиков у больных с запорами получены противоречивые результаты [90, 91]. Эта проблема требует дальнейшего изучения [66].

В открытом исследовании штамм Nissle 1917 E. coli оказался эффективным при коллагенозном колите [92]. Результаты других открытых исследований позволяют предполагать, что некоторые пробиотики способствуют эрадикации возбудителей при хроническом носительстве сальмонелл и кампилобактера [93, 94]. На основании экспериментальных исследований у животных пробиотики представляются эффективными средствами для лечения грибковой колонизации ЖКТ [95]. В частности, уменьшить продолжительность грибковой колонизации слизистой оболочки позволяют L. acidophilus.

Результаты экспериментальных и одного клинического исследования указывают на благоприятный эффект пробиотиков при остром панкреатите [96]. Существуют патогенетические предпосылки для их применения при неалкогольной жировой болезни печени [86]. Перспективным представляется использование пробиотиков при печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой важную роль играет микрофлора кишечника [97, 98]. В двух клинических исследованиях показана эффективность комбинаций пробиотиков (L. acidophilus + B. infantis и B. infantis + S. thermophilus + B. bifidus) как средств профилактики некротического энтероколита, остающегося одной из ведущих причин смертности у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении [99, 100]. Пробиотики могут быть полезны при лактазной недостаточности [101, 102].

Преимущества комбинированных пробиотиков на примере Линекса

Выбор пробиотиков при лечении заболеваний ЖКТ должен основываться на данных об их эффективности и безопасности. Группа пробиотиков неоднородна. Она состоит из большого количества микроорганизмов с различными механизмами действия, дополняющими друг друга при многих заболеваниях. Во многих клинических исследованиях продемонстрирована эффективность комбинаций пробиотиков в тех случаях, когда монокомпонентные препараты оказались неэффективными, поэтому исследованию комбинированных пробиотиков эксперты придают особое значение.

Комбинированные препараты пробиотиков получили и наиболее широкое распространение в клинической практике. На российском рынке к их числу относится Линекс, в состав которого входят L. acidophilus, B. infantis, liberorum и нетоксигенный молочнокиcлый S. (E.) faecium.

Линекс удовлетворяет основным требованиям, предъявляемым к пробиотикам. Он имеет количественно и качественно сбалансированный состав, позволяющий обеспечить нормализацию физиологических функций микрофлоры во всех отделах кишечника – начиная от тонкой кишки и кончая прямой. В состав Линекса входят штаммы микроорганизмов, которые при выращивании на средах, содержащих антибиотики и химиотерапевтические средства, сохранили способность к дальнейшему размножению, поэтому резистентны к их действию. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях Линекса показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [103]. При необходимости Линекс можно применять одновременно с антибактериальными и химиотерапевтическими средствами.

Эффективность компонентов Линекса, их комбинаций и непосредственно самого препарата доказана в клинических исследованиях при различных заболеваниях ЖКТ [44–46, 58, 104].

Достоинством Линекса является его высокая безопасность. При широком многолетнем применении препарата побочных эффектов не зарегистрировано. Линекс не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска – беременных и кормящих грудью женщин, детей, включая новорожденных, лиц пожилого возраста и др.

Гарантией качества Линекса является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.

Заключение

Таким образом, пробиотики играют важную роль в профилактике и лечении ряда заболеваний ЖКТ. Продолжающиеся клинические исследования могут стать основанием для расширения показаний к применению пробиотиков в гастроэнтерологии. Пробиотики оказывают не только терапевтический, но и профилактический эффект в отношении заболеваний ЖКТ, улучшают качество жизни здоровых людей [9]. Им отводится важная роль в решении проблем антибиотикорезистности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Tannock GW. Analysis of the intestinal microflora: A renaissance. Antonie van Leenwenhoek 1999;76:265–78.
2. Dunne C, Murphy L, Flynn S, et al. Probiotics: from myth to reality. Demonstration of functionality in animal models of disease and in human clinical trials. Antonie Van Leeuwenhoek. 1999;76(1–4):279–92.
3. Harbarth S, Samore MH. Antimicrobial Resistance Determinants and Future Control. Emerg Infect Dis 2005;11(6):794–801.
4. Шендеров Б.А. Современное состояние и перспективы развития концепции “Пробиотики, пребиотики и синбиотики”. http:// www.disbak.ru/php/content.php?id=725
5. Rosenfeldt V, Michaelsen KF, Jakobsen M, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains on acute diarrhea in a cohort of nonhospitalized children attending day-care centers. Pediatr Infect Dis J 2002;21:417–19.
6. Rosenfeldt V, Michaelsen KF, Jakobsen M, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in young children hospitalized with acute diarrhea. Pediatr Infect Dis J 2002;21:411–16.
7. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002;47:2625–34.
8. Solis B, Samartin S, Gomez S, et al. Probiotics as a help in children suffering from malnutrition and diarrhoea. Eur J Clin Nutr 2002;56(Suppl. 3):S57–S59.
9. Marteau PR, de Vrese M, Cellier CJ, et al. Protection from gastrointestinal diseases with the use of probiotics. Am J Clin Nutr 2001;73(2): 430S–36s.
10. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, et al. A human Lactobacillus strain (Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in children. Pediatrics 1991;88:90–97.
11. Kaila M, Isolauri E, Soppi E, et al. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr Res 1992;32:141–44.
12. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, et al. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;20:333–38.
13. Isolauri E, Kaila M, Mykkanen H, et al. Oral bacteriotherapy for viral gastroenteritis. Dig Dis Sci 1994;39:2595–600.
14. Sugita T, Togawa M. Efficacy of lactobacillus preparation biolactis powder in children with rotavirus enteritis. Jpn Pediatr 1994;47:2755–62.
15. Raza S, Graham SM, Allen SJ, et al. Lactobacillus GG promotes recovery from acute nonbloody diarrhea in Pakistan. Pediatr Infect Dis J 1995;14: 107–11.
16. Pant AR, Graham SM, Allen SJ, et al. Lactobacillus GG and acute diarrhea in young children in the tropics. J Trop Pediatr 1996;42:162–65.
17. Guarino A, Canani RB, Spagnuolo MI, et al. Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25:516–19.
18. Shornikova AV, Isolauri E, Burkanova L, et al. A trial in the Karelian Republic of oral rehydration and Lactobacillus GG for treatment of acute diarrhoea. Acta Paediatr 1997;86:460–65.
19. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multi-center European trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:54–60.
20. Bellomo G, Mangiagle A, Nicastro L, et al. A controlled double blind study of SF68 strain as a new biological preparation for the treatment of diarrhea in pediatrics. Curr Ther Res 1980; 28:927–26.
21. Camarri E, Belvisi A, Guidoni G, et al. A double blind comparison of two different treatments for acute enteritis in adults. Chemotherapy 1981;27:466–70.
22. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, et al. Doubleblind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and in the treatment of acute diarrhoea. J Int Med Res 1989;17:333–38.
23. Buydens P, Debeuckelaere S. Efficacy of SF 68 in the treatment of acute diarrhea. A placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 1996;31:887–91.
24. Chapoy P. Treatment of acute diarrhea in children: a controlled trial with S Saccharomyces boulardii. Annales de Pediatrie 1985;32:1–3.
25. Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen H, et al. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 1997;16:1103–07.
26. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diahrroea and shedding of rotavirus. Lancet 1994;344:1046–49.
27. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, еt аl. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(8):1461–67.
28. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhea: meta-analysis. BMJ 2002;324(7350):1361.
29. Shiohara M, Matsumura T, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea in children by Clostridium butyricum MIYAIRI. Pediatr Int 2003;45:86–90.
30. Hawrelak JA, Whitten DL, Myers SP. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review. Digestion 2005;72:51–56.
31. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006;101(4):812–22.
32. Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibioticassociated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr 2006; 149:367–72.
33. Gotz V, Romankiewicz JA, Moss J, et al. Prophylaxis against ampicillin-associated diarrhea with a lactobacillus preparation. Am J Hosp Pharm 1979;36:754–57.
34. Clements ML, Levine MM, Ristiano PA, et al. Exogenous lactobacilli fed to man. Their fate and ability to prevent diarrheal disease. Prog Food Nutr Sci 1983;7:29–37.
35. Witsell DL, Garrett CG, Yarbrough WG, et al. Effect of Lactobacillus acidophilus on antibiotic-associated gastrointestinal morbidity: a prospective randomized trial. J Otolaryngol 1995;24: 230–33.
36. Borgia M, Sepe N, Brancato V, et al. A controlled clinical study on Streptococcus faecium preparation for the prevention of side reactions during long-term antibiotic treatments. Curr Ther Res 1982;31:265–71.
37. Colombel JF, Cortot A, Neut C, et al. Yoghurt with Bifidobacterium longum reduces erythromycin-induced gastrointestinal effects. Lancet 1987;2:43.
38. Siitonen S, Vapaatalo H, Salminen S, et al. Effect of Lactobacillus GG yoghurt in prevention of antibiotic associated diarrhoea. Ann Med 1990;22:57–59.
39. Young RJ, Vanderhoof JA. Successful probiotic therapy of chronic recurrent abdominal pain in children. Gastroenterology 1997;112:A856 (abstr).
40. Orrhage K, Brismar B, Nord CE. Effects of supplements of Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intestinal microbiota during administration of clindamycin. Microb Ecol Health Dis 1994;7:17–25.
41. Adam J, Banet A, Banet-Bellet C. Essais cliniques controls en double insu de l’Ultralevure lyophylise. (Double-blind controlled trials with Saccharomyces boulardii–Ultralevure.) Gazette Medicale de France 1977;84:2072–78.
42. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. Gastroenterology 1989;96:981–88.
43. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol 1995;90: 439–48.
44. Шенвальд С., Цар В. Результаты одинарного плацебо-контролируемого клинического испытания Линекса. ИНДОК, Лек, 1984.
45. Шостакович-Корецкая Л.Р., Кривуша Е.Л., Чергинец А.В.Тактический подход к коррекции дисбиоза кишечника у детей пробиоти-ческими препаратами. Опыт применения препарата Линекс // Украинский медицинский журнал. 1999. № 2. С. 61–64.
46. Бельмер С.В. Антибиотикассоциированный дисбактериоз кишечника // РМЖ. 2004. № 12.
47. DuPont HL. Guidelines on acute infectious diarrhea in adults. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1997;92:1962–75.
48. Black FT, Andersen PL, Orskov J, et al. Prophylactic efficacy of lactobacilli on traveler’s diarrhea. Travel Med 1989;7:333–35.
49. Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17(5):755–73.
50. Gotteland M, Brunser O, Cruchet S. Systematic Review: Are Probiotics Useful in Controlling Gastric Colonization by Helicobacter pylori? Aliment Pharmacol Ther 2006;23(8):1077–86.
51. Bazzoli F, Zagari RM, Fossi S, et al. In vivo Helicobacter pylori clearance failure with Lactobacillus acidophilus. Gastroenterology 1992;102:A38.
52. Canducci F, Armuzzi A, Cremonini F, et al. A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1625–29.
53. Chicoine L, Joncas JH. Use of lactic acid bacteria during non bacterial gastroenteritis. Union Medicale du Canada 1973;102:1114–15.
54. Sheu BS, Cheng HC, Kao AW, et al. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J Clin Nutr 2006;83(4):864–69.
55. de Bortoli N, Leonardi G,Ciancia E, et al. Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Prospective Study of Triple Therapy Versus Triple Therapy Plus Lactoferrin and Probiotics. Am J Gastroenterol 2007; [Epub ahead of print].
56. Myllyluoma E, Veijola L, Ahlroos T, et al. Probiotic supplementation improves tolerance to Helicobacter pylori eradication therapy – a placebo-controlled, double-blind randomized pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1263–72.
57. Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002;97:2744–49.
58. Жихарева Н.С., Хавкин А.И. Терапия антибиотикассоциированного дисбактериоза // РМЖ. 2006. Т. 14. № 19.
59. Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004;53:108–114.
60. Schultz M, Timmer A, Herfath H, et al. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn.s disease. BMC Gastroenterol 2004;4:5.
61. Prantera C, Scribano ML, Falasco G, et al. Ineffectiveness of probiotics inpreventing recurrence after curative resection for Crohn.s disease: a randomised controlled trialwith Lactobacillus GG. Gut 2002;51:405–09.
62. Gionchetti P, Rizzello F, Lammers KM, et al. Antibiotics and probiotics in treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2006;12:3306–13.
63. Rolfe VE. Probiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease Cochrane Rev Abstract 2006.
64. Chermesh I, Eliakim R. Probiotics and the gastrointestinal tract: Where are we in 2005? World J Gastroenterol 2006;12:853–57.
65. Kruis W, Schutz E, Fric P, et al. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:853–58.
66. Kruis W. Maintenance of remission in ulcerative colitis is equally effective with Escherichia coli Nissle 1917 and with standard mesalamine. Dig Dis Week 2001, abstr. 680.
67. Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004;53:1617–23.
68. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, et al. A double blind trial on non pathogenic E. coli vs mesalazine for the treatment of ulcerative colitis. Gut 1997;41:3911.
69. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesala-zine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial. Lancet 1999;354:635–39.
70. Bibiloni R, Fedorak RN, Tannack GW, et al. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Am J Ga-stroenterol 2005;100:1539–46.
71. Zocco MA, dal Verme LZ, Cremonini F, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1567–74.
72. Penner RM, Fedorak RN. Probiotics in the Management of Inflammatory Bowel Disease. Medscape General Medicine 2005;7(3):19.
73. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305–09.
74. Mach T. Clinical usefulness of probiotics in inflammatory bowel diseases. J Physiol Pharmacol 2006;57(Suppl. 9):23–33.
75. Rodriguez LA, Ruigomez A. Increased risk of irritable bowel syndrome after bacterial gastroenteritis: cohort study. BMJ 1999;318:565–66.
76. Rousseaux C, Thuru X, Gelot A, et al. Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat Med 2007;13:35–37.
77. Verdu EF, Collins SM. Irritable Bowel Syndrome and Probiotics: From Rationale to Clinical Use. Curr Opin Gastroenterol 2005;21(6):697–701.
78. Gade J, Thorn P. Paraghurt for patients with irritable bowel syndrome: a controlled clinical investigation from general practice. Scand J Prim Health Care 1989;7:23–26.
79. Nobaek S, Johansson ML, Molin G, et al. Alteration of intestinal microflora is associated with reduction in abdominal bloating and pain in patients with irritable bowel syndrome. Am J Ga-stroenterol 2000;95:1231–38.
80. O’Sullivan MA, O’Morain CA. Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled crossover study. Dig Liver Dis 2000;32:294–301.
81. Niedzielin K, Kordecki H, Birkenfeld B. A controlled, double-blind, randomized study on the efficacy of lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome. Eur J Ga-stroenterol Hepatol 2001;13:1143–47.
82. Sen S, Mullan MM, Parker TJ, et al. Effect of lactobacillus plantarum 299v on colonic fermentation and symptoms of irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 2002;47:2615–20.
83. Kim HJ, Camilleri M, McKinzie S, et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:895–904.
84. Saggioro A. Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol 2004;38:S104–S106.
85. O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacilli and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005;128:541–51.
86. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and Prebiotics in Gastrointestinal Disorders. Curr Opin Gastroenterol 2004;20(2):146–55.
87. Wang X, Huycke MM. Extracellular superoxide production by Enterococcus faecalis promotes chromosomal instability in mammalian cells. Ga-stroenterology 2007;132(2):551–61. Epub 2006 Nov 29.
88. Wollowski I, Rechkemmer G, Pool-Zobel BL. Protective role of probiotics and prebiotics in colon cancer. Am J Clin Nutr 2001;73:451S–5S.
89. Capurso G, Marignani M, Fave GD. Probiotics and the incidence of colorectal cancer: when evidence is not evident. Dig Liver Dis 2006; 38(Suppl. 2):S277–82.
90. Koebnick C, Wagner I, Leitzmann P, et al. Probiotic beverage containing Lactobacillus casei Shirota improves gastrointestinal symptoms in patients with chronic constipation. Can J Ga-stroenterol 2003;17:655–59.
91. Banaszkiewicz A, Szajewska H. Ineffectiveness of Lactobacillus GG as an adjunct to lactulose for the treatment of constipation in children: a double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Pediatr 2005;146:364–69.
92. Tromm A, Niewerth U, Khoury M, et al. The probiotic E. coli strain Nissle 1917 for the treatment of collagenous colitis: first results of an open-label trial. Z Gastroenterol 2004;42:365–69.
93. Alm L. The effect of Lactobacillus acidophilus administration upon the survival of Salmonella in randomly selected human carriers. Prog Food Nutr Sci 1983;7:13–17.
94. Tojo M, Oikawa T, Morikawa Y, et al. The effects of Bifidobacterium breve administration on Campylobacter enteritis. Acta Paediatr Jpn 1987;29:160–67.
95. Zwolinska-Wcislo M, Brzozowski T, Mach T, et al. Are probiotics effective in the treatment of fungal colonization of the gastrointestinal tract? Experimental and clinical studies. J Physiol Pharmacol 2006;57(Suppl. 9):35–49.
96. Meier R, Steuerwald M. Place of probiotics. Curr Opin Crit Care 2005;11(4):318–25.
97. Boca M, Vyskocil M, Mikulecky M, et al. Complex therapy of chronic hepatic encephalopathy supplemented with probiotic: comparison of two studies. Cas Lek Cesk 2004;143(5):324–28.
98. Zhao HY, Wang HJ, Lu Z, Intestinal microflora in patients with liver cirrhosis. Chin J Dig Dis 2004;5(2):64–67.
99. Lin HC, Su BH, Chen AC, et аl. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115(1):1–4.
100.Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M, et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr 2005;147(2):192–96.
101. Kolars JC, Levitt MD, Aouji M, et al. Yogurt – an autodigesting source of lactose. N Engl J Med 1984;310:1–3.
102. Savaiano DA, AbouElAnouar A, Smith DE, et al. Lactose malabsorption from yogurt, pasteurized yogurt, sweet acidophilus milk, and cultured milk in lactase-deficient individuals. Am J Clin Nutr 1984;40:1219–23.
103. Шульпекова Ю.О. Применение пробиотиков в клинической практике // РМЖ. 2003. Т. 5. № 1.
104. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П. и др. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачей и студентов. М., 1999. 44 с.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Термином микробиота кишечника обозначается совокупность различных видов микроорганизмов (бактерий, грибков, вирусов и т. д.), населяющих все отделы кишечника, преимущественно толстой кишки (35—50%). Микробиота кишечника представляет собой сложную и динамичную микробную экосистему, которая, по некоторым оценкам, содержит более 400 различных видов бактерий [1].

Микробиота кишечника участвует в обмене веществ, обеспечивая метаболизм пищевых компонентов и холестерина, участвует в кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот, синтезе витаминов, моторике кишечника, обеспечивает трофику кишечного эпителия и выступает в качестве барьера, защищающего кишечник от колонизации оппортунистическими и патогенными микроорганизмами, а также участвует в формировании адекватного иммунного ответа [2].

Изменения в качественном и/или количественном составе микробиоты кишечника и дисбаланс микрофлоры (дисбиоз) могут приводить к клинически значимым негативным последствиям для процесса пищеварения, снижению детоксикационной функции печени и развитию ряда заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и болезни печени [3—5].

Согласно определению, предложенному в 2001 г. Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций и ВОЗ, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватном количестве оказывают положительное влияние на здоровье хозяина [6]. Пробиотики могут входить в состав различных пищевых продуктов, включая лекарственные препараты и пищевые добавки. В состав пробиотиков входят многие штаммы нормальной кишечной микрофлоры, из которых наиболее часто используются Lactobacillus и Bifidobacterium. Также в состав пробиотиков могут входить живые культуры Streptococcus thermophilus, Saccharomyces cerevisiae, Esherichia coli, Enterococcus faecium и т. д.

Пробиотические штаммы микроорганизмов активируют иммунитет слизистой оболочки кишечника посредством стимулирования синтеза цитокинов, секреции IgA, фагоцитоза и производства веществ, которые ингибируют факторы бактериальной агрессии. Они также конкурируют за питательные вещества с патогенными бактериями и таким образом подавляют жизнедеятельность возбудителей. Пробиотики оказывают трофическое влияние на слизистую кишечника, стимулируя пролиферацию нормального эпителия, который поддерживает слизистый барьер кишечника, модулируют врожденные и адаптивные иммунные механизмы, тем самым предотвращая бактериальную транслокацию [7].

Бактерии, входящие в состав пробиотиков, должны обладать устойчивостью к низкой рН желудочного сока и желчным кислотам; сохранять жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); обладать адгезивностью к кишечному эпителию; быстро размножаться и колонизировать кишечник; быть способными к оптимальному росту в кишечнике и самоэлиминации; иметь естественное происхождение и быть безопасными при применении; обладать антагонизмом к условно-патогенной и патогенной микрофлоре; оказывать положительное влияние на здоровье человека; оставаться стабильными при хранении [8].

Предполагается, что пробиотики, содержащие жизнеспособные микроорганизмы, могут оказать положительное воздействие на кишечную микробиоту и, посредством этого, на течение ряда заболеваний. В клинической практике пробиотики нашли широкое применение для профилактики и лечения заболеваний ЖКТ, преимущественно ассоциированных с инфекцией, а также патологических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит расстройствам иммунитета.

В данном обзоре рассматривается применение пробиотиков при ВЗК, болезнях печени и инфекционных заболеваниях.

К воспалительным заболеваниям кишечника относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) — идиопатические рецидивирующие заболевания, при которых наблюдается хроническое иммунное воспаление различных отделов ЖКТ с развитием диареи и боли в животе. ЯК и БК имеют как наслаивающиеся друг на друга, так и самостоятельные клинические и патологические черты.

К факторам риска развития ВЗК относятся семейная предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, социальные и географические факторы, стресс, лекарства (нестероидные противовоспалительные препараты), повышенная кишечная проницаемость, применение оральных контрацептивов, ожирение, диета с повышенным содержанием углеводов [9].

Патогенез ВЗК выяснен не полностью, однако генетические факторы и факторы окружающей среды, такие как измененные кишечные бактерии и усиленная кишечная проницаемость играют свою роль в нарушении регуляции кишечного иммунитета, что приводит к воспалительному поражению кишечника. Не удалось обнаружить специфического фактора внешней среды, питания, инфекционного агента, служащего причиной ВЗК. В то же время, научные факты указывают на ключевую роль кишечной микробиоты в возникновении и прогрессировании ВЗК [11, 12].

ЯК и БК имеют много общего в морфологической картине воспаления, механизмах его развития и в клинических проявлениях. В отличие от ЯК, протекающего с изолированным поражением толстой кишки, при БК в патологический процесс могут вовлекаться любые отделы пищеварительного тракта. Клиническая картина БК характеризуется большей мозаичностью, имеются различия по видам осложнений, прогнозу и ответу на терапию.

Для лечения ВЗК используются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, циклоспорин, антитела к фактору некроза опухоли и другая биологическая терапия [13].

Поскольку микрофлора играет определенную роль в патогенезе ВЗК, ряд воздействий может быть направлен на модуляцию микробиоты кишечника. Этот эффект достигают несколькими путями: антибиотикотерапией, назначением про- и пребиотиков, изменением характера диеты и т. д. Полагают, что пробиотики, содержащие жизнеспособные организмы, могут оказать положительное воздействие на кишечную микробиоту и течение заболевания [14, 15].

В последние десятилетия во всем мире опубликованы данные множества рандомизированных клинических испытаний (РКИ) эффективности пробиотиков при ВЗК, однако при рассмотрении всех этих работ по отдельности невозможно составить целостного представления об их роли в лечении этой патологии. Это связано как с противоречивостью результатов этих РКИ, так и со значительной разнородностью групп сравнения, разными видами и дозировками пробиотиков, различными сроками наблюдения и т. д. Кроме того, во многих РКИ сравниваемые группы были малочисленны, из-за чего при их сравнении было невозможно достичь статистической значимости. В связи с этим появились метаанализы, в которых синтезировались данные нескольких отдельных РКИ.

Всего к 2016 г. были опубликованы результаты 36 метаанализов, в которых синтезировались данные РКИ, изучавших эффективность пробиотиков в отдельных подгруппах пациентов с ВЗК, но ни один из них не объединял всю совокупность РКИ по этой проблеме.

При оценке методологического качества этих метаанализов по рейтинговой системе Канадского агентства по лекарствам и технологиям здравоохранения (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) 4, 24 и 8 из них были классифицированы как имеющие высокое, умеренное и низкое качество соответственно, а некоторые из них имели серьезные ограничения [16]. Например, несколько метаанализов объединяли РКИ пробиотиков и синбиотиков, в других одновременно оценивали РКИ, проведенные в детских и взрослых популяциях [17—22].

Наиболее современное, полное и структурированное представление о накопленной к настоящему времени доказательной базе применения пробиотиков при ВЗК у взрослых представлено в систематическом обзоре с метаанализом РКИ, результаты которого опубликованы в 2017 г. [23].

Всего в обзор было включено 22 РКИ, в которых изучалась эффективность пробиотиков в индукции ремиссии при активном ЯК (8 РКИ), противорецидивная эффективность при ЯК (6 РКИ), эффективность в индукции ремиссии при активной БК (2 РКИ), противорецидивная эффективность при БК (2 РКИ) и после резекции кишки при БК (4 РКИ).

Всего в обзор было включено 8 РКИ, в которых изучалась эффективность пробиотиков в индукции ремиссии при активном ЯК. В одном из них пробиотики сравнивались с 5-АСК, а 7 остальных были плацебо-контролируемыми. РКИ, в котором проводилась сравнительная оценка пробиотиков (Escherichia Coli Nissle 1917) и 5-АСК (месалазин) для индуцирования ремиссии при активном ЯК, включало 116 пациентов. Лечение в обеих группах проводилось в течение 12 нед; при включении в РКИ пациенты обеих групп в течение 1 нед получали гентамицин [24].

Ремиссии не достигли 18 (31,6%) из 57 пациентов, получавших пробиотики, и 15 (25,4%) из 59 пациентов, получавших 5-АСК (относительный риск — ОР не достичь ремиссии 1,24; 95% ДИ 0,70—2,22). Неблагоприятные побочные эффекты лечения имели место у 9 (15,8%) пациентов в группе пробиотиков и у 7 (11,9%) в группе больных, принимавших 5-АСК (p=0,54).

В 7 плацебо-контролируемых РКИ [25—31] входили в общей сложности 535 пациентов с активным ЯК. В общей сложности 166 (56,3%) из 295 пациентов, получавших пробиотики, не достигли ремиссии по сравнению с 159 (66,3%) из 240 принимавших плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,68—1,08). Данные о неблагоприятных эффектах лечения были предоставлены в 6 РКИ [25—28, 30, 31]. Неблагоприятные явления возникли у 69 (24,6%) из 281 пациентов, получавших пробиотики, и у 28 (12,4%) из 226 рандомизированных в группы плацебо, хотя эта разница не была статистически значимой (ОР 1,21; 95% ДИ 0,64—2,27).

В 3 исследованиях с общим числом пациентов 319 использовали VSL#3 («Ferring Pharmaceuticals Ltd.», Великобритания) — комбинированный пробиотик, состоящий из штаммов Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus и Streptococcus thermophilus [26, 29, 30].

В ходе отдельного метаанализа этих 3 РКИ показано, что 91 (56,2%) из 162 пациентов, получавших VSL#3, и 118 (75,2%) из 157 из групп плацебо не смогли достичь ремиссии (ОР 0,74; 95% ДИ 0,63—0,87). Число больных, которых необходимо лечить VSL#3, чтобы предупредить одно недостижение ремиссии при активном ЯК (NNT), составило 5 (95% ДИ 4—10). В двух РКИ с участием 140 пациентов в группах вмешательства применялся пробиотик Escherichia Coli Nissle 1917. Ремиссии не достигли 56 (58,9%) из 95 пациентов, получавших пробиотик по сравнению с 18 (40,0%) из 45 в группах плацебо (ОР неспособности достичь ремиссии 1,56; 95% ДИ 0,44; 5,53).

В 3 из 6 РКИ, в которых изучалась противорецидивная эффективность пробиотиков у больных с клинической ремиссией ЯК, пробиотики сравнивались с 5-АСК [32—34], а 3 РКИ [35—37] были плацебо-контролируемыми. 3 РКИ, в которых для сравнения применялся 5-АСК, включали в общей сложности 555 пациентов с клинической ремиссией ЯК.

Рецидив произошел у 110 (39,7%) из 277 пациентов, получавших пробиотики, и у 109 (39,2%) из 278, принимавших 5-АСК. ОР рецидива у пациентов с клинической ремиссией ЯК, лечившихся пробиотиками, против принимавших 5-АСК составил 1,02 (95% ДИ 0,85—1,23). Неблагоприятные побочные явления были зарегистрированы у 73 (25,6%) пациентов, принимавших пробиотики, и у 66 (23,2%) пациентов, получавших 5-АСК (ОР 1,09; 95% ДИ 0,71—1,67).

В 3 плацебо-контролируемых РКИ [35—37] участвовали 122 пациента с клинической ремиссией ЯК, из которых рецидив произошел у 32 (49,2%) из 65 пациентов, получавших пробиотики, и у 42 (73,7%) из 57 групп плацебо (ОР 0,62; 95% ДИ 0,33—1,16). Только в одном из этих РКИ сообщалось о неблагоприятных побочных явлениях, причем все они были зафиксированы у принимавших плацебо [37].

Эффективность пробиотиков в индукции ремиссии при активной БК изучалась только в 2 плацебо-контролируемых РКИ, включавших в общей сложности 37 пациентов [38, 39]. Из них 6 (31,6%) из 19 пациентов, получавших пробиотики, не смогли достичь ремиссии по сравнению с 6 (33,3%) из 18 из групп плацебо (ОР 0,99; 95% ДИ 0,57—1,72). Только в одном из этих РКИ сообщалось о неблагоприятных побочных явлениях, которые наблюдались только группе плацебо [38].

В обзор вошло только 2 РКИ (n=195), в которых сравнивалась противорецидивная эффективность пробиотиков [40, 41]. Обострение случилось у 52 (52%) из 100 пациентов, получавших пробиотики, и у 50 (52,6%) из 95 пациентов групп плацебо (ОР рецидива 1,03; 95% ДИ 0,70—1,51). Только в одном из этих РКИ [40] сообщилось о неблагоприятных побочных явлениях, которые возникли у 49 (58,3%) из 84 пациентов групп пробиотиков и у 45 (55,6%) из 81 принимавших плацебо (p=0,72).

Всего в обзор включено 4 плацебо-контролируемых РКИ (n=333), в которых изучалась эффективность пробиотиков с точки зрения предотвращения либо клинического, либо эндоскопического рецидива БК во время ремиссии после резекции кишки [43—46]. В 3 из этих 4 РКИ изучаемым исходом был клинический рецидив, который наблюдался у 28 (26,7%) из 105 пациентов, получавших пробиотики, и у 28 (25,9%) из 108, получавших плацебо (ОР 1,06; 95% ДИ 0,59; 1,92) [43—45].

Сведения об эндоскопических рецидивах активности болезни представлены во всех 4 РКИ. Для определения эндоскопического рецидива применялась шкала Рутгеертса [42] с оценкой в баллах от 1 до 4.

Результаты этих РКИ показали, что пробиотики не предотвращают эндоскопический рецидив БК. В 3 РКИ сообщалось о неблагоприятных побочных явлениях, которые наблюдались у 39 (30,2%) из 129 пациентов, получавших пробиотики, и у 52 (38,8%) из 134, входивших в группы плацебо (ОР 0,81; 95% ДИ 0,61—1,08) [43, 45, 46].

Таким образом, в целом данный систематический обзор и метаанализ продемонстрировал, что пробиотик VSL#3 способствует индуцированию ремиссии при активном ЯК с NNT=5. Также установлено, что пробиотики могут быть столь же эффективными, как 5-АСК в предотвращении рецидива ЯК, находящегося в стадии ремиссии. Не выявлено преимуществ пробиотиков перед плацебо в индуцировании ремиссии при активной БК, предотвращении рецидива БК в стадии ремиссии или предотвращении клинического или эндоскопического рецидива БК после ее хирургического лечения. Сравнение частот возникновения неблагоприятных побочных явлений при лечении пробиотиками, плацебо и 5-АСК не выявило статистически значимых различий.

Печеночная энцефалопатия — распространенное осложнение хронических заболеваний печени, представляющее собой дисфункцию головного мозга вследствие печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования и проявляющееся широким спектром неврологических и психических нарушений (от субклинических проявлений до комы). Основными лекарственными средствами для лечения печеночной энцефалопатии являются неабсорбируемые дисахариды (лактулоза), антибиотики (рифаксимин).

Интерес к применению пробиотиков при печеночной энцефалопатии связан с накопленными к настоящему времени научными данными о существенной роли микробиоты кишечника в патогенезе заболеваний печени. Известно, что длительно существующий дисбиоз кишечника, в особенности синдром избыточного бактериального роста, приводит к развитию неалкогольного стеатоза и стеатогепатита, внутрипеченочного интралобулярного холестаза, а также функциональных нарушений внепеченочных желчных путей [47].

Возможности воздействия на кишечную микрофлору сегодня активно изучаются, но пока являются довольно ограниченными. Большинство исследований посвящено диетической коррекции, воздействию пре- и пробиотиков. Наиболее полно доказательная база относительно применения пробиотиков при печеночной энцефалопатии представлена в недавно опубликованном Кохрейновском обзоре (2017 г.) [48].

Авторы обзора обобщили РКИ, опубликованные до июня 2016 г. включительно, в которых изучались любые пробиотики в любой дозировке в сравнении или с плацебо, или с отсутствием вмешательства, или с любым другим лечением у пациентов с любой степенью острой или хронической печеночной энцефалопатии.

Всего в обзор было включено 21 РКИ (n=1420). Из них в 14 пробиотики сравнивали с плацебо или с отсутствием лечения, а в 7 — с лактулозой. Длительность лечения колебалась от 10 до 180 дней. Наиболее часто используемым пробиотиком был VSL#3.

По сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства пробиотики не оказывали никакого влияния на смертность (7 РКИ; n=404; ОР 0,58; 95% ДИ 0,23—1,44).

Неполное разрешение симптомов печеночной энцефалопатии реже наблюдалось среди пациентов, получавших пробиотики (10 РКИ; n=574; ОР 0,67; 95% ДИ 0,56—0,79). По сравнению с отсутствием лечения, среди пациентов с минимальной печеночной энцефалопатией, получавших пробиотик, реже развивалась клинически явная энцефалопатия (10 РКИ; n=585; ОР 0,29; 95% ДИ 0,16—0,51), но влияние на частоту госпитализаций и отказ/изменение лечения было неопределенным. По сравнению с отсутствием лечения пробиотики улучшали качество жизни, однако этот вывод базируется на трех испытаниях с низким качеством доказательств.

У пациентов, принимавших пробиотики, уровень аммиака плазмы был ниже, чем при отсутствии лечения (10 РКИ; n=705; средняя разница 8,29 ммоль/л; 95% ДИ 13,17—3,31).

Все РКИ, в которых пробиотики сравнивались с лактулозой, были очень низкого качества, и результаты сравнения по всем изучаемым показателям были статистически незначимыми: смертность от всех причин (2 РКИ; n=200; ОР 5,0; 95% ДИ 0,25—102,00); неполное разрешение симптомов (7 РКИ; n=430; ОР 1,01; 95% ДИ 0,85—1,21); осложнения, связанные с развитием клинически явной печеночной энцефалопатии (6 РКИ; n=420; ОР 1,17; 95% ДИ 0,63—2,77); число госпитализаций (1 РКИ; n=80; ОР 0,33; 95% ДИ 0,04—3,07); непереносимость препаратов, ведущая к прекращению лечения (3 РКИ; n=220; ОР 0,35; 95% ДИ 0,08—1,43); изменение/отказ от лечения (7 РКИ; n=490; ОР 1,27; 95% ДИ 0,88—1,82); качество жизни (1 РКИ; n=69); концентрация аммиака в плазме (6 РКИ; n=325; средняя разница –2,93 ммоль/л; 95% ДИ 9,36—3,50).

На основании результатов обзора его авторы пришли к выводу, что в сравнении с плацебо или отсутствием вмешательства применение пробиотиков у больных с печеночной энцефалопатией улучшает восстановление, предупреждает развитие клинически явной печеночной энцефалопатии, повышает качество жизни и приводит к снижению плазменных концентраций аммиака, но незначительно или вовсе не влияет на смертность. Преимущество пробиотиков перед лактулозой при печеночной энцефалопатии оценить невозможно из-за очень низкого качества имеющихся доказательств. Для выяснения истинной эффективности пробиотиков при печеночной энцефалопатии необходимо проведение высококачественных РКИ, отвечающих стандартам их осуществления и представления результатов.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это заболевание или спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в печени с развитием стеатоза с поражением более чем 5% гепатоцитов, при отсутствии употребления алкоголя в токсических дозах, использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений [49]. НАЖБП — мультисистемное заболевание, повышающее риск сахарного диабета 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистой патологии, хронической болезни почек, остеопороза и гипогонадизма [50]. В настоящее время во всем мире отмечается рост заболеваемости НАЖБП, в результате чего она становится наиболее распространенной формой поражения печени среди населения индустриально развитых стран. НАЖБП может протекать в различных формах от печеночного стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени, а также является одной из причин развития гепатоцеллюлярного рака [51].

Как и при печеночной энцефалопатии, интерес к применению пробиотиков при НАЖБП связан с научными данными о существенной роли микробиоты кишечника в патогенезе заболеваний печени. Недавние публикации также указывают на потенциальную роль микрофлоры в развитии НАЖБП. Поскольку печень и кишечник анатомически связаны посредством печеночной портальной системы, кишечная микрофлора и ее метаболические побочные продукты могут влиять на печеночную патологию [52]. В связи с этим пробиотики были предложены в качестве варианта лечения НАЖБП из-за их модулирующего влияния на микробиоту. Микробиота кишечника реализует свое действие через формирование инсулинорезистентности, влияние на метаболизм липидов, белков и углеводов и индукцию ожирения, а также гепатотоксичных бактериальных продуктов, таких как этанол [53].

В 2007 г. были опубликованы результаты Кохрейновского систематического обзора о влиянии пробиотиков и синбиотиков на ожирение, инсулинорезистентность, СД2 и НАЖБП [54]. Авторы провели систематический поиск РКИ, изучивших применение пробиотиков при НАЖБП, среди публикаций, имевшихся в пяти базах данных к маю 2006 г. без ограничения давности и языка. Критериями отбора были РКИ, оценивающие лечение НАЖБП пробиотиками в любой дозе, продолжительности, независимо от пути введения по сравнению с отсутствием вмешательства, плацебо или других методов.

В результате не было найдено ни одного РКИ, соответствующего критериям включения. Из предварительных данных двух пилотных нерандомизированных исследований следовало, что пробиотики могут хорошо переноситься, улучшать показатели функции печени и уменьшать уровни маркеров перекисного окисления липидов. Авторы пришли к выводу, что из-за отсутствия РКИ невозможно ни поддержать, ни опровергнуть наличие пользы от применения пробиотиков у пациентов с НАЖБП.

После публикации этого систематического обзора и по настоящее время было проведено по крайней мере 5 РКИ. В плацебо-контролируемом РКИ R. Aller и соавт. [55] изучалось влияние пробиотиков L. bulgaris и S. thermophilus на различные параметры функции печени и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты РКИ показали, что прием изучаемых пробиотиков в сравнении с плацебо привел к снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), в связи с чем авторы сделали вывод о положительном влиянии пробиотиков на функцию печени.

В другом двойном слепом РКИ в течение 8 нед сравнивалось применение пробиотического йогурта, содержащего L. acidophilus La5 и B. lactis Bb12 (n=36), с приемом обычного йогурта (n=36) у пациентов с НАЖБП. Потребление Bb12 приводило к снижению уровней сывороточного содержания АЛТ, АСТ, триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности [56].

Позднее A. Alisi и соавт. [57] опубликовали результаты РКИ, в котором сравнивалось влияние VSL#3 (n=22) и плацебо (n=22) на тяжесть жирового гепатоза (по УЗИ) у детей с НАЖБП. Лечение проводилось в течение 4 мес. У детей, принимавших VSL#3, выявлено значительное снижение тяжести жирового гепатоза и индекса массы тела. Эти данные, по мнению авторов РКИ, свидетельствуют о том, что применение VSL#3 может облегчить тяжесть жирового гепатоза и, следовательно, предотвратить прогрессирование НАЖБП.

В РКИ P. Vajro и соавт. [58] было показано, что у детей с ожирением и НАЖБП прием пробиотика L. rhctmnosus GG ассоциирован со значительным снижением титра сывороточных антител к пептидогликан-полисахариду, которые являются косвенными показателем тяжести синдрома избыточного бактериального роста тонкой кишки. Кроме того, в группе, получавшей пробиотик, отмечено улучшение функции печени в виде снижения АЛТ.

Также в плацебо-контролируемом РКИ A. Sepideh [59] было показано положительное влияние пробиотиков на гликемические (глюкоза, инсулин, резистентность к инсулину) и воспалительные (TNF-α и IL-6) показатели у больных НАЖБП.

Результаты этих 5 РКИ мало что добавляют к выводам авторов Кохрейновского обзора 2007 г., так как во всех этих работах изучались косвенные (суррогатные) критерии оценки (показатели функции печени и т. п.), а не клинически значимые исходы, такие как смертность, развитие ишемической болезни сердца, СД2, хронической почечной недостаточности и т. д.

Таким образом, при существующей в настоящее время доказательной базе невозможно сделать вывод ни за, ни против применения пробиотиков при НАЖБП.

ВОЗ определяет диарею как жидкий или водянистый стул 3 раза в сутки и более или чаще обычного для конкретного человека. Диарея считается острой, если ее продолжительность составляет менее 14 дней. Тяжелая диарея приводит к обезвоживанию организма и может представлять угрозу для жизни, особенно у детей раннего возраста и людей, страдающих от недостаточности питания или имеющих ослабленный иммунитет. Тем не менее пероральная регидратация не уменьшает частоту дефекаций и не сокращает продолжительность диареи [60]. Поэтому, помимо оральной или внутривенной регидратации, применяются различные методы лечения, в т. ч. пробиотики [61, 62].

В Кохрейновском систематическом обзоре (2010 г.), включившем 63 РКИ (7 у взрослых и 56 у детей) с общим числом участников 8014 (1525 взрослых и 6489 детей), изучалось влияние различных пробиотических препаратов на клинические исходы инфекционной диареи [63]. Авторы не смогли оценить эффективность пробиотиков у взрослых с инфекционной диареей из-за гетерогенности в определении исходов и продолжительности диареи.

Среди детей пробиотики уменьшали среднюю продолжительность диареи в среднем на 24,8 ч (95% ДИ 33,6 — –15,9), а также частоту дефекаций на 2-й день после начала лечения (стандартизированная средняя разница –0,80; 95% ДИ –1,14 — –0,45). Пробиотиками, которые значительно уменьшали длительность диареи, были L. casei GG и S. boulardii, а также комбинация L. delbrueckii, L. acidophilus, S. thermophilus, Bacillus bifidum и S. boulardii, или комбинация L. acidophilus, L. rhamnosus, B. longum и S. Boulardii.

В метаанализе 9 плацебо-контролируемых РКИ, включавших 765 детей, C. Van Niel и соавт. [64] оценивали влияние штаммов Lactobacillus на длительность симптомов острой инфекционной диареи. Было установлено, что пробиотики уменьшают продолжительность диареи на 0,7 дня и ее частоту на 2-е сутки до 1,6 раза в день. По результатам метаанализа, пациенту необходимо получать минимум 10 млн КОЕ в течение первых 48 ч для снижения длительности диареи более чем на половину дня.

8 РКИ, изучавших эффективность пробиотиков в лечении острой инфекционной диареи у детей, были включены в систематический обзор J. Applegate и соавт. [65]. В исследованиях использовались как различные комбинации пробиотиков, так и моно-штаммы. Результаты показали снижение продолжительности диареи на 14% (95% ДИ 24,2—3,8), а частоты дефекаций на 2-й день лечения — на 13,1% (95% ДИ –25,3 — –0,8%).

В 2014 г. был опубликован обзор Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) о применении пробиотиков при остром гастроэнтерите [66]. Из обзора следует, что их применение приводит к сокращению длительности диареи примерно на один день. Эффективность пробиотиков зависит от используемого штамма и дозы. Пробиотиками с более высоким уровнем доказательности и большей силой рекомендации являются L. rhamnosus GG и Saccharomyces boulardii. Пробиотические штаммы L. reuteri DSM 17938 и L. acidophilus LB имеют меньшую силу рекомендации из-за слабых доказательств. Остальные пробиотики не могут быть рекомендованы.

В метаанализ S. Sazawal и соавт. [67] было включено 34 плацебо-контролируемых РКИ по изучению профилактической эффективности пробиотиков при разных видах острой диареи как у взрослых, так и у детей. Пробиотики уменьшали риск диареи, ассоциированной с антибиотиками, на 52% (95% ДИ 35—65), риск диареи у путешественников — на 8% (95% ДИ 6—21) и острой диареи с различными причинами — на 34% (95% ДИ 8—53).

У детей прием пробиотиков приводил к снижению риска диареи на 57% (95% ДИ 35—71), у взрослых — на 26% (95% ДИ 7—49). Профилактическая эффективность пробиотических штаммов S. boulardii, L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. bulgaricus как по отдельности, так и в комбинации двух или более штаммов существенно не различалась.

Результаты приведенных выше исследований говорят, что пробиотики для лечения острой инфекционной диареи не следует применять у взрослых ввиду отсутствия убедительных доказательств их эффективности, но они могут быть рекомендованы для лечения острой инфекционной диареи у детей.

Диареей путешественников (ДП) называется диарея, которая возникает в результате острой кишечной инфекции вирусной, бактериальной или паразитарной природы, приобретенных во время поездки в другую страну. Наиболее вероятными возбудителями кишечных инфекций при ДП являются распространенные во всем мире Escherichia coli, ротавирусы, шигеллы, сальмонеллы и Campilobacter jejuni. Основной мерой предупреждения ДП является строгое следование правилам личной гигиены, но предпринимаются попытки ее профилактики с помощью пробиотиков.

Результаты метаанализа 12 РКИ со слепым контролем [68] показали, что в 6 из них прием пробиотиков способствовал предотвращению Д.П. Один продемонстрировал тенденцию, благоприятствующую использованию пробиотиков, а в 5 РКИ не выявлено существенной разницы между группами, получавшими пробиотики, и группами контроля. Когда в метаанализ были включены все 12 РКИ, отмечен положительный эффект в пользу использования пробиотиков (ОР 0,85; 95% ДИ 0,79—0,91). Эффективными в профилактике ДП оказались пробиотические штаммы S. boulardii и смесь L. acidophilus и B. bifidum.

Однако в связи с тем, что в 5 РКИ пользы от пробиотиков выявлено не было, следует считать, что накопленных к настоящему времени доказательств недостаточно для рекомендации о применении пробиотиков для профилактики ДП. Противоречивые результаты РКИ могут быть вызваны различиями в изученных популяциях и местах путешествий, типе пробиотиков, дозе и продолжительности лечения. Для выяснения роли пробиотиков в предотвращении ДП необходимы дальнейшие исследования, контролирующие эти факторы.

Инфекция Clostridium difficile (CD-инфекция, CD-ассоциированная диарея) является наиболее распространенной причиной диареи, связанной с применением антибиотиков. С 2000 г. распространенность CD-инфекции значительно выросла. Основными факторами риска развития CD-инфекции являются пожилой возраст, госпитализация, применение антибиотиков, иммуносупрессия, операции на ЖКТ и использование ингибиторов протонной помпы [69].

Возможность лечения CD-инфекции анализировалась в Кохрейновском обзоре [70], включавшем 4 РКИ, в которых изучалось использование пробиотиков в сочетании с антибиотиками. 3 РКИ были проведены с использованием S. boulardii и одно с L. plantarum для лечения начального эпизода или рецидива CD-инфекции у взрослых. Число пациентов было небольшим, имелись просчеты в методике проведения РКИ. Только в одном из РКИ с применением S. boulardii выявлена эффективность этого пробиотика, который сократил продолжительность диареи (ОР 1,33; 95% ДИ 1,02—1,74) и риск рецидива после прекращения лечения (ОР 0,59; 95% ДИ 0,35—0,98). В 3 других РКИ было показано, что применение комбинации пробиотиков с антибиотиком не имеет преимуществ перед применением только антибиотика относительно продолжительности или интенсивности диареи, риска рецидива, или побочных эффектов.

В последние годы были опубликованы результаты нескольких систематических обзоров и метаанализов, в которых оценивалась роль пробиотиков в первичной и вторичной профилактике CD-инфекции. Первичная профилактика изучалась в систематическом обзоре S. Johnson и соавт. [71], который включал 11 плацебо-контролируемых РКИ у взрослых. Результаты показали, что S. boulardii (4 ?

И даже обнаружил у бактерий
Немало суеверий.
Ту каплю, где живут они,
Считают эти крошки центром мира,
Подобного себе придумали кумира,
Решили: капля их — важнейшее звено,
Погибнет мир с ней заодно… Смешно?
Но в сущности мы столь же эфемерны,
Масштабы же Вселенной непомерны,
И, право, не могу сказать я, чтобы
Мы, люди, значили в ней больше, чем микробы.
Пьер Лашамбоди [1]

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является одним из самых распространенных хронических заболеваний печени, становясь серьезной проблемой общественного здравоохранения в результате эпидемии ожирения, нездоровых диетических моделей и малоподвижного образа жизни [2, 3]. НАЖБП представляет собой широкий спектр состояний, связанных с отложением жира в печени, который варьируется от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени [4, 5]. Патогенез НАЖБП остается до конца неясым. Первоначальные теории, касающиеся его развития, были основаны на «гипотезе двух ударов (хитов)», где «первый удар» включает в себя накопление липидов в печени, а резистентность к инсулину является ключевым фактором, способствующим развитию стеатоза печени [6]. Окислительный стресс, сопровождаемый перекисным окислением липидов, а также действие провоспалительных цитокинов (например, ФНО-α), адипокины и митохондриальная дисфункция инициируют второй удар, который прогрессирует от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита [7–11]. В обзорной статье Dowman и соавт. описывают дополнительный компонент или «третий удар», который также играет роль в патогенезе НАЖБП. Этот «третий удар» вызван окислительным стрессом, который ингибирует репликацию зрелых гепатоцитов, приводя к увеличению количества овальных печеночных клеток [12]. При воздействии на печень различных повреждающих факторов нарушается целостность паренхимы и одновременно блокируется регенерация гепатоцитов. На этом фоне в перипортальных областях наблюдается интенсивная пролиферация мелких клеток с узким ободком цитоплазмы и овальным ядром. Эти клетки называют овальными клетками. Очень часто овальные клетки отождествляют со стволовыми клетками печени — «putative hepatic stem cells» [13].

Эндогенный фактор, который «наносит третий удар» и приводит к развитию НАЖБП, представляет собой микробиоту кишечника [14]. НАЖБП может быть связана с синдромом бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), при котором повреждение печени вызывают липополисахариды (ЛПС) и ФНО-α кишечного происхождения. Было высказано предположение, что измененная микрофлора кишечника увеличивает повреждение печени эндотоксинами, способствуя тем самым формированию стеатогепатита [15]. Возможные механизмы, описанные Solga и Diehl, включают «бактериальный рост, высвобождение ЛПС-составляющей грамотрицательных бактерий и нарушение целостности кишечного барьера, что приводит к увеличению поглощения эндотоксинов» [16]. Таким образом, манипуляция кишечной флорой может стать новой терапевтической стратегией в управлении НАЖБП. Пробиотики могут модулировать кишечную флору и влиять на ось «кишка–печень». Имеющиеся данные показывают, что пробиотики могут влиять на слизистую оболочку кишечника, уменьшая ее воспаление и восстанавливая ее нормальную функцию [17, 18]. Целью данной обзорной статьи является обобщение использования пробиотиков при НАЖБП, с акцентом внимания на их механизмы действия и эффективность, как одного из основных терапевтических вариантов лечения НАЖБП.

Кишка и печень тесно связаны, образуя ось «кишка–печень» [15]. Взаимодействие по этой оси зависит от двух факторов: неповрежденных кишечника и печени, способных к нормальным иммунологическим реакциям, а также к адекватному метаболизму эндогенных и экзогенных соединений [19]. Слизистая оболочка кишечника служит защитным барьером, который помогает предотвратить системное распространение бактерий и эндотоксинов, большинство из которых являются ЛПС клеточных стенок грамотрицательных бактерий [20]. Однако при определенных условиях этот кишечный барьер нарушается, что приводит к увеличению количества бактерий и эндотоксинов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), вследствие чего патогены достигают системных органов и тканей, этот процесс называется бактериальной транслокацией [21]. Незначительная эндотоксемия кишечного происхождения, как правило, присутствует в портальной системе, выступая в качестве идеального маршрута транспортировки в печень для кишечных бактерий и ЛПС. В нормальных условиях эта эндотоксемия быстро «очищается» ретикулоэндотелиальной системой печени [22–25]. Однако на фоне патологии печени или при длительном воздействии ЛПС, которые являются гепатотоксинами, запускается каскад морфологических и функциональных изменений в печени, вызывая острый воспалительный ответ и увеличение количества полиморфноядерных клеток. Эти нейтрофилы выделяют реактивные кислородные метаболиты, протеазы и другие ферменты с прогрессирующим повреждением печени [26]. Таким образом, изменение кишечной микробиоты определяет растущий интерес к потенциалу использования пробиотиков в качестве эффективного лечения НАЖБП [27].

Пробиотики первоначально определялись как «микроорганизмы, вызывающие рост других микроорганизмов», а затем как «живые микроорганизмы, которые при потреблении в достаточных количествах приводят к преимуществам для здоровья хозяина» [28]. Большинство пробиотических продуктов сегодня разработаны с использованием Bifidobacteria, Lactobacilli и других молочнокислых бактерий, таких как Lactococci и Streptococci. Другие перспективные пробиотические штаммы включают бактериальные роды Bacillus, Escherichia и Propionibacterium и некоторые другие дрожжевые роды, главным образом Saccharomyces. Пробиотики обычно считаются безопасными для здоровья человека, имея ограниченные побочные эффекты [29]. Несколько видов и штаммов Lactobacilli, включая Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus и Lactobacillus helveticus, широко изучены в профилактике заболеваний человека и животных. Эти пробиотические виды способны изменять популяцию микроорганизмов в кишечной микробиоте и контролировать функционирование экосистемы кишечной микробиоты. В более ранних исследованиях были получены значительные доказательства клинических испытаний пробиотиков в моделях животных и человека, которые продемонстрировали их пригодность для лечения различных заболеваний.

Микроорганизмы, входящие в состав пробиотика, должны:

• быть непатогенными и нетоксичными;
• выживать в кишечнике;
• сохранять стабильность состава и жизнедеятельность в течение всего срока хранения;
• состоять из живых клеток, которые обладают высокой адгезивной и антагонистической способностью к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам;
• не должны угнетать нормальную микрофлору кишечника;
• иметь человеческое происхождение;
• иметь генетический паспорт и доказательство генетической стабильности (быть чувствительными или иметь природную резистентность к антибиотикам);
• быть полезными для иммунной системы и здоровья человека в целом [30, 31].

Пробиотики были предложены в качестве профилактики и лечения хронического повреждения печени, поскольку они предотвращают бактериальную транслокацию и эпителиальную инвазию, а также ингибируют адгезию слизистой оболочки бактерий и продуцирование антимикробных пептидов при уменьшении воспаления и стимуляции иммунитета хозяина [32, 33]. Согласно обзорной статье, опубликованной в 2011 г., высококачественные доклинические исследования и несколько рандомизированных контролируемых исследований поддержали терапевтическое использование пробиотиков при заболеваниях печени [17].

Назначение пробиотиков пациенту с НАЖБП направлено на восстановление нормальной флоры кишечника и тем самым на уменьшение воспаления печени. Ниже мы приведем научные доводы и результаты ряда исследований, которые обосновывают лечение пациентов с НАЖБП пробиотиками. Большинство исследований, опубликованных в прошлом, показали, что такие параметры, как индекс массы тела (ИМТ), аланинаминотрансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансаминаза (АСТ), индекс инсулинорезистентности (НОМА-ИР), триглицериды (ТГ) и радиологические исследования печени, значительно различаются между экспериментальными группами пациентов (теми, кто получил пробиотики) и группами сравнения. Метаанализ этих параметров во всех исследованиях также продемонстрировал значительную изменчивость (гетерогенность) [34].

Alisi и соавт. [35] использовали восемь различных штаммов бактерий у детей, а Shavakhi и соавт. [36] сравнили использование метформина в сочетании с пробиотиками против метформина (монотерапия) и его влияние на воспаление печени. Они обнаружили, что метформин при использовании в сочетании с пробиотиками был значительно эффективнее, чем только метформин для снижения воспаления печени.

Loguercio и соавт. впервые доказали, что лечение пробиотиками может улучшить некоторые параметры повреждения и функции печени у пациентов с различными типами хронических заболеваний печени, включая 10 мужчин с гистологически подтвержденной НАСГ. Пациентам была дана смесь, содержащая различные виды бактерий (L. acidophilus, B. bifidum, L. rhamnosus, L. plantarum, L. salivarius, L. bulgaricus, L. casei, B. lactis, B. breve) в сочетании с фруктоолигосахаридами (FOS), витаминами (B₆, B₂, B₉, B₁₂, D₃, C, K) и минералами (цинк и железо) в течение 2 месяцев с последующим наблюдением в течение 1 месяца. В результате лечения наблюдалось снижение уровней аминотрансфераз, маркеров окислительного стресса (малонового диальдегида и 4-гидроксиноненала) и ФНО-α у пациентов с НАСГ [15]. Через три года та же группа исследователей опубликовала еще одно наблюдение с большим количеством участников (22 пациента с гистологически подтвержденным НАСГ), которые получали пробиотик VSL#3 (смесь, содержащая 450 млрд бактерий различных видов (Streptococcus thermophilus, B. breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei и L. bulgaricus)) в дозе 2 саше два раза в день в течение 3 мес. Результаты подтверждают выводы предыдущего исследования, так как авторы наблюдали улучшение уровня сывороточных маркеров перекисного окисления липидов малонового диальдегида и 4-гидроксиноненала, а также S-нитрозотиола [37].

Последовательные эффекты наблюдались также у пациентов с ожирением с НАЖБП путем введения пробиотиков, таких как Lactobacillus rhamnosus штамм GG [38] и смешанных бактерий Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus [39]. В двойном слепом плацебо-контролируемом экспериментальном исследовании 20 детям с ожирением (средний возраст 10,7 ± 2,1 года) с гипертрансаминаземией и ультрасонографической (US) яркой печенью назначали 8-недельное пробиотическое лечение. Десять человек ежедневно получали 12 млрд колоние­образующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus штамм GG, а 10 детей получали плацебо. После пробиотического лечения наблюдалось значительное снижение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и антипептидогликан-полисахаридных антител; однако не было отмечено изменений в ИМТ и структуре висцерального жира [38].

В двойном слепом клиническом исследовании, проведенном у 28 взрослых с подтвержденным биопсией НАСГ, Aller и соавт. оценивали влияние лечения с применением смеси пробиотиков. Пациенты были рандомизированы для приема L. bulgaricus и S. thermophilus (1 таблетка ежедневно, содержащая 500 млн КОЕ) в течение 3 месяцев или 1 таблетка плацебо (120 мг крахмала). В пробиотической группе уровень сывороточного содержания АЛТ, АСТ

и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) снижались после лечения. В группе плацебо все биохимические параметры печени остались неизменными. Антропометрические параметры и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний остались неизменными в обеих группах [39].

В 2012 г. было опубликовано исследование, в котором были проанализированы результаты гистологии печени до и после синбиотического лечения группы из 66 пациентов с НАСГ. Субъекты были случайным образом и в равной степени разделены на две группы, получавшие B. longum с олигофруктозой и модификацией образа жизни против изменения образа жизни без синбиотика. Биопсия печени выполнялась в начале и повторялась после 24 недель лечения. Наблюдалось значительное снижение уровня сывороточного уровня ФНО-α, C-реактивного белка, AСТ, HOMA-IR и эндотоксина в группе B. longum с FOS и модификацией образа жизни по сравнению с людьми, которые подверглись только модификации образа жизни. Аналогично было показано значительное уменьшение стеатоза и индекса активности НАСГ [40].

Китайские исследователи продемонстрировали 20 пациентов с гистологически доказанным НАСГ, у которых пробиотическое лечение было эффективным в уменьшении стеатоза печени, измеряемом при магнитно-резонансном исследовании в динамике. Субъекты были рандомизированы для получения пробиотической формулы Lepicol (L. plantarum, L. deslbrueckii, L. acidophilus, L. rhamnosus и B. bifidum) (n = 10) или группу сравнения (n = 10) в течение 6 мес. Результаты показали снижение внутрипеченочных триглицеридов в пробиотической группе (р = 0,034) и никаких изменений в группе сравнения. Кроме того, у большинства пациентов (n = 6) пробиотической группы ТГ снижались более чем на 30% по сравнению с исход­ным уровнем, тогда как такое же снижение наблюдалось только у 2 субъектов группы сравнения (р = 0,170). Пробиотическая группа также продемонстрировала более высокое снижение уровня АСТ (р = 0,008). Однако существенных изменений в ИМТ, окружности талии и уровня глюкозы и липидной сыворотки не наблюдалось [41].

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование было проведено в качестве экспериментального исследования с участием 52 пациентов с НАСГ. Субъекты принимали два раза в день в течение 28 недель либо синбиотик (n = 26), либо плацебо-капсулу (n = 26) для оценки влияния на показатели фиброза печени (определяемые эластографией), сывороточные уровни ферментов печени и воспалительные маркеры. Обе группы придерживались сбалансированной диеты и рекомендаций по физической активности. В результате исследования синбиотическая группа продемонстрировала улучшение по следующим маркерам: AСТ, AЛТ, ГГТП, высокочувствительный С-реактивный белок, ФНО-α, общий ядерный фактор κB и показатели фиброза со значительными различиями по сравнению с группой плацебо [42].

Влияние пробиотиков на воспаление

Воспаление может развиваться в результате влияния как внутренних, так и внешних факторов. Агрессивность патогенных бактерий может ослабить барьерную функцию слизистой оболочки и обеспечить проникновение бактериальных компонентов в организм. «Эти компоненты затем попадают в печень, а печень отвечает воспалением» [43]. Пробиотики приносят пользу здоровью хозяину с помощью уменьшения инвазии провоспалительных агентов из кишечника в организм. Бактериальный фагоцитоз и клиренс наиболее присущи макрофагам печени, так называемым клеткам Купфера [44]. Согласно Racanelli и Rehermann, эти клетки Купфера при воздействии ЛПС или других бактериальных производ­ных, таких как липопептиды, неметилированная ДНК и двухцепочечная РНК, опосредуют воспалительный ответ через провоспалительные цитокины, хемокины и реакционноспособные метаболиты кислорода и азота, которые влияют на ткань печени, вызывая ее повреждения [45]. Как объясняет G. L. Su, эти микробные производные вызывают провоспалительные эффекты, опосредованно через определенный класс рецепторов, называемых Toll-подобными рецепторами (TLR). TLR обнаруживают молекулярные маркеры, полученные из патогенов, и регулируют врожденные иммунные ответы хозяина [45]. TLR экспрессируются во многих типах печеночных клеток, включая клетки Купфера, гепатоциты и звездчатые клетки (HSC). Чрезвычайно мощные эффекты TLR на воспаление и их экспрессию в печени, а также воздействие печеночных лигандов TLR из кишечника свидетельствуют о том, что TLR действуют как промежуточное звено между воспалением, повреждением и фиброзом печени. Микробиота кишечника и TLR представляют собой основную связь между воспалением и регенерацией в печени. Среди многих различных TLR TLR₄ играет важную роль в развитии воспаления и повреждения при алкогольной и неалкогольной болезни печени [45]. TLR₄ ассоциируется с CD₁₄ (мембранный гликозилфосфатидилинозитол-связанный белок, экспрессированный на поверхности клеток миелоидного ряда, особенно макрофагах, компонент рецепторного комплекса CD₁₄/TLR₄/MD₂, распознающего ЛПС) на поверхности клетки, чтобы инициировать индуцированную ЛПС передачу сигнала, в частности, активацию ядерного фактора κB (NFκB — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла), и последующее продуцирование провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и циклооксигеназа-2 [45, 46]. Как объяснил A. S. Baldwin Jr., активация TLR₄ с помощью ЛПС индуцирует мощный внутриклеточный воспалительный каскад с участием митоген-активированных протеинкиназ. Устранение ингибитора субъединицы NFκB-киназы-β (IKK-β) позволяет NFκB транслоцировать в ядро, где он вызывает экспрессию генов, участвующих в определенных воспалительных реакциях, продуцирующих ФНО-α и ИЛ-1β [47]. Пробиотики обладают несколькими противовоспалительными эффектами, которые могут способствовать их клиническим преимуществам при НАЖБП [16]. Основываясь на объяснениях различных исследователей, эти эффекты включают в себя:

• конкуренцию с патогенными бактериями в получении питательных веществ [17];
• модификацию воспалительных путей, вызванных избыточным кишечным бактериальным ростом, путем изменения цитокинового профиля [48];
• улучшение функции кишечного барьера посредством модуляции белковой части клеточного цитоскелета [49, 50];
• повышение целостности кишечного эпителия путем обеспечения необходимыми питательными веществами, особенно среднецепочечными жирными кислотами, которые ингибируют апоптоз;
• прямое ингибирование продуцирования провоспалительных медиаторов, таких как ФНО-α [51];
• индукция противовоспалительных реакций в кишечном эпителии клеточно-лейкоцитарных факторов [52];
• стимуляция высвобождения IgA [53].

Роль пробиотиков в коррекции инсулинорезистентности

Инсулинорезистентность играет решающую роль в патогенезе НАЖБП и НАСГ [54]. Кроме того, предлагаемая роль инсулинорезистентности в развитии стеатоза состоит в индукции воспаления и повреждения гепатоцитов. Эндотоксемия кишечной флоры в кишечнике связана с развитием резистентности к инсулину, особенно с помощью системы CD₁₄ дифференцировки ЛПС-TLR₄-моноцитов [55–57], хотя это доказательство в значительной степени было получено на животных моделях, в одном из исследований были зафиксированы повышенные уровни ЛПС в плазме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с контрольной группой [58]. Деконтаминация или модификация синдрома избыточного бактериального роста, вызывающие снижение продуцирования провоспалительных цитокинов, приводят к снижению концентрации инсулина натощак и снижению резистентности к инсулину [51, 59]. Было показано, что введение пробиотиков снижает уровень глюкозы в крови с помощью независимого от инсулина механизма в модели крыс с диабетом [60].

Пробиотики как вариант антифибротической терапии

Хроническое повреждение печени характеризуется развитием фиброза в печени, поскольку повторное и непрерывное повреждение клеток печени вызывает активацию HSC, которые являются основной матрицей, продуцирующей коллагеновые клетки при фиброзе печени [61]. Повышенное поступление эндотоксинов кишечных бактерий в портальную систему приводит к активации клеток Купфера, которые индуцируют выработку TФР-β и последующую активацию HSC, приводя к формированию фиброза печени. Кроме того, являясь основными прекурсорами миофибробластов, HSC также являются «преобладающими мишенями, через которые TLR₄-лиганды способствуют фиброгенезу» [43, 62]. HSC могут также играть важную роль в создании воспалительного каскада печени, связанного с эндотоксемией [63, 64]. TLR₄ активирует не только клетки Купфера, но и HSC; в то время как клетки Купфера участвуют в фиброгенезе посредством продуцирования провоспалительных и профиброгенных медиаторов, HSC, как указано, являются основным источником внеклеточной матрицы в фиброзном процессе [65]. Активированные HSC очень чувствительны к ЛПС через TLR₄-зависимый путь [64]. В HSC ЛПС индуцируют продукцию C-C-рецептора хемокина-2 и ИЛ-8, что активирует транскрипционные факторы NFκB и c-Jun (теперь известный как транскрипционный фактор aP1) через TLR₄, что указывает на то, что ЛПС оказывают прямое воздействие на HSC в процессе фиброгенеза [64].

Пробиотики в лечении НАЖБП у людей

Предварительные данные показали, что как VSL#3, так и синбиотик (комбинация пробиотиков/пребиотиков), назначаемый пациентам с НАЖБП в течение двух-трех месяцев, улучшали уровни ферментов печени, ФНО-α и маркеров окислительного стресса [37]. Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования показали значительное снижение активности аминотрансфераз в печени на фоне приема пробиотиков у детей [38] и у взрослых [39]. Malaguarnera и соавт. также продемонстрировали, что пероральное введение B. longum с фруктоолигосахаридами в сочетании с модификацией образа жизни улучшало профиль сывороточных аспартатаминотрансфераз, холестерина липопротеинов низкой плотности, ФНО-α и эндотоксинов, одновременно уменьшая резистентность к инсулину, уровень стеатоза и индекс активности НАСГ [40]. Эти многообещающие результаты в значительной степени свидетельствуют о большой пользе использования пробиотиков при лечении НАЖБП.

В качестве препарата выбора для комплексной терапии НАЖБП/НАСГ можно рекомендовать Максилак® — синбиотик, который содержит 9 культур кишечных бактерий в концентрации 4,5 млрд КОЕ. Сегодня это самый высокодозный пробиотический продукт в России. Содержащиеся в составе Максилак® лактобактерии подавляют рост патогенной микрофлоры, перерабатывают лактозу до простых сахаров, что полезно для лиц с лактазной ферментной недостаточностью, непереносимостью молока и молочных продуктов. Бифидобактерии, которые также входят в состав Максилак®, поддерживают нормальные процессы пристеночного пищеварения, подавляют рост патогенной микрофлоры, способствуют стимулированию иммунитета и снижению рН пищевой массы. Пребиотик олигофруктоза стимулирует быстрое размножение полезных бактерий и тормозит развитие болезнетворных бактерий внешнего происхождения, уменьшает загрязнение кишечника токсинами и улучшает его работу, стимулирует перистальтику, служит для профилактики запоров, диареи, улучшения функций ЖКТ.

Благодаря применению инновационной технологии производства MURE® (Multi Resistant Encapsulation), бактерии, присутствующие в Максилак®, защищены от кислого содержимого желудочного сока, солей желчи и пищеварительных ферментов. Такая защита позволяет им адаптироваться и прижиться в просвете кишечника, сохранив высокую биологическую активность. Более того, благодаря данной технологии, большая часть пробиотических бактерий попадает в кишечник, а не инактивируется в желудке, что положительно сказывается на восстановлении кишечной микрофлоры, так как концентрация колоний микроорганизмов возрастает на пути от желудка к толстой кишке, достигая там своего максимума. Таким образом лакто- и бифидобактерии попадают к очагу заболевания, где и начинают проявлять свое действие.

Авторы статьи провели микробиологическое исследование содержимого капсул Максилак®. Содержимое капсулы было посеяно на тиогликолевую среду. После культивирования при 37? С в течение 24 часов отмечали бурный рост микроорганизмов, который характеризовался диффузным помутнением и образованием придонного осадка. Из среды был сделан мазок, окрашен по Граму. При микроскопическом изучении мазка по Граму установлено наличие трех морфотипов грамположительных бактерий: крупных, толстых плейоморфных палочек с закругленными концами, расположенных в виде «иероглифов», V-образно и короткими цепочками (предположительно род Bifidobacterium), а также тонких слегка изогнутых палочек, расположенных одиночно или короткими цепочками (предположительно род Lactobacillus), а также правильной шаровидной формы кокков, расположенных короткими цепочками и скоплениями (предположительно род Streptococcus). Посторонних морфотипов бактерий в составе препарата выявлено не было.

При бактериологическом контроле контаминации препарата установлено отсутствие роста на среде Эндо, питательном агаре с 9% хлоридом натрия и на среде Сабуро, т. е. препарат характеризовался отсутствием посторонней микрофлоры (кишечных палочек, грибов, стафилококков). Для определения содержания количества микроорганизмов в каждой капсуле использовали метод разведений. В одной дозе препарата содержится 20 × 10¹⁰ КОЕ бактерий, т. е. не меньше заявляемого производителем количества. При этом высокая концентрация бактерий in vitro (в 6 раз выше, чем указано в документации), вероятно, обусловлена стимулирующим действием олигофруктозы. Кислотообразующая способность бактерий составила 124,20 Т. В целом адгезивная способность была хорошей, так как индекс адгезии равен 3,61.

Провели определение чувствительности к антибиотикам всего консорциума бактерий, без выделения чистых культур. Установлено, что бактерии были резистентны к следующим антибиотикам: имипенему, цефтазидиму, цефазолину, амоксициллину, офлоксацину. Консорциум бактерий был чувствителен к ципрофлоксацину, левофлоксацину, спарфлоксацину, рокситромицину, меропенему, гентамицину, амикацину.

Таким образом, Максилак® характеризуется следующими микробиологическими признаками: содержание бактерий в 1 дозе препарата составило не менее 20 × 10⁹ КОЕ/г, консорциум включает микроорганизмы рода Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus. Консорциум бактерий обладал устойчивостью к антибиотикам группы β-лактамов (имипенему, цефтазидиму, цефазолину, амоксициллину) и к офлоксацину, что позволяет назначать Максилак® во время приема соответствующих антибиотиков [66].

Учитывая описанные выше доказательства относительно возможной фундаментальной роли микробных факторов, полученных из кишечника, в развитии и/или прогрессировании НАЖБП, логическое утверждение состоит в том, что модификация микробиоты кишечника может благотворно влиять на это патологическое состояние. Осложнения заболевания печени потенциально могут быть уменьшены путем изменения микробиоты как количественно, так и качественно. Пробиотики безопасны, недороги и не имеют известных побочных эффектов при длительном применении, а добавление пробиотиков в управление НАЖБП/НАСГ представляется практической терапевтической стратегией. Поскольку различные пробиотические штаммы могут иметь разные эффекты, требуется дальнейшее понимание различных функций различных штаммов, а также их влияние на различные заболевания.

Литература

1. Сайт «Жемчужина мысли». https://www.inpearls.ru/author/26504.
2. Björnsson E. The clinical aspects of non-alcoholic fatty liver disease // Minerva Gastroenterol Dietol. 2008; 54: 7–18.
3. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N Engl J Med. 2002; 346: 1221–1231.
4. Brunt E. M., Janney C. G., Di Bisceglie A. M., Neuschwander-Tetri B. A., Bacon B. R. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 2467–2674.
5. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E., Diehl A. M., Brunt E. M., Cusi K., Charlton M. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology // Gastroenterology. 2012; 142: 1592–1609.
6. Day C. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002; 16: 663–678.
7. Farrell G. C., Larter C. Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis // Hepatology. 2006; 43: S99–S112.
8. McCullough A. J. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis // J Clin Gastroenterol. 2006; 40 Suppl 1: S17–29.
9. Duvnjak M., Lerotiс I., Barsiс N., Tomasiс V., Viroviс Jukiс L., Velagiс V. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2007; 13: 4539–4550.
10. Kojima H., Sakurai S., Uemura M., Fukui H., Morimoto H., Tamagawa Y. Mitochondrial abnormality and oxidative stress in nonalcoholic steatohepatitis // Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31: S61–66.
11. Solga S. F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen–liver interactions and possible role for probiotics // J Hepatol. 2003; 38: 681–687.
12. Dowman J. K., Tomlinson J. W., Newsome P. N. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease // QJM. 2010; 103: 71–83.
13. Киясов А. П., Гумерова А. А., Титова М. А. Овальные клетки — предполагаемые стволовые клетки печени или гепатобласты? // Гены & Клетки. 2006. Т. I, № 2, с. 55–58.
14. Farrell G. Is bacterial ash the flash that ignites NASH? // Gut. 2001; 48: 148–149.
15. Loguercio C., de Simone T., Federico A., Terracciano F., Tuccillo C., Di Chicco M. et al. Gut-liver axis: a new point of attack to treat chronic liver damage? // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 2144–2146.
16. Solga S. F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J Hepatol. 2003; 38: 681–687.
17. Iacono A., Raso G. M., Canani R. B., Calignano A., Meli R. Probiotics as an emerging therapeutic strategy to treat NAFLD: focus on molecular and biochemical mechanisms // J Nutr Biochem. 2011; 22: 699–711.
18. Eslamparast T., Eghtesad S., Hekmatdoost A., Poustchi H. Probiotics and nonalcoholic fatty liver disease // Middle East J Dig Dis. 2013, Jul; 5 (3): 129–136.
19. Zeuzem S. Gut-liver axis // Int J Colorectal Dis. 2000; 15: 59–82.
20. Laflamme N., Rivest S. Toll-like receptor 4: the missing link of the cerebral innate immune response triggered by circulating gram-negative bacterial cell wall components // FASEB J. 2001; 15: 155–163.
21. Berg R. D., Garlington A. W. Translocation of certain indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the mesenteric lymph nodes and other organs in a gnotobiotic mouse model // Infect Immun. 1979; 23: 403–411.
22. Jacob A., Goldberg P., Bloom N., Degenshein G., Kozinn P. Endotoxin and bacteria in portal blood // Gastroenterology. 1977; 72: 1268.
23. Nolan J. P. Endotoxin, reticuloendothelial function, and liver injury // Hepatology. 1981; 1: 458–465.
24. Mathison J. C., Ulevitch R. J. The clearance, tissue distribution, and cellular localization of intravenously injected lipopolysaccharide in rabbits // J Immunol. 1979; 123: 2133–2143.
25. Ruiter D., van der Meulen J., Brouwer A., Hummel M., Mauw B., van der Ploeg J. et al. Uptake by liver cells of endotoxin following its intravenous injection // Lab Invest. 1981; 45: 38–45.
26. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T., Piccigallo E., Amati L., Lembo A. et al. Review: The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings // J Endotoxin Res. 2002; 8: 319–327.
27. Compare D., Coccoli P., Rocco A., Nardone O., de Maria S., Cartenì M. et al. Gut-liver axis: The impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012; 22: 471–476.
28. Schrezenmeir J., de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics-approaching a definition // Am J Clin Nutr. 2001; 73: 361 S–4 S.
29. He M., Shi B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: The role of probiotics and prebiotics. 2017; 7 (1, article no. 54). DOI: 10.1186/s13578–017–0183–1.
30. Vanderhoof J. A., Whitney D. B., Antonson D. L., Hanner T. L., Lupo J. V., Young R. J. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J Pediatr. 1999; 135: 564–568.
31. Food and Agricultural Organization of the United Nations and World Health Organization. Joint FAO/WHO working group report on drafting guidelines for the evaluation of probiotics in food. 2002. URL: http://www.un.org/youthenvoy/2013/09/fao-food-and-agriculture-organization-of-the-united-nations/.
32. Cesaro C., Tiso A., Del Prete A., Cariello R., Tuccillo C., Cotticelli G. et al. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases // Dig Liver Dis. 2011; 43: 431–438.
33. Frazier T. H., DiBaise J. K., McClain C. J. Gut Microbiota, Intestinal Permeability, Obesity-Induced Inflammation, and Liver Injury // JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011; 35: 14 S–20S.
34. Lavekar S., Raje D. V., Manohar T., Lavekar A. A. Role of Probiotics in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-analysis Anurag // Euroasian J Hepatogastroenterol. 2017, Jul-Dec; 7 (2): 130–137.
35. Alisi A., Bedogni G., Baviera G., Giorgio V., Porro E., Paris C., Giammaria P., Reali L., Anania F., Nobili V. Randomised clinical trial: the beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment Pharmacol Ther. 2014, Jun; 39 (11): 1276–1285.
36. Shavakhi A., Minakari M., Firouzian H., Assali R., Hekmatdoost A., Ferns G. Effect of a Probiotic and Metformin on Liver Aminotransferases in Non-alcoholic Steatohepatitis: A Double Blind Randomized Clinical Trial // Int J Prev Med. 2013; 4: 531–537.
37. Loguercio C., Federico A., Tuccillo C., Terracciano F., D’Auria M. V., De Simone C., del Vecchio Blanco C. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases // J Clin Gastroenterol. 2005; 39: 540–543.
38. Vajro P., Mandato C., Licenziati M. R., Franzese A., Vitale D. F., Lenta S., Caropreso M., Vallone G., Meli R. Effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011; 52: 740–743.
39. Aller R., De Luis D. A., Izaola O., Conde R., Gonzalez Sagrado M., Primo D., de La Fuente B., Gonzalez J. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: A double blind randomized clinical trial // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011; 15: 1090–1095.
40. Malaguarnera M., Vacante M., Antic T., Giordano M., Chisari G., Acquaviva R., Mastrojeni S., Malaguarnera G., Mistretta A., Li Volti G. et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis // Dig Dis Sci. 2012; 57: 545–553.
41. Wong V. W., Won G. L., Chim A. M., Chu W. C., Yeung D. K., Li K. C., Chan H. L. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study // Ann Hepatol. 2013; 12: 256–262.
42. Eslamparast T., Poustchi H., Zamani F., Sharafkhah M., Malekzadeh R., Hekmatdoost A. Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study // Am J Clin Nutr. 2014; 99: 535–542.
43. Hakansson A., Molin G. Gut microbiota and inflammation // Nutrients. 2011; 3: 637–682.
44. Racanelli V., Rehermann B. The liver as an immunological organ. Hepatology. 2006; 43: S54–S62.
45. Su G. L. Lipopolysaccharides in liver injury: molecular mechanisms of Kupffer cell activation // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 283: G256–265.
46. Tobias P. S., Soldau K., Gegner J. A., Mintz D., Ulevitch R. J. Lipopolysaccharide binding protein-mediated complexation of lipopolysaccharide with soluble CD14 // J Biol Chem. 1995; 270: 10482–10488.
47. Baldwin Jr. A. S. The NF-κB and IκB proteins: new discoveries and insights // Annu Rev Immunol. 1996; 14: 649–683.
48. Madsen K., Cornish A., Soper P., McKaigney C., Jijon H., Yachimec C. et al. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal epithelial barrier function // Gastroenterology. 2001; 121: 580–591.
49. Resta-Lenert S., Barrett K. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive Escherichia coli (EIEC) // Gut. 2003; 52: 988–997.
50. Ghosh S., van Heel D., Playford R. Probiotics in inflammatory bowel disease: is it all gut flora modulation? // Gut. 2004; 53: 620–622.
51. Li Z., Yang S., Lin H., Huang J., Watkins P. A., Moser A. B. et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2003; 37: 343–350.
52. Haller D., Bode C., Hammes W., Pfeifer A., Schiffrin E., Blum S. Non-pathogenic bacteria elicit a differential cytokine response by intestinal epithelial cell/leucocyte co-cultures // Gut. 2000; 47: 79–87.
53. Grönlund M., Arvilommi H., Kero P., Lehtonen O., Isolauri E. Importance of intestinal colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy: a prospective follow up study of healthy infants aged 0–6 months // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 83: F186–192.
54. Pagano G., Pacini G., Musso G., Gambino R., Mecca F., Depetris N. et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association // Hepatology. 2002; 35: 367–372.
55. Farrell G. C. Signalling links in the liver: knitting SOCS with fat and inflammation // J Hepatol. 2005; 43: 193–196.
56. Brun P., Castagliuolo I., Di Leo V., Buda A., Pinzani M., Palù G. et al. Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 292: G518–525.
57. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007; 56: 1761–1772.
58. Creely S. J., McTernan P. G., Kusminski C. M., Da Silva N., Khanolkar M., Evans M. et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292: E740–647.
59. Peraldi P., Spiegelman B. TNF-α and insulin resistance: summary and future prospects // Mol Cell Biochem. 1998; 182: 169–175.
60. Al-Salami H., Butt G., Fawcett J. P., Tucker I. G., Golocorbin-Kon S., Mikov M. Probiotic treatment reduces blood glucose levels and increases systemic absorption of gliclazide in diabetic rats // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2008; 33: 101–106.
61. Bataller R., Brenner D. A. Liver fibrosis // J Clin Invest. 2005; 115: 209–218.
62. Seki E., de Minicis S., Österreicher C. H., Kluwe J., Osawa Y., Brenner D. A. et al. TLR4 enhances TGF-β signaling and hepatic fibrosis // Nat Med. 2007; 13: 1324–1332.
63. Brun P., Castagliuolo I., Pinzani M., Palù G., Martines D. Exposure to bacterial cell wall products triggers an inflammatory phenotype in hepatic stellate cells // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005; 289: G571–578.
64. Paik Y. H., Schwabe R. F., Bataller R., Russo M. P., Jobin C., Brenner D. A. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells // Hepatology. 2003; 37: 1043–1055.
65. Bataller R., Brenner D. A. Liver fibrosis // J Clin Invest. 2005; 115: 209–218.
66. Плотникова Е. Ю., Захарова Ю. В. Место пробиотиков в современной клинической практике // Consilium Medicum. Педиатрия. 2018; 1: 30–34.

Е. Ю. Плотникова¹, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Захарова, кандидат медицинских наук
Т. Ю. Грачева, доктор медицинских наук

ФГБОУ ВО КемГМУ МЗ РФ, Кемерово

¹ Контактная информация: eka-pl@rambler.ru

Кишечный микробиом как терапевтическая мишень в лечении хронической неалкогольной болезни печени/ Е. Ю. Плотникова, Ю. В. Захарова, Т. Ю. Грачева
Для цитирования:  Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 38-45
Теги: желудочно-кишечный тракт, диета, образ жизни, пробиотики